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Servicio de Oncología Médica Centro Medico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE Náusea y Vómito por quimioterapia Dr. Fernando Aldaco Sarvide.

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1 Servicio de Oncología Médica Centro Medico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE Náusea y Vómito por quimioterapia Dr. Fernando Aldaco Sarvide

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4 Toxicidad por Quimioterapia Inmediata (horas-días) 1.- Náusea y vómito (80-90%) Flebitis Necrosis local Fallo renal agudo Anafilaxia Cistitis hemorrágica Fiebre

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7 Factores de riesgo Tratamiento Tratamiento Fármaco Fármaco Dosis Dosis Ciclos Ciclos 1 medicamento 1 medicamento Radioterapia Radioterapia Paciente Paciente Edad ( 50a ) Edad ( 50a ) Sexo (Mujer) Sexo (Mujer) Alcoholismo (positivo) Alcoholismo (positivo) Edo. Emocional Edo. Emocional Expectativa Expectativa Otros (Sitio cáncer, AT abd, mets. Cerebrales, etc) Otros (Sitio cáncer, AT abd, mets. Cerebrales, etc) N Engl J Med 309 (13) 1983, Ann Oncol 2 (2) 1991, Am J Clin Oncol 8 (5) 1985

8 Calificaciones en la EVA por parte de los pacientes de los efectos colaterales de la quimioterapia Puntuaciones medias en la EVA Salud perfecta Sun C et al. Support Care Cancer. 2002;10:378. Resumen #93.

9 Categoría según el inicio de CINV y de RINV Anticipatoria 0–24 horas antes del tratamiento (usualmente se desarrolla después de 4–5 ciclos de tratamiento). AgudaAguda 0–24 horas post tratamiento. Intensidad máxima de 4–6 horas, hasta 12 horas de duración. Aguda tardía Intensidad máxima de 12–14 hours, hasta 24 horas de duración. Tardía >24 horas post tratamiento, hasta 6–7 días de duración. Breakthrough (falla) Náusea y vómito que se presentan durante el tratamiento antiemético, durante la terapia de rescate. Refractario Náusea y vómito no controlados, durante la terapia antiemética. CINV: Naúsea y vómito inducidos por la quimioterapia RINV: Naúsea y vómito inducidos por la radioterapia Gralla et al. J Clin Oncol 1999;17:2971–94; Schnell. Oncologist 2003;8:187–98 Náusea y vómito: Categorías

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11 Olfato Vista Dolor Centros corticales altos Recuerdos Miedo Temor Medula: Centro del Vómito Cerebelo: Movimiento Disfunción laberíntica. Núcleo del tracto solitario: (5Ht3, NK1, D2, M1, H1) N. Glosofaríngeo y Trigémino Faringe Aferentes vagales Estomago Intestino Delgado Células enterocromáfines (5HT, Sustancia P) Quimioterapia Quimioterapia T.S. Opiodes Ipecacuana Área Postrema: Zona Gatillo Quimiorreceptora (5HT3, NK1, D2, M1) Neurotransmisores Serotonina Sustancia P Dopamina

12 El vómito puede producir serias consecuencias FLas complicaciones que resultan de el vómito persistente incluyen: 1 L Deshidratación L Desequilibrio electrolítico L Malnutrición L Abandono tratamiento (germinales,osteosarcoma, adyuvancia mama, leucemias, linfomas).

13 Fármacos contra la emesis Década 80´s: Antagonistas de receptores de Dopamina (Metoclopramida) Benzodiazepinas Década 90´s: Setrones. (Ondansetrón, Granisetrón*, Dolasetrón, Tropisetrón) Corticoesteroides: Dexametasona * Meta-análisis 6457 pacientes, igual eficacia con ondansetron y granisetron en emesis aguda y tardía con QT ME y AE (Del Giglio, Cancer 2000; 89: 2301

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15 Fármacos contra la emesis Década 80´s: Antagonistas de receptores de Dopamina (Metoclopramida) Benzodiazepinas Década 90´s: Setrones. (Ondansetrón, Granisetrón, Dolasetrón, Tropisetrón) Corticoesteroides: Dexametasona Siglo XXI: Setrones de 2a generación (Palonosetrón) Inhibidores NK1. (Aprepitant)

16 Evaluación de la nausea y vómito EMESIS AGUDA TARDÍA ANTICIPATORIA SUSTANCIA P 5HT3 PG F. PSICOGENO FARMACO RT SETRONES 1ra gen. ESTEROIDES APREPITANT METOCLOPRAMIDA BENZODIAZEPINAS OTROS ? ? Palonosetrón

17 Guias ?????

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28 El diseño de fármacos oncológicos con mejores perfiles de seguridad ha disminuido el perfil de efectos adversos asociado con el tratamiento oncológico. Sin embargo, la náusea y el vómito siguen siendo efectos adversos comunes en muchos de los pacientes oncológicos. Antecedentes

29 El objetivo de la terapia antiemética moderna es evitar del todo la náusea y el vómito. En los 80s, la náusea y el vómito eran parte de los efectos adversos de los regímenes Quimioterapéuticos. Debido a náusea y vómito ~20% de pacientes suspenden esporádica o definitivamente la terapia. Antecedentes

30 En los últimos 25 años la investigación ha mejorado significativamente en el control CINV. (Chemotherapy Induced Nausea & Vomit) = Náusea y Vómito Inducidos por Quimioterapia Antecedentes

31 El diseño de antagonistas del receptor de serotonina (5HT 3 RAs) al inicio de los 80s fue un logro significativo Pocos años después se diseñaron los antagonistas del receptor de neurocinina-1 (NK 1 ), como aprepitant Antecedentes

32 1998: Lineamientos de la Asociación Multinacional de Cuidados Paliativos en Cáncer (MASCC), basadosen la conferencia del Consenso de Perugia, Italia. Lineamientos ASCO : Actualización de lineamientos MASCC (2010), ASCO (2011) y NCCN (2012) Antecedentes

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34 Metodología Se revisaron reportes de la literatura actuales consensuadas por el grupo que publica estas guías mexicanas.

35 Metodología También se revisaron las guías publicadas en el 2010, propuestas por las principales instancias internacionales (WHO, ASCO, NCCN, ESMO).

36 1) Aguda: síntomas presentes dentro de 24 horas después de la 1a administración de quimioterapia 2) Tardía: síntomas presentes después de 24 horas de la 1a administración de quimioterapia 3) Anticipatoria: emesis con el solo sabor, olor o por ansiedad debida a pasados eventos Clasificación de CINV

37 El objetivo principal es la prevención de CINV Las formulaciones de antieméticos orales e IV tienen eficacia equivalente Se debe considerar la toxicidad y conveniencia de antieméticos específico. Principios de control de la emesis en pacientes oncológicos

38 Antagonistas 5-HT3: Cambios electrocardiográficos y arritmias cardiacas. Cambios en los intervalos del EKG. (prolongación de QT) En su mayoría son pequeños y clínicamente insignificantes, Se han reportado arritmias potencialmente fatales. Dolasetron IV retirado Keller G. Other drugs acting on nervous system associated with QT-interval prolongation. Curr Drug Saf. 2010;5(1):105.

39 Ondansetron FDA has issued a warning about QTc prolongation and potentially fatal cardiac arrhythmias in patients treated with ondansetron [29]. QT prolongation occurs in a dose- dependent manner and specifically at a single IV dose of 32 mg. Revised labeling includes a recommendation to limit single IV doses to no more than 16 mg, avoid use of ondansetron in patients with congenital long-QT syndrome, and to use ECG monitoring in certain patients, including those with hypokalemia or hypomagnesemia, heart failure, bradyarrhythmias, and in patients taking other medications that increase the risk of QTc prolongation.ondansetron29 29.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm htm (Accessed on July 02, 2012).

40 La selección del antiemético debe basarse en el perfil emetogénico de la terapia, en la experiencia previa y en factores individuales del paciente. Principios de control de la emesis en pacientes oncológicos

41 Otras causas potenciales CINV son : Obstrucción parcial o total del tubo digestivo Disfunción vestibular Metástasis cerebrales Pérdida de balance de electrolitos, Hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia, uremia Principios de control de la emesis en pacientes oncológicos

42 Entre los factores que intervienen en casos de CINV anticipatoria debe darse un lugar especial a la ansiedad. Por lo tanto, se debe brindar la terapia ansiolítica adecuada a pacientes con CINV anticipatoria. Práctica de disciplinas de relajación (Yoga, Tai-Chi) Principios de control de la emesis en pacientes oncológicos

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44 Cambios en el estilo de vida (comer en pequeñas Cantidades, evitar irritantes), comer alimentos fríos y/o a temperatura ambiente). El uso de bloqueadores de la bomba de protones para reducir dispepsia, queda a criterio del médico tratante Principios de control de la emesis en pacientes oncológicos

45 Anteriormente, los agentes quimioterápicos se clasificaron en 3 o 5 niveles emetogénicos Las clasificaciones no diferenciaban a la emesis en aguda, tardía o anticipatoria Antes no se documentaban datos de variables importantes: dosis, vías de administración, género, edad, estilo de vida (ingesta de alcohol) etcétera Emetogenicidad de los fármacos antineoplásicos

46 La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) propuso clasificación en 4 niveles la quimioterapia IV y su emetogenicidad: alto, moderado, bajo y mínimo. En el congreso anual de la ESMO del 2009, ese esquema de clasificación se mantuvo intacto. La mayoría de instancias internacionales le siguen en sus recomendaciones sobre agentes en monoterapia. Emetogenicidad de los fármacos antineoplásicos

47 Las combinaciones moderadamente emetogénicas (doxorrubicina-ciclofosfamida), producen un efecto emetogénico alto. Esto es importante por tratarse de una combinación muy usada. (CHOP, FAC, TAC, AC, etc.) Emetogenicidad de los fármacos antineoplásicos

48 Cis-diamino-dicloro - platino

49 Potencial emetogénico de agentes antineoplásicos administrados IV Riesgo Emetogénico Alto (>90%) Combinación con doxorrubicina o epirrubicina + ciclofosfamida Cisplatino > 50 mg/m 2 Doxorrubicina > 60 mg/m 2 Epirrubicina > 90 mg/m 2 Carmustina > 250 mg/m 2 Ifosfamida > 10 g/m 2 Ciclofosfamida >1500 mg/m 2 Dacarbazina

50 Potencial emetogénico de agentes antineoplásicos administrados IV (Cont.) Interleucina 2 (aldesleukina) >12-15 millones de unidades internacionales/m 2 Epirrubicina < 90 mg/m 2 Idarrubicina Amifostina >300 mg/m 2 Ifosfamida < 10 g/m 2 Trióxido de arsénico Interferón Alfa > 10 millones de unidades internacionales/m 2 Azacitidina Irinotecan Bendamustina Riesgo Emetogénico Moderado (frecuencia emética 30%–90%) Busulfán Metotrexate > 250 mg/m 2 Carboplatino Oxaliplatino Carmustina < 250 mg/m 2 Cisplatino <50 mg/m 2 Clofarabina Ciclofosfamida <1500 mg/m 2 Citarabina> 200 mg/m 2 Dactinomicina Daunorrubicina Doxorrubicina < 60 mg/m 2

51 Potencial emetogénico de agentes antineoplásicos administrados IV (Cont.) Amifostina <300 mg Metotrexate 50 mg mg/m 2 Aldesleukina <12 millones de unidades internacionales/m 2 Mitomicina Mitoxantrona Citarabina (dosis baja) mg/m 2 Paclitaxel Docetaxel Doxorrubicina liposomal pegilada Bajo Riesgo Emético (frecuencia emética 10%-30%) Pemetrexed Etopósido Pentostatina 5-fluororacilo Floxuridina Gemcitabina Interferón Alfa >5 / <10 millones de unidades internacionales/m 2 Topotecán Ixabepilona

52 Potencial emetogénico de agentes antineoplásicos administrados IV (Cont.) p= proporción de pacientes eméticos en ausencia de respuesta; q= La infusión continua puede hacer que este fármaco sea menos emetogénico; r= fármacos que pueden ser altamente emetogénicos en ciertos pacientes. Todas las recomendaciones son categoría 2A, al menos que se indique otra. La NCCN considera que el mejor tratamiento se lleva a cabo en estudios clínicos y recomienda participar en éstos. Adaptado de: Hesketh PG, et al. Proposal for classifying the acute emetogenecity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15, Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PG, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenecity- an update. Support Care Cancer 2005;13, Alentuzumab Bortezomib Pegaspargasa Cetuximab PeginterferónInterferón Alfa <5 millones de unidades internacionales/m 2 Asparaginasa Metotrexate <50 mg/m 2 Bevacizumab Nelarabina Bleomicina. Panitumumab Cladribina (2 clorodeeoxiadenosina) Riesgo Emético Mínimo (frecuencia emética < 10% p ) Rituximab Citarabina <100 mg/m 2 Temsirolimus Decitabina Trastuzumab Denileukina diftitox Valrubicina Desrazoxano Vinblastina Fludarabina Vincristina Vinorelbina

53 Potencial emetogénico de agentes antineoplásicos administrados por vía oral Moderado-Alto Altretamina. Busulfán >4 mg/día Ciclofosfamida > 100 mg/m2/día Estramustina Lomustina (sólo un día) Procarbazina Temozolomida (>75 mg/m 2 /d) Vinorelbina

54 Potencial emetogénico de agentes antineoplásicos administrados por vía oral. Adaptado de: Hesketh PG, et al. Proposal for classifying the acute emetogenecity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15, Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PG, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenecity- an update. Support Care Cancer 2005;13, Bexarotene Lenalidomida Busulfán (<4 mg/d) Melfalán Capecitabina Mercaptopurina Clorambucil Metotrexate Ciclofosfamida <100 mg/m2/d Nilotinib Dasatinib Pazopanib Erlotinib Mínimo a Bajo Sorafenib Everolimus Sunitinib Fludarabina Temozolomida < 75 mg/m2/d Gefitinib Talidomida Hidroxiurea Tioguanina Imatinib Lapatinib Tretinoina Vorinostat

55 Antagonistas del receptor de 5-HT 3 Los antagonistas de serotonina (5-HT 3 ) son los antieméticos más empleados en el manejo de NVIC en las dos últimas décadas. Cinco antagonistas del receptor de serotonina o 5-HT 3 -Ras están disponibles en México (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón, tropisetrón, y más recientemente, palonosetrón) Experiencia con los fármacos antieméticos

56 Palonosetrón un nuevo 5-HT3RA En monoterapia palonosetrón ofrece un mejor control de NVIQ en comparación con otros 5- HT 3 Ras. Combinación con dexametasona, palonosetrón alcanza un mayor efecto terapéutico en NVIQ que el de ondansetrón, granisetrón y dolasetrón Nuevas tendencias y desarrollos recientes

57 Afinidad 30 veces mayor al receptor 5HT3 que otros antagonistas. Acción prolongada

58 Frente a una terapia moderadamente y altamente emetogénica, palonosetrón es la primera elección* Frente a una terapia moderadamente emetogénica palonosetrón es la primera elección Combinaciones de fármacos contra CINV *NCCN, **ASCO, ESMO MEXICANAS

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60 Estudios con Palonosetron Fase III Objetivos: Evaluar eficacia y seguridad de palonosetron en los pacientes que reciben QT emetogénica, incluyendo QT altamente emetogénica – Evaluar la eficacia de palonosetron en la prevención de CINV aguda (0–24 hr) – Evaluar la eficacia de palonosetron en la prevención de CINV tardía (Días 2–5)

61 Comparación de Palonosetron con Ondansetron para MEC 563 pacientes; 57% cáncer de mama Doxorubicin, ciclofosfamida, carboplatin 40% sin QT previa Aleatorizaron a palonosetron 0.25 mg, 0.75 mg o ondansetron 32 mg Objetivo primario: Respuesta Completa (no emesis, no rescate) en día 1 Gralla R et al. Ann Oncol. 2003; 14: 1570–7.

62 Comparación de Palonosetron con Ondansetron en MEC *p<0.025 (Fishers exact test) (Día1)(Días 2-5)(Días 1-5) * * * *81 *74 * Aguda: 0-24Tardía: Total : Tiempo (hr) RESPUESTA COMPLETA(%) Palonosetron 0.25 mg (n=189) Ondansetron 32 mg (n=185) Gralla R et al. Ann Oncol. 2003; 14: 1570–7.

63 Palonosetron vs Ondansetron en MEC Prevención de Emesis y Náusea PALO Gralla R, et al. Ann Oncol. 2003;14: p=0.001 p> Respuesta CompletaLibre de EmesisLibre de Náusea Total 0–120 hr (Días 0–5) % of Patients Palonosetron 0.25 mg IV (n=189) Ondansetron 32 mg IV (n=185)

64 Palonosetron vs Ondansetron in MEC – tiempo de falla al tratamiento Tiempo (hr) Percent of Patients Palonosetron 0.25 mg IV (n=189) Ondansetron 32 mg IV (n=185) * *p= Tiempo a la falla del tratamiento: tiempo del primer episodio de emesis o uso de medicamento de rescate. PALO Gralla R, et al. Ann Oncol. 2003;14:

65 Palonosetron vs Ondansetron o Dolasetron en QME Palonosetron 0.25 mg IV (n=378) Ondansetron 32 mg/Dolasetron 100 mg IV (n=376) * 57.7 * 64.0 * Tiempo (hr) Aguda: 0-24 (Day 1) Tardía: (Days 2-5) Total : (Days 1-5) Respuesta Completa (No Emesis, No Rescate) (% de pacienes) *p<0.025 (Fishers exact test) Rubenstein EB, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:729. Abstract Edad media 55 años ; 54% vírgenes a QT La mayoría de las mujeres recibieron ciclofosfamida y/o doxorubicin en combinación MEC Dexamethasone como pretratamiento solo 2.5% de los pacientes El Dx más frecuentes Cáncer de mama (63%), seguido por cáncer de pulmón (8%)

66 Palonosetron vs Ondansetron o Dolasetron en MEC (Pooled) Moderada o Severa Palonosetron 0.25 mg IV (n=378) Ondansetron 32 mg/Dolasetron 100 mg IV (n=376) Intensidad de la náusea Moderada o Severa (% de pacientes PALO-99-03/99-04 *p<0.05 (Chi-Square test) Día Rubenstein EB, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:729. Abstract * *

67 Palonosetron + Dexametasona vs Ondansetron + Dexametasona en QAE – Respuestas Completas Aguda: 0-24 (Día 1) Tardía : (Días 2-5) Global : (Días 1-5) Tiempo (hr) Palonosetron 0.25 mg IV (n=150) Ondansetron 32 mg IV (n=147) Respuestas Completas (No Emesis, No Rescate) (% de pacientes 64.7 * 42.0 * *p<0.025 (Fishers exact test) 51% mujeres ; edad media 53 años; 61% sin QT previa La mayoría recibieron cisplatino PALO Aapro M et al. Ann Oncol. 2006; 17: Natale J, Cartmell A. ASHP Midyear Clin Meeting Abstract P- 690(E).

68 Palonosetron vs Ondansetron o Dolasetron en QME – Pacientes ancianos o Sub análisis de 2 estudios fase III, eleatorizados, doble ciego, doble sim, estudios multicéntricos 1,2 o Tratamiento Palonosetron 0.25 mg IV O Ondansetron 32 mg IV O Dolasetron 100 mg IV o Corticosteroides permitidos en el estudio de dolasetron ( solo 3% ) o Análisis del subtipo de pacientes 65 años.

69 Comparación de Palonosetron con Ondansetron & Dolasetron en adultos mayores Aguda: 0-24 (Día 1) Tardía: (Días 2-5) Total: (Días 1-5) Respuesta completa(%) Palonosetron (n=79) Ondansetron /Dolasetron (n=86) * * *2-sided Fishers exact test (significance level: = 0.025) Respuesta completa: no emesis, no medicamentos de rescate Aapro MS, et al. J Support Oncol. 2005;3: % mujeres; Mediana de Edad: 71 años ; 40% sin QT previa La mayoría recibieron Cfa y/o doxorubicina en combinación Dexametasona pretratamiento en 3% de pacientes

70 Población Geriátrica 30 Pacientes Cáncer de mama con A-C Palonosetron 0.25mg y dexametasona 8mg día 1 vs Ondasetron 8mg Control Emesis tardía 71.4% vs 42.3% Beneficio de Calidad de Vida Carreca I BF, Bronte G, Burgio M, et al. Impact of the new 5-HT3 receptor antagonist palonosetron (P) in chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) control in elderly advanced breast cancer (EABC) patients: Comparison with the classic antiemetic agent ondansetron (O). In: Breast Cancer Symposium. San Franciso, CA; 2007

71 ONDANSETRON DOLASETRON PALONOSETRON VS

72 PALONOSETRON VS ????

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74 Palonosetron vs Granisetron Estudio Fase III (Saito) Cisplatino más 50mg/m2 o EC - AC

75 PALONOSETRON GRANISETRON The Japanese study 2009

76 % Población de estudio (1143 pts) NSCLCMAMASCLCOTROSCDDPNAIVE

77 Saito et al, Lancet Oncology, 2009 Respuestas completas palonosetrón vs granisetrón día por dia

78 * Complete Response (% of patients) * Aguda(0-24 hrs)Tardía ( hrs)Total (0-120 hrs) Palonosetron 0.75 mg IV (n=555) Granisetron 40 mcg/kg IV (n=559) : Statistical non-inferiority (lower limit of 95% CI > -10%; 95% CI [-2.7; 7.27]) *: Statistically significant difference between PALO and GRAN (Cochran-Mantel-Haenszel – CMH - test, significance level=0.05) * p = Saito M, et al. Lancet Oncol 2009;10: Palonosetron + Dexamethasone vs Granisetron + Dexamethasone en pacientes japoneses Respuesta Completa

79 * Aguda (0-24 hrs) Tardía ( hrs) Global (0-120 hrs) * * p = * p = Complete Response (% of patients) * Chi-Square Test (significance level=0.05) indicates a difference between PALO and GRAN Saito M, et al. Lancet Oncol 2009;10: Data on file, Taiho/Helsinn 2008 Please note that the EU approved dose is 0.25 mg Palonosetron 0.75 mg IV (n=316) Granisetron 40 mcg/kg IV (n=323) Palonosetron + Dexamethasone vs Granisetron + Dexamethasone en pacientes japoneses Respuesta Completa QT con cis-platino

80 * Acute (0-24 hrs)Delayed ( hrs) Overall (0-120 hrs) 90 * * Fishers exact test indicates a difference between PALO and GRAN Chi-square test indicates a difference between PALO and GRAN * p = p = Palonosetron 0.75 mg IV (n=239) Granisetron 40 mcg/kg IV (n=236) Complete Response (% of patients) Saito M, et al. Lancet Oncol 2009;10: Data on file, Taiho/Helsinn 2008 Please note that the EU approved dose is 0.25 mg Palonosetron + Dexamethasone vs Granisetron + Dexamethasone en pacientes japoneses Respuesta Completa QT con AC/EC

81 Saito et al, Lancet Oncology, 2009

82 Conclusiones Demostró actividad similar en Emesis Aguda 75.3% vs 73.3 % Fue superior en emesis tardía 56.8 vs 44.5% p < 0.001

83 Quimioterapia por varios días ? Armstrong

84 Palonosetron + Dexamethasone in Multiple-Day Cisplatin CT – No Emetic Episodes, No Rescue Use (ITT Cohort, N=41) 100% male; mean age 33 years 85% chemotherapy-naïve 100% cisplatin-based HEC for germ cell tumor Day Emesis-Free (% of Patients) Palonosetron 0.25 mg IV Days 1, 3, 5 + Dexamethasone 20 mg IV or PO Days 12, 8 mg PO bid Days 67, and 4 mg PO bid Day 8 Brames MJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl):18S. Abstract No Rescue, % of Patients Day 188 Day 283 Day 368 Day 446 Day 5 Days 1-5 Days > 51% and 83% of patients were emesis-free on Days 1- 5 and on Days 6-9, respectively

85 Quimioterapia de múltiples días altamente emetogénica Esquema de Tratamiento: Palonosetron 0.25mg día 1, 3 y 5, Dexametasona 20mg IV día 1 y 2, 8 mg VO día 6 y 7, y 4 mg VO día 8 41 pacientes

86 Optimo control con múltiples días con Cisplatino 41 pacientes con cáncer germinal testicular Cisplatin 20mg/M 2 diariamente x 5 días Palonosetron 0.25mg days 1,3 & 5 Dexamethasone 20mg IV days 1& 2 Dexamethasone 16mg days 6 & 7, 8mg day 8 Einhorn et al Support care cancer 2007

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88 Conclusiones Palonosetron administrado los días 1, 3 y 5, junto con un esquema de dexametasona, resultó seguro y bien tolerado, y controlo eficazmente tanto la náusea como la emesis en pacientes con cáncer de testículo sometidos por cinco días a quimioterapia con base en cisplatino.

89 REDUCCIÓN DE DEXAMETASONA Estudio: Doble Ciego, aleatorizado y multicéntrico Pacientes: Pacientes con cáncer de mama sin QT previa con QT a base de AC/EC (n=300, ITT) Día 1Día 2Día 3 brazo 1 Palo 0.25mg IV + Dex 8 mg IV Placebo brazo 2 Palo 0.25mg IV + Dex 8 mg IV Dex 4 mg po bid Esquema de tratamiento : M. Aapro et al, Ann Oncol, 2010

90 Respuestas completas : Objetivo primario (No emesis, no rescate ) Complete Response (% of Patients) p>0.05 at all time points (Cochran-Mantel-Haenszel) Global (0-120 hrs)Aguda (0-24 hrs)Tardía(24-120hrs) PALONPALON+DEX M. Aapro et al, Ann Oncol, 2010

91 Conclusiones Eficacia similar de PALONOSETRON vs PALON + DEX Posibilidad de reducir poli-tratamientos Impacto en la terapia de múltiple ciclos Se reducen eventos adversos de DEX por periodos prolongados Mejoría en la calidad de vida M. Aapro et al, Ann Oncol, 2010

92 Eficacia de Palonosetron Versus Otros antagonistas de 5-HT 3 en la Prevención de CINV *Two-sided Fishers exact test for difference; significance level = 0.025, Cochran-Mantel-Haenszel test, significance level=0.05 PALO, palonosetron; OND, ondansetron; DOL, dolasetron; DEX, dexamethasone; GRAN, granisetron Phase III Efficacy vs Other 5-HT 3 RAs: Complete Response Subset Analysis Saito et al PALO 0.25 mg IV OND 32 mg IV PALO 0.25 mg IV DOL 100 mg IV PALO 0.25 mg IV + DEX OND 32 mg IV + DEX PALO 0.75 mg IV + DEX GRAN 40 mcg/kg IV + DEX n=189n=185n=189n=191n=150n=147 n=555n=559 Acute (0-24 hr) 81%69%63%53%65%56%75%73% vs comparatorp=0.009*p=0.049*p=0.125*Non-inferiority Delayed ( hr) 74%55%54%39%42%29%57%45% vs comparatorp<0.001*p=0.004*p=0.021* Superiority p< Gralla R, et al. Ann Oncol. 2003;14: Eisenberg P, et al. Cancer. 2003;98: Aapro MS, et al. Ann Oncol. 2006;17(9): Natale J, Cartmell A. ASHP Midyear Clin Meeting Abstract P-690(E) Saito M, et al. Lancet Oncol 2009;10:

93 Resultados de los análisis de C/E yC/U de la profilaxis NVIQt

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100 Frente a una terapia moderadamente y altamente emetogénica, palonosetrón es la primera elección* Frente a una terapia moderadamente emetogénica palonosetrón es la primera elección Combinaciones de fármacos contra CINV *NCCN, **ASCO, ESMO MEXICANAS

101 Antagonistas del receptor de neurocinina 1 El 1er antagonista del receptor de neurocinina 1 (NK 1 RA) se aprobó en el 2003, con el nombre de aprepitant. Aprepitant ejerce acción antiemética al inhibir la sustancia P en los sistemas nerviosos central y periférico. Experiencia con los fármacos antieméticos Aprepitant es el único NK1-RA disponible en México.

102 Antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK1-RA) Se han probado esquemas como: Aprepitant + palonosetrón + dexametasona Aprepitant + dexametasona Aprepitant duplica el área bajo la curva de concentración de dexametasona, permitiendo usar el 50% de la dosis

103 NK1-RAS Los regímenes que incluyen a aprepitant son más potentes para reducir emesis aguda y tardía producidas por quimioterapias alta y moderadamente eméticas. Experiencia con los fármacos antieméticos

104 Benzodiacepinas Las benzodiacepinas son útiles al adicionarse a regímenes antieméticos. Se les usa como ansiolíticos para reducir CINV anticipatoria, emesis refractaria y de aparición súbita. Experiencia con los fármacos antieméticos

105 Corticoides Los esteroides son parte importante en el tratamiento de la náusea y el vómito (CINV). En combinación con otros agentes, los esteroides potencializan el efecto terapéutico, y elevan el umbral emético. Son fármacos subutilizados por su perfil de efectos colaterales; sin embargo, cuando se usan por un plazo corto, no suelen presentarse reacciones adversas importantes. Experiencia con los fármacos antieméticos

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107 Conclusiones Palonosetrón es la alternativa terapéutica con mejor relación costo-efectividad tanto en el grupo de pacientes con quimioterapia alta y moderadamente emetogénica. Su eficacia es superior a las mejores alternativas disponibles actualmente en el mercado frente a la quimioterapia alta y moderadamente emetogénica

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109 Prevención de la Emesis en Regímenes de Quimioterapia IV de Alto Riesgo Emetogénico Comenzar antes de quimioterapia b,c Antagonistas de serotonina (5HT-3): d Dolasetrón 100 mg VO ó 1.8mg/kg o 100 mg IV día 1; o Granisetrón 2 mg VO, o 1 mg IV, o 0.01 mg/kg (Max. 1 mg) IV / día 1; Ondansetrón mg PO, u 8-24 mg (max. 32 mg/día) IV / día 1; o Palonosetrón 0.25 mg, IV sólo en el día 1. Y Esteroide: Dexametasona 12 mg VO o IV en día 1, más 8 mg VO (Decorex 4 y 6 mg), días 2-4 (excepto en pacientes cuyo esquema de tratamiento antineoplásico incluye esteroides); o Prednisona VO 25 mg a juicio del médico. Y Antagonista de neurocinina 1: Aprepipant 125 mg VO/día 1, más 80 mg VO días 2-3 ± Lorazepam 1 mg a criterio del médico VO la noche anterior a quimioterapia ± Bloqueador H2 o inhibidor de la bomba de protones. a La información para la prevención de emesis post cisplatino (>50 mg/m 2 ) es categoría 1, mientras las otras son categoría 2ª b Los regímenes antieméticos deben elegirse de acuerdo con el fármaco con mayor potencial emético, así como en los factores de riesgo de cada paciente c Principios para el manejo de quimioterapia emetogénica de varios días d Los antieméticos no se ubican por orden de preferencia e) En México se encuentra dexametasona oral 4 y 6 mg

110 Prevención de la Emesis en Regímenes de Quimioterapia IV de Riesgo Emetogénico Moderado (1) DÍA 1 Iniciar antes de la quimioterapia b,c Antagonistas de serotonina (5-HT3): d Dolasetrón 100 mg PO, o 1.8 mg/kg, o 100 mg IV (categoría 1); o bien, Granisetrón 2 mg PO, o 1 mg, o 0.01 mg/kg (Max. 1 mg) IV/día, o bien Ondansetrón mg PO, u 8-12 mg (max. 32 mg/día) IV, o bien, Palonosetrón 0.25 mg, IV sólo en el día 1. MÁS Esteroide: Dexametasona 12 mg PO o IV con o sin Aprepipant 125 mg PO/día 1, o Lorazepam (o equivalente) en caso de gran ansiedad o vómito anticipatorio ± Bloqueador H2 o inhibidor de la bomba de protones. b Principios para el manejo de quimioterapia emetogénica de varios días c Los antieméticos no se ubican por orden de preferencia d Ver manejo de regímenes de terapia antiemética en quimioterapia

111 Prevención de la Emesis en Regímenes de Quimioterapia IV de Riesgo Emetogénico Moderado (1) DÍAS 2-3 Monoterapia con antagonistas de serotonina (5HT-3): d Dolasetrón 100 mg PO, o 1.8 mg/kg, o 100 mg IV; o bien, Granisetrón 1-2 mg PO, 1 mg PO BID, o 0.01 mg/kg (Max. 1 mg) IV/día; o bien, Ondansetrón 8 mg PO, o 16 mg PO/día u 8 mg (max. 32 mg/día) IV; o bien, Ondansetrón 8 mg PO o IV/día EXCEPTO: SI SE ADMINISTRO PALONOSETRON. MÁS Monoterapia con esteroides (Dexametasona 8 mg PO o IV/día, con o sin Aprepipant 80 mg PO + dexametasona 8 mg PO o IV/día ± Bloqueador H2 o inhibidor de la bomba de protones. d Ver manejo de regímenes de terapia antiemética en quimioterapia

112 Prevención de la Emesis en Regímenes de Quimioterapia IV de Riesgo Bajo y Mínimo Riesgo Bajo Inicie antes de la quimioterapia b,c Repítase diariamente para quimioterapia fraccionada Dexametasona 12 mg PO o IV/día; Metoclopramida mg PO o IV, y eventualmente cada 4 a 6 horas PRN g + Bloqueador H2 o inhibidor de la bomba de protones Riesgo Mínimo Sin profilaxis de rutina a Los regímenes antieméticos deben elegirse de acuerdo con el fármaco con mayor potencial emético, así como con factores de riesgo de cada paciente b Principios para el manejo de quimioterapia emetogénica de varios días c Los antieméticos no se ubican por orden de preferencia g Monitorizar reacciones distónicas; use difenidramina mg PO o IV ya sea cada 4 ó 6 horas

113 Prevención de la Emesis en Regímenes de Quimioterapia Oral (1) Profilaxis recomendada Inicie antes de la quimioterapia Antagonistas de serotonina (5-HT3): d Dolasetrón 100 mg PO día; o bien Granisetrón 2 mg PO, o 1 mg PO BID, o 0.01 mg/kg (Max. 1 mg) IV/día; o bien, Ondansetrón mg PO/día + Bloqueador H2 o inhibidor de la bomba de protones Sin profilaxis de rutina (Recomendado PRN debida a náusea/vómito) Metoclopramida mg PO o IV, y eventualmente cada 4 a 6 horas PRN g Proclorperazina (TIGAN) 10 mg PO o IV y eventualmente cada 4 a 6 horas PRN + Bloqueador H2 o inhibidor de la bomba de protones b Los regímenes antieméticos deben elegirse de acuerdo con el fármaco con mayor potencial emético, así como en los factores de riesgo de cada paciente c Principios para el manejo de quimioterapia emetogénica de varios días d Los antieméticos no se ubican por orden de preferencia g Monitorizar reacciones distónicas; use difenidramina mg PO o IV ya sea cada 4 ó 6 horas h Las presentes recomendaciones aplican sólo en quimioterapia oral

114 Prevención de la Emesis en Regímenes de Quimioterapia Oral (2) Tratamiento de Vanguardia para CINV Un principio general del tratamiento de vanguardia es añadir un agente de una clase distinta PRN al régimen empleado d Antipsicótico: Haloperidol 1-2 mg PO cada 4 a 6 horas PRN g Benzodiacepina: Lorazepam 1 mg VO

115 Prevención de la Emesis en Regímenes de Quimioterapia Oral (2) Cont… Tratamiento de Vanguardia para CINV Antagonistas de serotonina (5-HT3) Dolasetrón 100 mg PO dia; o bien, Granisetrón 2 mg PO, o 1 mg PO BID, 0.01 mg/kg (Max. 1 mg) IV/día, o bien, un parche transdérmico conteniendo 34.3 mg de granisetrón aplicados aproximadamente horas antes de la dosis inicial de quimioterapia. La duración máxima del parche es de 7 días; o bien, Ondansetrón 16 mg PO

116 Respuesta a Tratamiento de Vanguardia para CINV Cuando se logra el control sobre CINV, en ciclos subsecuentes se deberá continuar con medicación de vanguardia. Sin embargo… Cuando no se logra el control sobre CINV, se deberá revalorar y considerar un posible ajuste de dosis y/o cambio de terapia,

117 En los últimos 20 años se ha logrado un avance sustancial en el prevención y control de CINV. Entre los antieméticos disponibles, 5-HT3-RAs, NK1-RA y los corticoides son los agentes más importantes. La mayoría de pacientes tratados logran una protección completa con estas terapias, pero un número considerable continúa con CINV. Deben diseñarse aún más fármacos conceptos y criterios para su uso, con el fin de eliminar del todo a CINV. Conclusiones

118 La publicación de guías y lineamientos es necesaria, pues alentará el uso adecuado de los recursos existentes El concepto de profilaxis antiemética de un día debe ser aún más investigado La investigación puede además evaluar la eficacia de las combinaciones antieméticas, como la de aprepitant, palonosetrón y olanzapina/Ziprexa (antipsicótico)* en régimen de administración sostenida para riesgo alto. Navari RM, Gray SE, Kerr AC. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol 2011; 9:188. Navari RM, Gray SE, Kerr AC. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol 2011; 9:188. Conclusiones

119 PREVENCIÓN

120 GRACIAS


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