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CEFA 2008 Dra. Soledad Mateos CONCEPTOS GENERALES - Antivirales Campo de investigación relativamente reciente Los virus se replican intracelularmente,

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2 CEFA 2008 Dra. Soledad Mateos

3 CONCEPTOS GENERALES - Antivirales Campo de investigación relativamente reciente Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas, macromoléculas y los organelos del huésped Toxicidad para la célula huésped. Los fármacos más eficaces inhiben alguna acción enzimática Virostáticos, se requiere la cooperación del sistema inmune. Habitualmente no eliminan los virus latentes o que no estén en fase de replicación.

4 CONCEPTOS GENERALES - Antivirales Las mutaciones puntuales en el ácido nucleico viral pueden ocasionar resistencia fármaco. No se ha estandarizado los métodos para medir la sensibilidad in vitro. Estudios basados en ensayos clínicos La utilización óptima de los compuestos antivíricos requiere un diagnóstico específico y oportuno

5 CLASIFICACIÓN MECANISMO DE ACCIÓN fases de infección y replicación inmunomoduladores y antiproliferativos PERFIL DE ACTIVIDAD

6 CLASIFICACIÓN inhibición de la síntesis de ADN inhibición de la síntesis proteica alteración de la fase de maduración proteica interferones aciclovir foscarnet amantadina, oseltamivir zidovudina, ganciclovir, vidaravina, aciclovir análogos de los ácidos nucleicos bloqueo de la adhesión y penetración Inhibidor de proteasa

7 ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la transcriptasa innversa (ITI) Análogos No nucleosídicos Nucleosídicos (ITIN) (ITINN) zidovudina nevirapina didanosina delaviridina zalcitabina efavirenz estavudina DPC 083 lamivudina Inhibidores de la proteasa (IP) saquinavir ritonavir indinavir nelfinavir amprenavir lopinavir tipranavir Inhibidores de fusión enfuvirtide

8 ANTIRRETROVIRALES FIGURA

9 ITIAN Inh Prot CD4 Gp120 Replicación del VIH. ENFUVIRTIDE

10 ITI - análogos nucleósidos Zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC). Para ser activos necesitan ser trifosforilados por quinasa intracelulares. MA: inhibidores competitivos de los nucleósidos trifosforilados intracelulares. Compiten por el lugar de unión de los nucleótidos a la TR Actúan como terminadores, impiden la unión de nuevos nucleósidos. Los ITRAN tienen 2000 veces más afinidad por la TR que por la ADN polimerasas de los mamíferos. Efectos adversos: hematológicos, intolerancia digestiva, lipodistrofia.

11 IP: inhibidores de la proteasa Saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV). Actividad frente a la aspartilo proteasa viral. Estructura complementaria del sitio activo de la enzima, inhibidor competitivo. Efectos adversos: nefrolitiasis, intolerancia digestiva, intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular, hiperlipidemia.

12 PAUTAS TERAPÉUTICAS Cuadro Valoración inicial del paciente con infección por VIH Historia clínica y exploración física Bioquímica y hematología sistemática Recuento de linfocitos T CD4+ Dos determinaciones plasmáticas de RNA del VIH Prueba VDRL Título de anticuerpos anti-Toxoplasma Dermorreacción PPD Miniexamen del Estado Mental Serologías para las hepatitis A, B y C Inmunización con polisacárido neumocócico; contra gripe si está indicado Inmunización contra hepatitis A y B si son seronegativos Asesoramiento respecto a la evolución y la transmisión Ayudar a contactar a otros posibles infectados

13 PAUTAS TERAPÉUTICAS Fuente: Modificado a partir de Principles of Therapy of HIV Infection, USPHS y la Fundación Henry J. Kaiser Family. Principios de tratamiento de la infección por VIH 1. La replicación continuada del VIH conduce a una lesión del sistema inmunitario y a la progresión al SIDA. 2. Los valores plasmáticos de RNA del VIH indican la magnitud de la replicación del VIH y la tasa de destrucción de células T CD4+. Los recuentos de linfocitos T CD4+ indican el grado de competencia del sistema inmunitario en ese momento. 3. La velocidad de progresión de la enfermedad es diferente en cada persona y las decisiones terapéuticas se deben individualizar según los niveles plasmáticos de RNA del VIH y los recuentos de células T CD El objetivo del tratamiento es la supresión máxima de la replicación vírica; entre mayor sea la supresión, menos probabilidad de que aparezcan cuasiespecies con resistencias farmacológicas. 5. Las estrategias terapéuticas más eficaces suponen el inicio simultáneo de combinaciones de antirretrovíricos eficaces con los que no hayan sido tratados previamente y que no presenten interacciones con los antirretrovíricos que ya ha recibido el paciente. 6. Los antirretrovíricos empleados en regímenes combinados deben administrarse según la dosis y el calendario más óptimo. 7. La cantidad de fármacos disponible es limitada. Cualquier decisión sobre el tratamiento antirretrovírico repercute en las opciones futuras para el paciente. 8. Las mujeres deben recibir el tratamiento antirretrovírico óptimo sin importar su estado de gestación. 9. Los mismos principios se aplican a niños y adultos. El tratamiento de los niños infectados por VIH supone una serie de consideraciones farmacológicas, virológicas e inmunológicas exclusivas. 10. El cumplimiento por parte del paciente constituye un aspecto importante para asegurar el efecto máximo de un régimen determinado. Los regímenes más simples son los más fáciles de cumplir por parte del enfermo.

14 PAUTAS TERAPÉUTICAS META: prolongar la vida del paciente y su calidad de vida. Objetivos: reducción de la carga viral (< copias/ml) resconstitución del sistema inmune adherencia al tratamiento No son curativos, no erradican la infección. Pueden disminuir la carga viral y retrasar la depresión inmunológica

15 PAUTAS TERAPÉUTICAS a Esta es el área de mayor controversia. Algunos expertos mundiales esperarían hasta que el recuento de células disminuyera hasta 200/ l, mientras que otros tratarían a todos los pacientes sin importar el recuento de células T CD4+. Fuente:Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. USPHS. Indicaciones para el inicio del tratamiento antirretrovírico en los pacientes con infección por VIH I. Síndrome de infección aguda II. Infección crónica A. Enfermedad sintomática B. Enfermedad Asintomática a 1. Recuento de células T CD4+ <350/ul o disminuyendo 2. RNA del VIH > copias/ml o aumentando III. Profilaxis posterior a la exposición

16 INDICACIONES DE TRATAMIENTO- SEIC Diagnóstico de VIH primoinfección NO Decisión individualizada Tratar 2 ITRAN + 1 IP Valoración clínica CD4 - carga viral No síntomas CD4>500 CV<5000 No tratar Control 3-4 meses Tratar 2 ITRAN + 1 IP SI Control 3-4 meses No tratar

17 MECANISMO DE RESISTENCIA Tasa de error de TR 1/10000 copiados, 1/cada ciclo. TR no posee mecanismo de reparación. Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones. Cuasiespecies, algunas naturalmente resistentes. Presión selectiva frente a la exposición de fármacos. Resistencia depende: alta tasa de replicación alta carga viral características del tratamiento

18 Determinación de la resistencia Métodos genotípicos: secuenciación e hibridación del genoma vírico para identificar mutaciones puntuales. Rápidas, accesibles, más baratas. No proporcionan información sobre el grado de resistencia. Métodos fenotípicos: miden la sensibilidad en cultivos celulares brindan información cuantitativa. Más lentos, y caros, requieren laboratorios especializados. Indicaciones: infección primaria primer fallo terapéutico múltiples fallos terapéuticos embarazo

19 2007

20 Familia Herpesviridae Gammaherpesvirinae: Epstein barr (EBV) Herpes virus 8 (HV8) Alfaherpesvirinae: Herpes simplex tipo 1 y 2 Varicela zoster (VVZ) Betaherpesvirinae: Citomegalovirus (CMV) Herpes humano 6 y 7 (HH6 y7)

21 Genoma: ADN bicatenario Cápside: icosaédrica Tegumento Envueltos Familia Herpesviridae Caracteristica:infecciones persistentes latentes.

22 Familia Herpesviridae

23 Ciclo de replicación

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25 Aciclovir

26 Reactivación

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29 Manifestaciones clínicas Herpes labial (HSV 1) Herpes Zoster (VZV) Varicela (VZV) Herpes Zoster (VZV) Gingivoestomatitis (HSV) Herpes Zoster (VZV) Varicela (VZV)

30 Manifestaciones clínicas Sarcoma de Kaposi

31 Antivirales frente a Herpes Aciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB) MA: bloque la síntesis de ADN viral y replicación, compitiendo con dGTP. Previamente deben ser Fosforilados por la timidinquinasa viral Mecanismo de resistencia. -Producción nula o parcial de la timidinquinasa. Aplicaciones terapéuticas. - infecciones graves (i/v) - infección primaria - recurrencias Ganciclovir: CMV Uso clínico limitado por su toxicidad. Aplicaciones: coriorretinitis por CMV Infecciones sistémicas en inmunodeprimidos

32 Antivirales frente a Herpes Valaciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB) Biodisponibilidad 3 a5 veces superior a la del aciclovirs Aplicaciones terapéuticas. - Herpes zoster - recurrencia infecciones genitales

33 LOS POPULARESLAS DIVINAS Magui

34 VIRUS RESPIRATORIOS

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36 Fármacos activos frente a Virus Influenza Oseltsamivir Amantadina actividad antivírica limitada a los virus de la gripe A, cuya replicación inhiben interfiriendo con la pérdida de su envoltura tras haberse producido la infección de la célula

37 Fármacos activos frente a Virus Influenza Oseltsamivir La NA esencial para la liberación del virus de las células infectadas y para su diseminación. La enzima escinde los residuos de ácido siálico terminal, destruyendo de esta forma los receptores que reconoce la hemaglutinina vírica. El oseltamivir inhibidor de la NA actúan mediante inhibición competitiva y reversible del lugar activo de las neuraminidasas de los virus de la gripe A y B y tienen un efecto relativamente escaso sobre las enzimas de las células de los mamíferos.

38 VRS

39 Fármacos activos a frente a V.R.S Palivisumab

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43 Replicación VHB +_ 1 ARN pregenómico ARNm + _ Intermediario ARN-ADN ADNccc TR LAMIVUDINA

44 Fármacos activos frente a Virus Hepatitis Virus Hepatitis C: Virus Hepatitis B: Lamivudina (ITIN) 1año: reduce progresión fibrosis y niveles de transaminasas Interferón : bloqueo de la síntesis proteica. Ribavirina: análogo nucleósido purínico.

45 GRACIAS


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