VIH/SIDA. 1981 — una causa desconocida de supresión del sistema inmune  Pneumocystis Pneumonia — Los Angeles 5 young homosexual menMMWR. June 5, 1981.

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1 VIH/SIDA

2 1981 — una causa desconocida de supresión del sistema inmune  Pneumocystis Pneumonia — Los Angeles 5 young homosexual menMMWR. June 5, 1981  Kaposi’s sarcoma and Pneumocystis Pneumonia Among Homosexual Men — New York City and California 26 homosexual men MMWR. July 4, 1981

3 1999 — Origen del VIH-1 Stebbing J et al. NEJM Apr 2004.

4 Origen del VIH-1 Gao E et al. Nature. Feb 1999.

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8 ARGENTINA Dic 2006 Personas estimadas Viviendo con VIH/SIDA 134.000 70.000 Conocen su condición serológica serológica 36.430 Bajo tratamiento ARV Fuente: PNS MSN

9 Programa Nacional de lucha contra RH, SIDA y ETS. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación.

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11 Patogénesis  Pasaje a través de la barrera mucosa.  Contacto con la célula folicular.  Contacto con linfocito CD4.  Arribo al ganglio linfático satélite.  Viremia primaria y diseminación tisular. Infección aguda por VIH

12 Historia natural de la infección por VIH

13 Infección Primaria por VIH

14 SRA Signos y síntomas (I):  Fiebre >90%  Fatiga90%  Odinofagia70%  Adelgazamiento70%  Mialgias60%

15 VIH - SRA Signos y síntomas (II):  Cefalea – náuseas55%  Adenomegalias45%  Sudoración40%  Diarrea40%  Rash30%

16 Sindrome retroviral agudo Diagnósticos diferenciales  Mononucleosis infecciosa por Epstein Barr.  Mononucleosis infecciosa por citomegalovirus.  Toxoplasmosis.  Rubéola.  Hepatitis virales.  Sífilis secundaria.  Infección diseminada por Neisseria gonorrheae.  Infección primaria por Herpes simplex.  Influenza.  Otras infecciones virales.  Reacciones adversas a drogas.

17 Infección por VIH Sospecha clínica Se establece a través de:  Conocimiento de exposición al VIH, dentro de 2 a 6 semanas previas más:  Presencia de una o más de las siguientes manifestaciones clínicas: Fiebre, rash máculopapular, linfadenopatías, úlceras mucocutáneas o faringitis no supurativa.

18 VIH/SIDA ¿Hay que tratar la Infección Aguda?

19 Infección aguda por VIH Tratamiento Ventajas  Podría limitar la diseminación precoz.  Podría disminuir los reservorios virales.  Podría limitar el daño inmunológico precoz.  Disminuír la diversidad viral (población viral homogénea).  Disminuír el “set point” (punto de equilibrio). Problemas  No se impide diseminación a los reservorios.  La erradicación viral no es posible.  Riesgo de efectos adversos a corto y largo plazo.  Problemas de adherencia.  Probable aparición de resistencia.  Costo.

20 Evolución del SIDA Recuento de CD4/mm 3 MesesAños después del inicio de la infección Muguet Leucoplasia vellosa TBC PCP Histopasmosis Coccidioidomicosis Toxoplasmosis Herpes CMVMAC

21 VIH/SIDA Evaluación Inicial del paciente infectado

22 VIH – Tratamiento Evaluación inicial (I)  Antecedentes epidemiológicos.  Examen físico completo y exhaustivo.  Examen ginecológico, PAP y colposcopía.  Laboratorio general.  Serologías: VDRL, toxoplasmosis, HVC, HBsAg, antiHBc IgG, HAV IgG, Chagas.  PPD 2UT.

23 VIH – Tratamiento Evaluación inicial (II)  Establecer el estado inmunológico y virológico basal.  Definir si es necesario iniciar tratamiento antirretroviral.  Definir si es necesario administrar vacunas.  Definir si es necesario insitituir profilaxis primaria para infecciones oportunistas

24 Profilaxis primarias  PCP: CD4+ < 200 mm3, muguet o fiebre sin causa. TMS 1/d o 1 día x medio  TBC: PPD  5 mm, contacto con bacilífero. INH 300 + vit B6 x 9 meses  MAC: CD4+ < 100 mm3. Azitromicina 1250/semana  Toxoplasmosis: CD4+ < 100 mm3 + IgG + toxoplasmosis

25 Profilaxis secundaria  Todas las infecciones oportunistas excepto TBC  Vacunas: Hepatitis B y A según estado inmunológico Neumococo Gripe Doble adultos (como a todos los adultos)

26 VIH - Tratamiento Recomendaciones generales  Sobre consumo de drogas, tabaco y alcohol.  Notificación de parejas sexuales.  Aspectos de la transmisión a terceros.  Evaluar necesidad de apoyo psicológico.  Aspectos relacionados con la nutrición y el ejercicio.

27 VIH/SIDA Tratamiento de la Infección crónica

28 Objetivos del tratamiento antirretroviral 0246810 Años Mejorar la sobrevida Carga viral (copias/ml) CD4 (cél./mm 3 )

29 VIH Tratamiento antirretroviral DC BA Altas Bajas Alta Baja Cantidad de virus en el cuerpo Defensas

30 Palella et al. N Engl J Med 1998 19941995199619971998 Años Muertes por 100 personas-años Tratamiento con un IP (% de paciente-días) Muertes Uso de IPs Mortalidad entre pacientes con <100 CD4 c/mm 3 y uso de Inhibidores de proteasa-1994–1997

31 Tratamiento antirretroviral  ¿Cúando iniciarlo?  ¿Cómo?  ¿Con qué drogas?

32 Riesgos Beneficios Indicación de tratamiento antirretroviral  Supresión del RNA HIV.  Prevención de disfunción immunológica.  Prevención de progresión enfermedad.  Dramática reducción en la mortalidad por HIV.  Adherencia.  Interacción de drogas.  Toxicidad.  Desarrollo de resistencia en el paciente y en la población.

33 Cuándo empezar  Consenso: Pacientes sintomáticos. Personas con bajo recuento de CD4 (<350 cél./mm 3 ).  La mayoría trata: Infección primaria.  Controversia: Pacientes asintomáticos con CD4 entre 350-500 cél./mm 3. Hay tendencia actual al tratamiento

34 Cuando empezar Guías IAS – EE.UU. >350 Esperar <350 Tratar ASINTOMÁTICO

35 Ciclo viral VIH RT Provirus Proteins RNA DNA RNA DNA RT Viral protease Reverse transcriptase RNA DNA Entry Integrase

36 ’87’91’92’94’95’96’97’98’99’00’88’89’90’01’02’03 ’93’05’04 ’06 ddC 3TC NNRTI NRTI PI Entry inhibitor ddI IDV SQV LPV/r TDF NVP DRV TPV ENF ZDV d4T ABC DLV EFV FTC RTV NFV ATV FPV 25 unique ARV agents approved, 6 different classes ’07 MVC ARV Armentarium 2009 APV ’08 Integrase inhibitor RAL ETR

37 Agentes antirretrovirales INTRINNTRIIPNT AZTnevirapinasaquinavirtenofovir ddI/ddCefavirenazritonavir 3TC EmtricitabinaEtravirinaindinavir d4Tnelfinavir abacavir amprenavir fosamprenavir lopinavir/ritonavir atazanavir tipranavir duranavir

38 Agentes antirretrovirales Inh de integrasa Inh fusión Inh CCR5 Raltegravir Enfuvirtide Maraviroc

39 Regímenes iniciales  Recomendados NNRTI + 2 NRTI  Efavirenz Boosted PI +2 NRTIs  Lopinavir/ritonavir  Atazanavir/ritonavir  Saquinavir/ritonavir  Fosamprenavir/ritonavir IAS Guidlelines

40 NRTI Backbone  Zidovudine ( o stavudine) + lamivudine (o emtricitabine) Puede ser usado con la mayoría de los IP o NNRTI  Tenofovir + lamivudine (o emtricitabine) Principalmente con efavirenz Cautela con atazanavir  Abacavir + lamivudine  Didanosine + emtricitabine Principalmente con efavirenz

41 Regímenes Iniciales  Generalmente no recomendado 2-drogas 3-NRTI

42 Contraindicados  Stavudine + Didanosine  Zidovudine + stavudine  Didanosine/stavudine + zalcitabine  Zalcitabine ++ Otros a mirar con cautela: Didanosine+ zidovudine Tenofovir+abacavir

43 RITONAVIR (“booster”)  Potente inhibidor CYP450   Mejora biodisponibilidad oral Disminuye eliminación de IP s (inh. CYP450 intestinal; de IP s (inh. CYP450 inh. P-glicoproteína) hígado). distinto para cada IP. Farmacocinética de agentes antirretrovirales

44 Inhibición del “Efecto de Primer Paso” CYP3A4 P-gp D R U G Inhibit IC 90 PI PI + RTV D. Back. St Petersburg, Russia. 16.12.00

45 Drogas no recomendadas con IP y efavirenz  Ergotamina  Midazolam  Simvastatina, lovastatina  Antiarrítmicos  Rifampicina (sólo con efavirenz)  Otras drogas con metabolismo en citocromo P 450

46 Objetivo del tratamiento  Carga viral indetectable antes de los 6 meses de tratamiento  Incremento de linfocitos CD4

47 Fallo terapéutico  Confirmación de carga viral > 400 cop/ml después de 24 semanas o > 50 cop/ml después de 48 semanas, o aumento de carga viral después que estuvo indetectable  Fallo inmunológico: no incremento de 25-50 células CD4 sobre el basal en el primer año de tratamiento  Falla clínica desarrollo de IO, excepto reconstitución inmune  Pacientes con múltiples esquemas previos estos objetivos son difíciles de cumplir

48 ¿ A qué cambiar?  Considerar realizar test de resistencia  Cambiar 2 ó más drogas  Cambiar de familias de drogas (ej IP por NNRTI)  Conocer el perfil de resistencia de las drogas

49 VIH/SIDA Toxicidad de los tratamientos

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51 Toxicidad mitocondrial  Afecta la mitocondria: afecta el metabolismo aeróbico.  Toxicidad común a todos los INTI: Hiperlactacidemia y acidosis láctica.  Toxicidad específica de agente y tejido: Neuropatía Pancreatitis Lipodistrofia Miopatía Miocardiopatía Nefropatía

52 Síndromes de Lipodristrofia  Lipodistrofia: Redistribución de la grasa corporal. Asociada a alteraciones metabólicas. En un marco de insulinorresistencia.  Tres formas clínicas: Lipoatrofia. Lipohipertrofia. Combinada.

53 Síndrome de lipodistrofia Definición  Síndrome: Alteración en la distribución de la grasa (disminución grasa periférica y aumento de grasa central). Hiperlipemia. Insulinoresistencia. Modif. Carr A. Lancet 1999, June, 2093-99.

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58 Niveles de lípidos y VIH: ¿una situación de riesgo? Incremento de los niveles de lipemia Aumento de la expectativa de vida Factores de riesgo cardiovascular pre- existentes (Ej.: tabaco)

59 Toxicidad  Un sindrome o varios? Riesgos: Enf. cardiovascular  Una etiología o multifactorial? Diabetes, Acidosis láctica disregulación del metabolismo glucosa anormalidades lípidos redistribución grasa corporal Toxicidad mitocondrial Hueso

60 Cambios morfológicos  Acumulación de grasa: Cervicodorsal. Adiposidad visceral. Hiperplasia mamaria.  Pérdida de grasa (lipoatrofia): Facial. En las extremidades. En la cadera.

61 Síndrome de lipodistrofia Prevalencia  Prevalencia global: 18-83%.  Lipodistrofia (50% después de 12-18 meses de tratamiento).  Hiperlipemia (70-75%): aumento TGL, aumento colesterol total, disminución HDL.  Insulinoresistencia: disminución tolerancia a la glucosa (15%), diabetes (8-10%), aumento péptido C. Modif. Carr A. Lancet 2000 Oct; 1423-30; Wanke C. AIDS 1999;13:1287-93

62 Tratamiento de la lipodistrofia  Dieta y ejercicio.  Hormona del crecimiento.  Metformina/glitazonas.  Cirugía plástica.  Hipolipemiantes: fibratos (gemfibrosil) baja fundamentalmente los TGL; estatinas (atorvastatina, pravastatina) bajan fund. colesterol  “Switch” de los antirretrovirales. Modif. Dubé Clin Inf Dis 2000;31:1216-24; Wank AIDS 1999;13:1287-93.

63 Alteración en la mineralización ósea  Osteopenia.  Osteoporosis.  Necrosis avascular de cadera. Tebas P. AIDS 2000. Hoy J. CROI 2000. Carr A. AIDS 2000.

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65 Toxicidad: algo para recordar  Gastrointestinal: todos, especialmente los IP  Hepatotoxicidad: nevirapina, ritonavir, otros  Hiperbilirrubinemia: atazanavir (Gilbert)  Rash y hepatitis: nevirapina, efavirenz, fosamprenavir  Hipersensibilidad severa: abacavir  Anemia: AZT, otros

66 Toxicidad: algo para recordar  Toxicidad mitocondrial:lactacidemia; polineuropatía (d4T,ddI); anemia (AZT); pancreatitis (ddI)  Nuerológica central: efavirenz  Polineuropatía: ddI, d4t  Pancratitis: ddI  Litiasis renal (indinavir)  Renal: tenofovir

67 VIH- SIDA Transmisión vertical

68 VIH Transmisión vertical ¿Cuándo ocurre el contagio?  Intraútero15 – 35%  Periparto65%  Posparto (la lactancia la aumenta)7 a 22%

69 VIH - SIDA Transmisión de la madre al hijo TODAS LAS MUJERES EMBARAZADAS DEBE REALIZAR UN TEST PARA HIV DURANTE EL EMBARAZO!!!!

70 Factores que la favorecen: HIV Transmisión vertical  Alta carga viral al parto  Infección primaria  Inmunosupresión  ETS y corioamnionitis  Lactancia  Primer mellizo  Hemorragias  Prematurez y RPM  Coinfección por VHC  Déficit de vitamina A  Tabaco y cocaína  Fiebre en el parto

71 Transmisión perinatal del HIV  Es la vía más importante de infección en pacientes pediátricos.  Tasa de transmisión: 14 - 40% sin intervención. 1 - 2% con un programa de prevención.  La transmisión se duplica con la alimentación a pecho.

72 Riesgo de transmisión según carga viral García. N Engl J Med 1999;341-394.

73 Tratamiento ARV y transmisión vertical 1990-1999 ARV vs valor de p 0.76 < 0.01 <0.01 <0.01 <0.01 Blattner W. XIII AIDS Conf., July 2000; Durban S Africa (LBOr4)

74 Cuándo iniciar en la paciente embarazada?  Semana 14  Antes del embarazo  Si la paciente cursa embarazo > 14 semanas cuanto antes Objetivo: carga viral indetectable en el momento del nacimiento Carga indetectable: parto Carga detectable: cesárea

75 VIH/SIDA Adherencia

76 Adherencia

77 Adherencia y fallo virológico 0 20 40 60 80 100 Pacientes con fallo virológico (%)  95 90-94,980-89,970-79,9 % Adherencia <70 21,7 54,6 66,7 71,4 82,1 Paterson D Ann Int Med 2000

78 Adherencia

79 LOS PRESERVATIVOS SON EFICACES PARA PREVENIR LA INFECCIÓN

80 TRANSMISION ASOCIADA AL USO DE DROGAS HEROINACOCAINAEXTASIS CANNABIS - MARIHUANA ALUCINÓGENOS ENDOVENOSAS

81 No perdamos más seres queridos...

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