Introducción a La Apoptosis

Introducción a La Apoptosis
Introducción a La Terapia Génica Curso

Concepto Mecanismos moleculares: Inducción Control Ejecución Implicaciones: Función fisiológica Implicaciones patológicas

Apoptwsix Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. & Currie, A.R.
“Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon With Wide Ranging Implications In Tissue Kinetics” British Journal of Cancer (1972), 26: 239.

¿Qué Es La Apoptosis? Caída de la hoja (Kerr et al., 1972).
Suicidio celular. “Autodestrucción de las células, activa y genéticamente controlada, caracterizada por una morfología específica.”

Apoptosis Necrosis Necrosis:
Tipo de muerte celular, que ocurre como consecuencia de un daño masivo de tejido, asociada con una rápida incapacitación de las principales funciones celulares como son la expresión génica, síntesis de ATP y potencial de membrana.

Apoptosis versus Necrosis
Causas Falta factores crecimiento Influencia hormonal Toxicidad suave Anoxia Daño físico o químico Morfología Cel. Encogida Cel. Inflada Núcleo Condensación, segmentación, fragmentación ADN Degradación ADN Membrana celular Protuberancias, cambios en la distribución de fosfatidilserina Lisa, lisis Mitocondria Cambios moleculares Inflamiento Expresión + Expresión génica, síntesis proteica, activación proteasas - Los genes que intervienen en el control de la apoptosis están altamente conservados en los animales superiores. El destino de las células de los organismos multicelulares se decide por, al menos, dos tipos de señales: supervivencia (envueltos en procesos metabólicos para el mantenimiento de las células) y promoción (crecimiento, diferenciación, apoptosis y transformación). Por tanto, la apoptosis ocurre en las células que no reciben las señales de supervivencia y/o reciben de otras células las señales de muerte. También ocurre en aquellas células que no pueden reparar adecuadamente un daño.

Apoptosis de una célula trofoblástica:
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Mecanismos Moleculares
Caenorhabditis elegans: Adulto: 1090 células somáticas  131 mueren por apoptosis Básicamente, 4 genes mayores controlan la MCP (ced = cell death defective): Mutaciones en egl-1, ced-3 y ced-4: células sobreviven (promotores de MCP) Mutación en ced-9: aumenta la apoptosis (inhibidor) Genes homólogos en mamíferos

Proteinas Apoptóticas En C. elegans
Hengartner, M. (1998) Science 281:

Genes Homólogos En Mamíferos
Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281:

Inducción De La Apoptosis
Interacciones ligando-receptor. Estrés celular: Químicos, Radiaciones, Infecciones virales. Linfocitos T citotóxicos (granzima). ~dash/apoptosis/intro.html

1. Interacción Ligando-Receptor
“Death receptors” (Superfamilia de TNF): CD95 (Fas) TNFR1 TRAIL (TNF related apoptosis inducing ligand): DR4 y DR5

Inducción Vía CD95/Fas DISC
Muerte celular mediada por las células T citotóxicas. Respuesta inmune: supresión de células T activadas. Sitios inmunoprivilegiados: destrucción de células inmunes e inflamatorias. DISC ~dash/apoptosis/intro.html

Inducción Vía TNFR1 1 2 TNF se produce por células T y Macrófagos activados en respuesta a la infección. Activación de NF-kB y AP-1  Inducción de genes proinflamatorios (1). Inducción de apoptosis (2) ~dash/apoptosis/intro.html

Inducción Vía TRAIL Acción similar a CD95.
Unión a receptores DR4 y DR5. Expresión constitutiva en muchos tejidos Mecanismos de protección celular mediante la expresión de receptores señuelo DcR1 y DcR2.

2. Estrés celular: Daño genotóxico
Agentes intercalantes (Cisplatin, mytomicin C, formaldehyde). Inductores de aductos al ADN (Polycyclic aromatic hydrocarbons: benzo(a)pyrene). Agente alquilante (ethyl Methanesulphonate, n-ethyl-n-nitrosurea). Productores de radicales libres (Niquel, arsenic, H2O2). Inhibidores de microtúbulos (Taxol). Inhibidores de la Topoisomerasa (Etoposide, doxorubicin). Perturbadores del balance nucleotídico (methotrexate). Radiaciones (x-ray).

p53: El Guardián Del Genoma Lane (1992)
Proteína de unión al ADN con dominios de activación de la trascripción. Previene la replicación del ADN dañado. Supresor tumoral. Mutaciones de p53 en el 50% de los tumores humanos (60-70% cancer asociados al ambiente).

Funciones De p53 1. Parada del ciclo celular: 2a. ADN reparado:
ADN dañado ATM p53 P MDM 1. Parada del ciclo celular: p21 p53 P Cdk2 S phase (DNA synthesis) G2 G1 M 2a. ADN reparado: ATM p53 MDM 2b. Apoptosis: Bax, Fas/FasL Bcl-2

Regulación De p53 MDM Stanchina et al. (1998) Genes and Development 12:

3. Linfocitos T Citotóxicos

Función de la Mitocondria
Localización de miembros de la familia de Bcl-2 en la membrana mitocondrial. Promover o prevenir la formación de poros en la membrana controlando la liberación de citocromo C. Modulación: Los elementos moduladores de la apoptosis más estudiados y que parecen tener una mayor importancia son los pertenecientes a la familia génica de Bcl-2 (14 miembros): - Bcl-2, Bcl-Xl, Bcl-W, Mcl-1 inhiben el proceso apoptótico - Bax, Bcl-Xs, Bak, Bad... son elementos pro-apoptóticos. Los porcentajes relativos de proteínas de la familia de Bcl-2 anti y proapoptóticas determinan la sensibilidad o resistencia de la célula a multitud de estímulos y daños que inducen la apoptosis. Desde que se descubrió que la proteína Bcl-2 estaba en la mitocondria, los mundos de la apoptosis y la fisiología mitocondrial van unidos. Muchos miembros de esta familia parecen estar asociados a la mitocondria y esta asociación parece ser inducible más que constitutiva. Por ejemplo, Bax se encuentra en el citoplasma hasta que se produce una señal apoptótica y se inserta en la membrana mitocondrial, formando parte del PTPC (Poro de transición de permeabilidad). A partir de su sobre-expresión en las células, Bax induce todos los signos mitocondriales característicos de la apoptosis: desaparición del potencial de la membrana interna mitocondrial y salida del citocromo C al citoplasma. Se han descrito dos proteínas que pueden desencadenar la apoptosis cuando salen de la mitocondria: el citocromo C y AIF (Apoptosis inducing factor). Ambas pueden activar las caspasas (efectores de la apoptosis). Cyt C activa las caspasa a través de su efecto en Apaf 1 (Apoptosis protease activating factor 1). Sobre-expresión de Bcl-2 u otros miembros citoprotectores similares (bcl-xl) confiere protección a la mitocondria, dificultando la inducción de PTPC y la salida de AIF y cytC. También parece que Bcl-2 puede suprimir la apoptosis inducida por microinyeccion de cyt C, indicando que podría interferir con Apaf1 Puede haber otros mecanismos para la salida de cyt C, la salida de unas pocas mitocondrias induce la apertura del poro en otras???? Estos elementos pueden actuar de tres formas distintas (cuadro) ~dash/apoptosis/intro.html

Familia de Bcl-2 Homólogos a las proteínas ced-9 y egl-1.
Miembros pro- y anti-apoptóticos Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281:

Formación de homo- y hetero-dímeros.
Estructura proteica Formación de homo- y hetero-dímeros. Similar a las proteínas de formación de poros bacterianas. Dominios de unión a membrana en el extremo C terminal. Localización en la membrana externa mitocondrial. Bcl-2 no sólo se localiza en la membrana mitocondrial, también se ha visto en la membrana del RE, donde puede tener una función en la homeostasis del Ca2+ y se ha visto que se une a dos proteínas de mbr. del RE (Bap 31 y BI-l que intervienen en la apoptosis a través de mecanismos no definidos. Bcl-2 también se ha localizado en la membrana nuclear y se ha asociado “potencialmente” con complejos de poros de la membrana nuclear. En algunos tipos celulares, la sobreexpresion de bcl2 previene la traslocación de p53 del citosol al núcleo, sugiriendo que puede estar regulando la entrada de ciertas proteínas al núcleo. En resumen, parece ser que la acción en la célula de bcl2 no se limita únicamente a la protección de la mitocondria a la acción de señales inductoras de la apoptosis ya que, bajo determinadas circunstancias, puede realizar su función protectora en otros sitios, aunque la principal función parece ser desarrollada en la mit. No todos los miembros de la familia poseen dominios de unión a membrana, sin embargo pueden dimerizarse con aquellos que lo poseen. La dimerizacion de bcl2 o bclxl con Bax y otras proteínas proapoptoticas de la familia rompe sus interacciones con proteínas como Apaf1, sugiriendo un mecanismo por el cual proteínas como bax, bak, bik y bad pueden antagonizar la función de Bcl-2, bcl-xl y sus homólogos antiapoptoticos. Además Bcl-2, requiere de ciertas fosforilaciones para realizar sus funciones: alteración del estatus oxidante, inhibición de caspasas y alteraciones del flujo de energía y Ca dentro de la mitocondria. Bad y Bax forman complejos con Bcl-2 y otros miembros de la familia y antagonizan o inhiben la acción de Bcl-2, permiten que el proceso apoptótico se desarrolle. Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281:

Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2
Liberación de Cyt C Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: Activación de caspasas

La sensibilidad de la célula a un estímulo apoptótico depende del balance entre miembros pro y anti-apoptóticos. Bax Bcl-2 Cyt C Estímulo apoptótico

Modelos de control de apoptosis: A Bcl-2 Bax C Bax Bcl-2 Chau, D.T. & Korsmeyer, S.J. (1998) Annual Review in Immunology 16: B Bax Bcl-2 A + B+ C

Regulación post-traducción: “BH3 only” PI3-K AKT Chau, D.T. & Korsmeyer, S.J. (1998) Annual Review in Immunology 16:

Regulación post-traducción: “BH3 only” Desagher et al. (1999) JBC 144: Caspasa-8 Bid

Familia De Caspasas Homólogos a ced-3.
Cystein proteasas (Cys en su sitio activo). Ampliamente expresadas en forma de proenzimas. Digestión de proteínas en los residuos de ácido aspártico.

Clases De Caspasas Iniciadoras (like caspasa-9) Ejecutoras
Digestión de proteínas Cambios morfólogicos celulares. Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281:

Nombre alternativo Substrato Función
Caspasa Nombre alternativo Substrato Función Caspasa-1 ICE pre-Interleukin-1b Interleukin-18 Lamins Processing of interleukins (inflammation). Can also induce apoptosis depending on isoform and if overexpressed. Caspasa-2 Ich-1 (human), Nedd2 (rat, mouse) Golgin-160 Lamins (?) Apoptosis (activity supressed by serum deprivation) Caspasa-3 CPP32, Yama, apopain PARP SREBs Gelsolin Caspase-6 Caspase-7 Caspase-9 DNA-PK MDM2 Gas2 Fodrin b-Catenin NuMA HnRNP proteins Topoisomerase I FAK Calpastatin p21Waf1 Presenelin2 ICAD Apoptosis

Caspasa Nombre alternativo Substrato Función Caspasa-4 Ich-2, ICErelII Caspase-1 Inflammation/Apoptosis (note: this could be the human form of mouse caspase-11). Related to human caspase-5 and caspase-1 Caspasa-5 ICErelIII, TY ? (related to human caspase-4 and caspase-1) Caspasa-6 Mch2 PARP Lamins NuMA FAK Caspase-3 Keratin-18 Apoptosis Caspasa-7 Mch3, ICE-LAP3, CMH-1 Gas2 SREB1 EMAP II Calpastatin p21Waf1 (activity blocked by cIAP1 and cIAP2) Similar in structure and substrate specificity to caspase-3

Caspasa Nombre alternativo Substrato Función Caspasa-8 FLICE, MACH, Mch5 Caspase-3 Caspase-4 Caspase-6 Caspase-7 Caspase-9 Caspase-10 Caspase-13 PARP Bid Apoptosis (death receptors) Caspasa-9 Apaf-3, ICE-LAP6, Mch6 pro-Caspase-9 Caspasa-10 FLICE-2, Mch4 Caspase-8 Caspasa-11 Ich-3, ICE_B ? Murine caspase similar to human caspase-4. Belongs to the same family as caspase-3 of enzymes. May be involved in inflammation and apoptosis

Caspasa Nombre alternativo Substrato Función Caspasa-12 ICE_C ? Involved in mediating apoptosis following ER stress. Related to mouse caspase-1 and caspase-11 and human caspase-4 and caspase-5 Caspasa-13 ERICE Member of the ICE family of caspases that include caspase-1 and caspases-4, -5 and –11. Involved in inflammation.

Regulación De Las Caspasas
Raff, M. (1998) Nature 396: 119

Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281:

Slee et L. (1999) Jounal of Cell Biology 144:

Bid Desagher et al. (1999) JBC 144:

Efectos De Las Caspasas
Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281:

Efectos En El Núcleo Inhibición de enzimas de reparación [Poly (ADP-ribosa) polimerasa o PARP]. Inhibición de enzimas de replicación celular (DNA topoisomerasa II). Ruptura de proteínas estructurales nucleares (Caspasa-6 lamina). Fragmentación del ADN.

Apoptosis Independiente De caspasas (AIF)
AIF (Apoptosis Inducing Factor) se localiza en la mitocondria. Apoptosis: AIF migra al núcleo. AIF se une al ADN y desencadena la destrucción del mismo y la muerte celular. Mecanismo observado en neuronas.

Eliminación De Las Células Apoptóticas
Pérdida de la asimetría de membrana  exposición de la fosfatidil serina en la capa externa

Mecanismos moleculares de la apoptosis
Terapia Cáncer Enfermedades cardiacas Infartos SIDA Enfermedades autoinmunes Enfermedades neurodegenerativas

To be continued...

Implicaciones Función fisiológica: Desarrollo embrionario
Homeostasia tisular y diferenciación tisular Respuesta inmune

Desarrollo Eliminación de órganos transitorios. Remodelación Tisular.
Formación de conexiones neuronales adecuadas. Inhibición de apoptosis mediante señales extrínsecas: Factores Neurotróficos  Supervivencia neuronal. Factor Stell de las crestas genitales  Supervivencia de las células germinales primordiales. Andrógenos Supervivencia de las células de la próstata.

Respuesta Inmune Selección de células B con anticuerpos de alta afinidad CDF B Apoptosis del 90% de centrocitos Bcl-2

Mantenimiento De La Integridad De Sitios inmunoprivilegiados
Organos: ojo, oído interno, testículo o cerebro. Expresión de FasL e inducción de apoptosis en linfocitos Fas+. Célula cornea Linfocito Utilización para permitir la tolerancia a transplantes. 2

Eliminación De Células Peligrosas Para La Integridad Del Organismo
Células infectadas con virus (CTL). Células del sistema inmune. Células con el ADN dañado. Células cancerosas.

Implicaciones Implicación patológica: Cáncer SIDA Daño tóxico
Enfermedades Neurodegenerativas

Apoptosis Y Cáncer

Oncogenes / Supresores tumorales
Apoptosis Bcl-2 p53 Oncogenes / Supresores tumorales ras c-myc Cancer Oncogenes: Muchas contribuciones al conocimiento de la apoptosis han venido de la investigación de mutaciones genéticas asociadas a ciertos tipos de cáncer. Oncogenes son moléculas que, cuando están activadas por una mutación, promueven el crecimiento neoplásico de una manera dominante. Por el contrario, los genes supresores de tumores son recesivos, la pérdida de función de estas moléculas facilita la formación de tumores. Oncogenes como ras y c-myc normalmente funcionan en señales de transducción que promueven el crecimiento celular, mientras que productos de varios supresores de genes tienen un papel en el control negativo del crecimiento (retinoblastoma). Así, genes que se inactivan (p53) o están sobre-expresados (c-myc, bcl2) por cambios cromosómicos se ha demostrado que tienen una función en la inducción o supresión de la apoptosis. La activación del oncogén bcl-2 no tiene un efecto en la proliferación pero promueve la linfogénesis por inhibición de la apoptosis. Por otra parte, p53 puede inhibir la progresión de tumores promoviendo la apoptosis. p53 esta mutado o “deleted” in aproximadamente el 50% de los tumores humanos. Basados en IHC análisis, parece qeu alteraciones en la expresión de bcl-2 ocurren en aprox. 90% de adenocarcinomas colorectales, 30-60% de cancer de próstata, 70% de adenocarcinomas de pecho, 20% caner de pulmon, 70% de leucemias limfocitarias cronicas, etc. En colorectal carcinomas parece ser un evento temprano mientras qeu en cancer de prostata ocurre tarde. ATENCION HIGADO!! Bcl-2 90% adenocarcinomas colorectales 30-60% cancer de próstata 70% leucemias linfocitarias 20% cancer de pulmón p53* 50% tumores

P53 “El guardian Del Genoma”
radiación p53* Carcinógenos genotóxicos p53 p53 “el guardián del genoma” Es un componente esencial en el control del daño del DNA, cuando actúa normalmente, facilita la reparación del DNA mediante un arresto de la célula en G1 o en G2, disminuyendo la probabilidad de que las células mantengan mutaciones oncogénicas. Por tanto, el papel de p53 en la supresión tumoral es indirecta, ya que las células que poseen un p53 defectivo son más propensas a acumular mutaciones. Son estas mutaciones secundarias las que le dan una ventaja de supervivencia a las células que adquieren mutaciones en p53. p53 esta mutado en un 50% de los tumores humanos, sin embargo, estas mutaciones ocurren de forma tardía en la progresión del tumor, entonces, parece que p53 no tiene influencia en la iniciación del tumor, sino más bien en la progresión del mismo. Además, este mecanismo indirecto de supresión de tumores no es el único en el las mutaciones de p53 contribuyen al cáncer. Un mecanismo adicional por el que p53 inhibe el crecimiento tumoral ha surgido por la observación de que p53 promueve apoptosis. Esto sugiere que la perdida de la función de p53 puede contribuir a la carcinogénesis por permitir una supervivencia inadecuada de la célula. El p53 endógeno participa en la apoptosis bajo condiciones fisiológicas, con importantes implicaciones en el cáncer. la proteina codificada por este gen presenta dos acciones importantes con vistas a su funcion como supresor tumoral: arresto del ciclo celular en G1 y inducción de la apoptosis. En muchos caso la inducción por p53 solo no es suficiente,pero aumenta la sensibilidad de las celulas tumorales a la radio y quimioterapia (DNA damaging drugs). (más tarde) Esta proteina se une al DNA y funciona, al menos en parete como un regulador transcripcional, actuando tanto de inhibidor como de inductor de expresión génica. Se ha visto como p53 regula negativamente los niveles de BCl-2, induciendo por tanto la apoptosis. (En higado no se expresa ni con p53 ni sin el!!!!!!!!) - Arresto del ciclo celular en G1 - Inducción de la apoptosis

Apoptosis Y Cáncer APOPTOSIS epitelios Colon céls. hematop. CANCER
Intestino delgado (stem cells) céls. hematop. Las células responden a un daño genético mediante la activación de mecanismos de reparación del DNA antes de la replicación o suicidándose cuando el daño no se puede reparar. De esta forma, las células dañadas se eliminan y no pueden producir mutantes y, por tanto, descendencia maligna. Hay jerarquías entre los distintos tipos celulares con respecto a su capacidad inherente de sobrevivir. Algunas células mueren más fácilmente que otras, reflejando los distintos fenotipos de los diferentes tipos celulares. Ejemplos: -las células hematopoyéticas mueren fácilmente (tras irradiación del cuerpo entero la médula ósea es muy sensible para desarrollar la muerte celular). Quizás sea una de las razones por las que los tumores hematopoyéticos son relativamente raros. - por el contrario, las células epiteliales tienen un umbral relativamente alto para sobrevivir a cambios ambientales (radiación solar, polución atmosférica, tóxicos de la dieta, cambios hormonales). Puede ser que debido a este alto umbral la mayoría de los cánceres humanos sean epiteliales (el mas común, cáncer de colon). - El intestino delgado está compuesto de epitelio con una “vacilante” renovación celular (1 mitosis/5 min en las criptas). Sorprendentemente, el ID es marcadamente resistente al cáncer, mientras que el colon es más susceptible. Por mucho tiempo se creyó que estas diferencias eran debidas a los distintos ratios de proliferación celular. Más tarde, estudios de la apoptosis tras irradiación mostraron como la apoptosis en ID ocurría en las criptas, en las posiciones donde están las stem cells, mientras que en colon la apoptosis ocurría a lo largo de la cripta. Esto sugería que la rápida deleción de las stem cells dañadas era un supresor tumoral efectivo. CANCER

Iniciación Y Promoción
80-90 % de las células pretumorales (GST-P+) no desarrollan lesiones observables. apoptosis por promotores tumorales (Fenobarbital, acetato de ciproterona). apoptosis mediante restricción alimentaria Las células pretumorales pueden ser detectadas como células o pequeños núcleos celulares positivos por IHC a GSTP. La apoptosis puede contrarrestar la proliferación incrementada en estos núcleos. Así, se ha visto que el 80-90% de estas células no desarrollan lesiones tumorales. Otras experiencias han demostrado la importancia de la apoptosis en el desarrollo tumoral, como el hecho de que administrando promotores tumorales (como el fenobarbital o el acetato de ciproterona), se inhibe la apoptosis y se acelera el desarrollo tumoral. Por tanto, este tipo de promotores tumorales no genotóxicos actúan como factores de “supervivencia” para las células preneoplásicas. El cese del tratamiento con estos promotores tumorales produce un visible incremento de la apoptosis, explicando de esta forma que la promoción tumoral sea reversible. Además, se ha visto en experiencias in vivo, que ratas de avanzada edad sometidas a restricción alimentaria, desarrollan menos tumores “espontáneos” que ratas alimentadas ad libitum. La restricción alimentaria producía una pérdida de un 20% de las células hepáticas y esta disminución estaba mucho más acentuada en las células pretumorales (disminuían en un 85%). Además, tras tratamiento con un potente promotor tumoral hepático (nafenopin) se inducían significativamente menos tumores que las ratas alimentadas ad libitum, pro lo que muchos clones se eliminaban durante el periodo de dieta. (Tratamiento antitumoral en humanos va acompañado de dietas bajas en calorías.

Progresión Y Crecimiento
Apoptosis: hepatocitos, foci , adenoma, carcinoma Daño genético. Ausencia de factor de supervivencia (mitógenos, hormonas) regresión y potencial eliminación de tumores. ! Los adenomas y carcinomas inducidos en hígado de rata (Nafenopin) exhibían un incremento en la renovación celular, con mayor porcentaje de replicación y de apoptosis que el hígado normal. Inesperadamente, la incidencia de apoptosis incrementaba del hígado normal a los foci preneoplásicos a los adenomas y carcinomas. Esto significa que la apoptosis no se elimina en el curso de la progresión tumoral. Este incremento de la muerte y el nacimiento de células puede ser inherente al incremento de la malignidad. Desde un punto de vista biológico, la alta renovación celular puede incrementar la probabilidad de adquisición de nuevas mutaciones y producir una ventaja selectiva a las poblaciones preneoplásicas. Cuando cesaba el tratamiento con nafenopina, la mayoría de los adenomas e incluso de los carcinomas, mostraban una rápida regresión y desaparición. La síntesis de DNA cesaba casi completamente y la apoptosis incrementaba. Por tanto, incluso las células de los carcinomas pueden ser dependientes de la presencia de un promotor (survival factor). (También con el cese de hormonas o terapia antihormonal se produce una apoptosis masiva en tumores hormono-dependientes. No es improbable que el alto nivel de apoptosis en los hepatocarcinomas esté más relacionado con perturbaciones del ciclo celular y factores de transcripción SEGUIR

Apoptosis En Tumores Crecimiento < 5% del esperado Higado Apoptosis
Se han observado discrepancias entre el incremento observado del volumen de tumores y el esperado basado en el porcentaje de células en proliferación. En muchos casos, el tiempo para doblar la masa tumoral observado es menor a al 5% del crecimiento potencial, implicando que hay una cantidad significativa de células muriendo en estos tumores. De esta forma, factores que disminuyen esta pérdida de células pueden incrementar dramáticamente la progresión tumoral. Las células tumorales mueren tanto por necrosis como por apoptosis, las primeras morirán por hipoxia y falta de nutrientes, son las mas alejadas de los vasos sanguíneos. Sin embargo, la necrosis no podía explicar tanta muerte celular, tardo en asociarse con la apoptosis porque es un proceso muy rápido y los cuerpos apoptoticos son rápidamente fagocitados por las células circundante y por macrófagos, sin embargo, la apoptosis tiene una gran importancia en la perdida celular de tumores, sobre todo en los periodos de regresión tumoral. Sin embargo, durante la oncogénesis, pueden ocurrir alteraciones genéticas que incapacitan a la célula para cometer suicidio. Además, se ha demostrado que la mayoría de los agentes quimioterápicos (y como la radiación ionizante) eliminan los tumores a través de mecanismos de apoptosis. Entonces, se ha sugerido que muchos tumores que son resistentes a la quimioterapia pueden no ser capaces de activar su maquinaria apoptótica. Higado Apoptosis Apoptosis Proliferación 0.05% 0.5%/h 5%/h

Inducción de Apoptosis De Células Tumorales
Bcl-2 Bax Bax Bcl-2 Bcl-2 Quimioterapia Radiación Bcl-2 p53 Bax Bax Bcl-2 Bax Bax Apoptosis

Mecanismos De Escape De La Apoptosis
Cáncer causado por virus: HPV: Inactivación de p53 por E6. Epstein-Barr Virus: Producción de proteína similar a Bcl-2, Incremento en la producción de Bcl-2 celular. Leucemias de células B: traslocación del gen de Bcl-2. Melanoma: Inhibición de la expresión del gen de Apaf-1.

Mecanismos De Escape De La Apoptosis
Mantenimiento del tumor como un sitio inmunoprivilegiado: Secreción de moléculas señuelo que se unen a FasL de los CTL. Expresión de altos niveles de FasL e inducción de la apoptosis de linfocitos T activados.

APOPTOSIS Y SIDA

Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida
Infección aguda: Altos niveles de viremia e infección de células CD4+, macrófagos, otras,... Respuesta inmune celular y Ac. Estadío asintomático: Replicación viral/Respuesta inmune celular, Disminución Ac. Estadío sintomático: Disminución de CD4+ y aumento de carga viral. Sintomatología, infecciones oportunista, neoplasias, demencia... 3

Apoptosis de células inmunitarias
CD8+ Células B NK Granulocitos Monocitos gp120-gp41 CD4+ Protínas de la cápside Insuficiente carga viral ¿Mecanismo indirecto de inducción de apoptosis? Expresión de altos niveles de FasL

Demencia en SIDA Pérdida de neuronas en ganglios basales, materia blanca y corteza cerebral. Infección por HIV de macrófagos, microglia y astrocitos. No neuronas. Actividad neurotóxica: Proteínas virales: gp120, Tat. Secreciones de macrófagos y microglía activados: TNF-a, excitoxinas, NO Astrocitos en menor nivel Actuación a distancia de factores neurotóxicos.

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