Neumonía Asociada a Ventilación Mecánica

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1 Neumonía Asociada a Ventilación Mecánica
Equipo UPC Pediátrico Hospital Dr. Gustavo Fricke Viña del Mar Ventilator-Associated Pneumonia (Long, chapter 37, p ) Ventilator-associated pneumonia (VAP) is defined as nosocomial (healthcare-associated) pneumonia in ventilated patients that develops > 48 hours after initiation of mechanical ventilation. [47] In adults, VAP is responsible for both significant morbidity and mortality and prolonged hospital stay. [48] Mortality associated with and the overall cost of VAP are not as well known in children. In one pediatric series, only 1% of patients admitted to a pediatric intensive care unit (PICU) acquired a nosocomial bacterial pneumonia, but the mortality rate for those patients was 8%. Risk factors for infection included immunodeficiency, immunosuppression, and neuromuscular blockade. [49] VAP is considered to be the second most common nosocomial infection in the PICU. [50] Bacteria that colonize the oropharynx can more easily evade host defenses in the presence of endotracheal intubation and neuromuscular blockade. VAP has also been studied in extremely premature infants in the neonatal intensive care unit (NICU) setting. In one study, VAP was a significant risk factor for infants born at < 28 weeks who stayed > 30 days in the NICU. [51] Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, and enteric gram-negative bacilli are the most frequently associated organisms recovered from endotracheal aspirates in both premature infants and older children with VAP. [51] [52] The diagnosis of VAP is made using criteria developed by the National Nosocomial Infection Surveillance System (NNIS). [50] Clinical criteria differ by age; separate criteria exist for children < 1 year, > 1 and ≤12 years, and ≥ 13 years. Although no laboratory standard exists for VAP, cultures obtained through bronchoalveolar lavage or blind protected specimen brush may improve specificity. [53] Prevention of VAP has been studied extensively in adults, whereas few comparable pediatric studies exist. [50] The role of selective digestive decontamination or sucralfate in prevention of VAP in adults remains controversial. [54] Intermittent enteral feeding compared with continuous feeding, while intubated, is associated with lower gastric pH and a lower risk of VAP in some studies. [50] Aspiration is important in the pathogenesis of VAP in children. Elevation of the head of the bed 30° to 45°, subg lottic suctioning, and use of noninvasive positive pressure ventilation may be effective in preventing VAP in children, as they have been in adults. [50] Rama intensivo sochipe 3 de junio 2010

2 Neumonía Asociada a Ventilación Mecánica
Introducción Epidemiología Etiología Diagnóstico Tratamiento Prevención Conclusiones Resumen La neumonía asociada a ventilación mecánica es una infección intrahospitalaria en pacientes de unidades críticas. Su presencia determina una mayor estadía hospitalaria, elevación de los costos de atención, mayor uso de antibióticos y un aumento en morbimortalidad. Las estrategias de prevención se encuentran en permanente revisión. La tasa de esta enfermedad ha mostrado una disminución significativa en nuestro medio durante los últimos 10 años. Existen diversos patógenos asociados a su etiología, siendo S. aureus y P. aeruginosa los mas frecuentes en Chile. Existen muchos factores de riesgo identificados. Aunque no existe un criterio específico para su diagnóstico, se reconoce la presencia de criterios clínicos y radiológicos. Todas las estrategias de prevención descritas han demostrado un efecto significativo. No existe una recomendación general para el tratamiento, por lo que esta debe basarse en la epidemiología local de cada unidad critica. Palabras Claves: Neumonía, ventilación mecánica, niños. Consenso 2001 La NAVM es una complicación que ocurre en alrededor de 20 a 25% de los pacientes ventilados por más de 48 horas, con una incidencia de 1% adicional por cada día de ventilación mecánica (VM)1. Se ha estimado que el riesgo de tener neumonía es 21 veces mayor en los pacientes ventilados mecánicamente1. La mortalidad adicional que provoca la NAVM, o mortalidad atribuible, ha sido estudiada observándose un amplio rango que va desde 30 al 70% según diferentes estudios1. Dichos reportes han demostrado que en los sobrevivientes se prolonga significativamente la estadía hospitalaria2. Estas cifras enfatizan el impacto que la NAVM tiene en la morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Estrategias que busquen un diagnóstico preciso y un tratamiento antibiótico eficaz son metas de vital importancia para mejorar su pronóstico.

3 DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

4 Neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM):
Infección intrahospitalaria. Ventilación invasiva >24 horas. No presente al momento de intubación y conexión al ventilador. Resumen La neumonía asociada a ventilación mecánica es una infección intrahospitalaria en pacientes de unidades críticas. Su presencia determina una mayor estadía hospitalaria, elevación de los costos de atención, mayor uso de antibióticos y un aumento en morbimortalidad. Las estrategias de prevención se encuentran en permanente revisión. La tasa de esta enfermedad ha mostrado una disminución significativa en nuestro medio durante los últimos 10 años. Existen diversos patógenos asociados a su etiología, siendo S. aureus y P. aeruginosa los mas frecuentes en Chile. Existen muchos factores de riesgo identificados. Aunque no existe un criterio específico para su diagnóstico, se reconoce la presencia de criterios clínicos y radiológicos. Todas las estrategias de prevención descritas han demostrado un efecto significativo. No existe una recomendación general para el tratamiento, por lo que esta debe basarse en la epidemiología local de cada unidad critica. 1. Wright M, Romano M. Ventilador - associated pneumonia in children. Semin Pediatr Infect Dis 2006; 17: Wright M, Semin Pediatr Infect Dis 2006; 17: 58.

5 Generalidades Mayor estadía hospitalaria.
Elevación costos atención médica. Mayor consumo de antimicrobianos. Aumento en morbimortalidad. Como infección nosocomial, determina una mayor estadía hospitalaria en promedio (26,1± 17,3 vs. 10,6 ± 6 días), elevación de los costos de atención médica, mayor consumo de antimicrobianos y dado su gravedad, determina un importante aumento en morbimortalidad(2). 2. Raymond J, Aujard Y. Nosocomial infections in pediatric patients: a European Study Group. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: Consenso 2001 La NAVM es una complicación que ocurre en alrededor de 20 a 25% de los pacientes ventilados por más de 48 horas, con una incidencia de 1% adicional por cada día de ventilación mecánica (VM)1. Se ha estimado que el riesgo de tener neumonía es 21 veces mayor en los pacientes ventilados mecánicamente1. La mortalidad adicional que provoca la NAVM, o mortalidad atribuible, ha sido estudiada observándose un amplio rango que va desde 30 al 70% según diferentes estudios1. Dichos reportes han demostrado que en los sobrevivientes se prolonga significativamente la estadía hospitalaria2. Estas cifras enfatizan el impacto que la NAVM tiene en la morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Estrategias que busquen un diagnóstico preciso y un tratamiento antibiótico eficaz son metas de vital importancia para mejorar su pronóstico. Raymond J, Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 260.

6 Generalidades Infección nosocomial trazadora.
Sistema vigilancia activa hospitales nacionales. Indicador: número episodios NAVM por días VM. Referente evaluación calidad atención. Es una infección nosocomial denominada trazadora, y está incorporada por el Ministerio de Salud (MINSAL) al sistema de vigilancia activa de los hospitales nacionales, y su tasa o indicador se expresa como el número de episodios de NAVM por días de ventilación mecánica (VM). Este valor, a nivel de cada hospital del país, representa un referente de evaluación relacionado a calidad de atención en el tiempo y además permite su comparación con el indicador nacional o estándar propuesto por el MINSAL; valor que corresponde al percentil 75 de años previos.

7 Tasas de Neumonías por 1000 días de VM 1999-2007
DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA La neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM), corresponde a una infección intrahospitalaria en pacientes, habitualmente de unidades críticas, que están o han recibido apoyo ventilatorio invasivo por más de 24 horas y que no la presentaban al momento de su intubación y conexión al ventilador(1). Como infección nosocomial, determina una mayor estadía hospitalaria en promedio (26,1± 17,3 vs.10,6 ± 6 días), elevación de los costos de atención médica, mayor consumo de antimicrobianos y dado su gravedad, determina un importante aumento en morbimortalidad(2). Es una infección nosocomial denominada trazadora, y está incorporada por el Ministerio de Salud (MINSAL) al sistema de vigilancia activa de los hospitales nacionales, y su tasa o indicador se expresa como el número de episodios de NAVM por días de ventilación mecánica (VM). Este valor, a nivel de cada hospital del país, representa un referente de evaluación relacionado a calidad de atención en el tiempo y además permite su comparación con el indicador nacional o estándar propuesto por el MINSAL; valor que corresponde al percentil 75 de años previos. En la Figura 1, se aprecia la evolución de las tasas pediátricas de NAVM en Chile revelando un descenso progresivo de ellas desde 15 episodios en 1996 hasta 6 episodios por días de VM el año 2006; valor aún ligeramente por sobre los reportes extranjeros de países desarrollados pero inferior a la obtenida en pacientes adultos que alcanzó en 2006 una tasa de 22 episodios por días de VM(3). La NAVM representa habitualmente la segunda infección nosocomial de unidades de cuidados intensivos, por lo que sus estrategias de prevención se encuentran en permanente difusión y supervisión. Hoy en día, se le menciona como un importante indicador de calidad de atención al paciente fomentando la permanente mejoría de las prácticas relacionadas al cuidado del enfermo sometido a VM y el benchmarking que permita modificar elementos que favorezcan la disminución de brotes de NAVM y reducción de sus tasas(4). MINSAL 2007: 4.- Infecciones respiratorias inferiores (IRB). Las infecciones respiratorias inferiores comprenden un grupo variado de infecciones tanto en el grado de compromiso que generan como las zonas que pueden afectarse. El Programa Nacional se ha orientado a la vigilancia de neumonías en relación con pacientes conectados a ventilación mecánica (VM). No se han incorporado a la vigilancia otras infecciones respiratorias que no se encuentren asociadas a VM, que conforman un segmento importante de la patología respiratoria intrahospitalaria. La selección de este grupo de pacientes tiene un fuerte fundamento en la alta mortalidad asociada a este tipo de IIH y la susceptibilidad de poder intervenir sobre ella con un impacto positivo. Cabe considerar que al hacer análisis sobre este tipo de infección confluyen una serie de elementos a considerar que van más allá de la sola instauración del procedimiento, vinculados principalmente al hospedero en cuanto a su edad, patología que porta y las causales que motivaron la conexión a VM. De esta manera la comparación que se quiera hacer entre hospitales debe ser realizada con precaución. El año 2007 , las tasas de neumonía por días de ventilación mecánica y por pacientes en ventilación mecánica evidencia que existe un riesgo claramente mayor en pacientes adultos que en pediátricos y neonatológicos (RR 4,3 y 4,2 respectivamente, P< 0,00000). Al comparar los riesgos entre estos dos últimos grupos de pacientes no existe mayor diferencia ( RR 0,96 - P =NS). Tabla 4.1. Neumonías por 1000 días de ventilación mecánica (VM) según grupos de pacientes. Año 2007 Tipo de paciente Adultos Pediátricos Neonatológicos Número de hospitales que informaron Trimestres de información recibidos Promedio trimestres recibidos por hospital 2, , ,6 Número de IRB Número de días VM Tasa por 1000 días VM , , ,3 Intervalo de confianza de 95% 18,2 – 17, ,4 – 4, ,7 – 4,8 Percentil , Mediana , , ,51 Percentil , , ,95 Número de pacientes en VM Tasa por 100 pacientes con VM 14, , ,5 Promedio de días con VM 8, , ,6 Tendencia de las infecciones respiratorias inferiores Entre los años 1999 y 2007, considerando las tasas de neumonías asociadas a los días de exposición a VM, se aprecia una tendencia a la disminución de éstas. La diferencia en cuanto a su disminución es mucho más marcada en pediatría y neonatología (60% aproximadamente) que en pacientes adultos (16,4%). Infecciones respiratorias en servicios pediátricos y neonatales de hospitales de la Región Metropolitana En la Región Metropolitana existen tres hospitales de atención solamente pediátrica, de ellos solo uno posee además un área neonatal. Existen además tres hospitales que solo poseen unidades de neonatología sin contar con servicio de pediatría. No se evidencian diferencias significativas en las tasas de IIH de los servicios estudiados en 7 hospitales de esta Región. Tabla 4.2. Neumonías /1000 días de VM. Hospitales de unidades de pacientes críticos pediátricos y neonatales de hospitales de la Región Metropolitana. Año 2007 Servicio clínico U.P.C.P Neonatología Número de hospitales Número de trimestres informados Promedio de trimestres informados por hospital 3, ,0 Número de neumonías en pacientes con VM Número de días de VM Tasa por 1000 días de VM , ,8 Intervalo de confianza de 95% ,73 – 5, ,21 – 5,41 Número de pacientes en VM Tasa por 100 pacientes en VM , ,1 Promedio de días de VM , ,1 Fuente: MINSAL

8 NAVM UCIP Hospital Dr. Gustavo Fricke Viña del Mar periodo 2002-primer trimestre 2010
UPCP HGF 5,7 2,4 4,8 1,4 2 3,2 0, Indicador Nacional 18,2 17,65 11,2 10,2 10,2 6,2 6,2 6,2 6,2 Fuente: IIH HGF

9 NAVM UCIP Hospital Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar periodo 2002 - Mayo 2010
INTERVENCIÓN

10 Programa de Intervención NAVM UPC Pediátrica HGF
Diagnóstico de la situación. Objetivo: Disminuir tasa NAVM en 50% periodo Abril-Diciembre 2010. Estrategias: Vigilancia Epidemiológica. Revisión y actualización de protocolos. Capacitación. Implementación. Supervisión. Evaluación. Programa de intervención UPC pediátrica. NAVM Diagnóstico de la situación: Las NAVM en UPC PED presentas una tasa de 12/1000 en últimos 4 meses, datos obtenidos del análisis del 4º trimestre 2009, cifras que se encuentran sobre el estándar nacional (6,2%o) Objetivo: Disminuir la tasa de NAVM en un 50% en un periodo de abril a diciembre de 2010. Estrategia º1: Vigilancia epidemiológica: Se realizará en forma activa al 100% de los pacientes con VM con notificación inmediata: Selectiva dirigida a pacientes expuestos al riesgo. Permanente durante todo el año 2010. Responsables: Enfermeras IIH Enfermera supervisora UPCPED Enfermeras de turno. Se realizará en forma permanente. Estrategia º2: Revisión y actualización de protocolos: Se realizará revisión y actualización de protocolos existentes en la unidad. Lavado de manos Instalación de TET Aspiración de secreciones. Manejo de paciente en VM Manejo de paciente traqueostomizado Limpieza y manejo de equipo de VM Aseo de cavidades. Enfermera supervisora. Enfermeras de turno Periodo 3ª y 4ª semana de abril y 1ª semana de mayo. Estrategia º3: Capacitación. La capacitación va orientada a reforzar los protocolos establecidos y/o dar a conocer las modificaciones que se efectúen. Se realizará un programa de capacitación durante el mes de mayo. Estrategia Nº4 Implementación: Determinar la necesidad de implementación para el cumplimiento de los protocolos y procedimientos establecidos en la unidad. Médico jefe de la unidad Enfermera supervisora de la UPCPED Estrategia Nº5: SUPERVISIÓN: Se aplicará pautas de supervisión a médicos, enfermeras, técnicos PM y auxiliares de servicio de la UPCPED de los siguientes procedimientos: Lavado de manos (oportunidad del lavado de manos) Intubación endotraqueal (aplicar check list) Aspiración de secreciones (énfasis en que debe ser con ayudante) Curación de Traqueotomía. Cumplimiento de precauciones estándar Se realizarça la última semana de mayo y 1ª y 2ª semana de junio. Estrategia Nº6: EVALUACIÓN Inicial: Las NAVM se encuentran por sobre el estándar nacional. Intermedia: Se realizará la última semana de mayo. Final: Se realizará la 3ª y 4ª semana de julio. CRONOGRAMA: ESTRATEGIA V/S MESES ANEXO 1: PROGRAMA DE CAPACITACIÓN NAVM: OBJETIVO: Capacitar en un 100% a todo el personal de la UPCPED en los protocolos de prevención y control de NAVM. Enfermeras de IIH Enfermeras clínicas de la unidad. Supervisora. Dirigido a: Enfermeras clínicas, TPM, Aux Serv. Contenidos: Precauciones estándar Aspiración de secreciones Atención a paciente en VM Paciente con traqueotomía Aseo de la unidad del paciente Lavado y secado circuito del ventilador. Aseo de cavidades Intubación traqueal, autoextubación, instilación por TET Manutención y duración de los circuitos de ventilación. Las IIH, ¿Cuántas podemos prevenir con sólo hacer las cosas bien y a la primera vez? Sra. P. Díaz Enfermera supervisora UPCPED Marzo 2010.

11 Etiología AGENTE % P. Aeruginosa 21.2 S. Aureus 18.2 A. Baumannii 12.2
S. Coagulasa (-) 9.1 K. pneumoniae E. faecalis 6.1 E. coli K. oxytoca 3.0 HAS E.agglomerans Candida spp. Candida albicans Otros ETIOLOGÍA Algunos autores clasifican la NAVM en precoz o tardía si es que ésta aparece antes o después de 72 horas (hasta 5 días para otros) respectivamente, de intubación y soporte con VM. En los episodios precoces, se reconocen como etiología a diversos patógenos comunitarios de la vía respiratoria como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis , agentes de la vía respiratoria alta probablemente arrastrados al momento de la intubación, pero en general la “verdadera” NAVM y en donde se focalizan las medidas de prevención estudiadas es en el fenómeno que aparece mas tardíamente. En este caso, las etiologías reconocidas son Staphilococcus aureus y bacilos gram negativo como Pseudomonas auruginosa, Klebsiella sp. y Enterobacter sp. Entre otros(5). En Chile durante el año 2006 y sobre una base de 99 NAVM notificadas en servicios pediátricos y con identificación de etiología en el 90%, los agentes fueron S. aureus (21,3%), Pseudomonas aeruginosa (20,2%), A. baumannii (11,2%), Klebsiella pneumoniae (6,78%) entre otros. En neonatología; sin embargo, de 107 episodios notificados se identificó sólo un 38,3% de etiologías, predominando A. baumannii (29,3%), S. aureus (26,8%), y K. pneumoniae (12,2%)(3). No debemos olvidar los virus respiratorios, frecuentes como etiología a nivel nacional y en diferentes series publicadas. Agentes etiológicos en infecciones respiratorias inferiores asociadas a uso de ventilación mecánica. La notificación de estas infecciones disminuyó en todas las áreas clínicas vigiladas en comparación al año previo; 28% en adultos, 34% en pediatría y 42% en neonatología. La identificación de agentes patógenos se obtuvo en más del 78% de las infecciones notificadas, siendo ésta más alta en adultos (95,55%) que en pediatría y neonatología (80,5% y 78,1% respectivamente). Comparado con años anteriores el aislamiento de patógenos incrementó significativamente en neonatología. A. baumannii, P. aeruginosa y S. aureus comprenden el 79% de los patógenos aislados en pacientes adultos y el 52% en pacientes pediátricos. En neonatología la predominancia está dada por A. baumannii y S. aureus ( 44% y 20% respectivamente). Esta situación es similar a la observada en años previos. Tabla 4.3 Microorganismos más frecuentes en infecciones respiratorias inferiores asociadas a ventilación mecánica. Año 2007 Adulto Pediatría Neonatología Nº IIH notificadas 765 Nº IIH notificadas 65 Nº IIH notificadas 62 % IIH con agente 95,5 % IIH con agente 80,5 % IIH con agente 78,1 Nº de agentes 731 Nº de agentes 52 Nº de agentes 48 Agente % Agente % Agente % A. baumannii 30,5 P. aeruginosa 21,2 A. baumannii 44,0 S. aureus 26,0 S. aureus 18,2 S. aureus 20,0 P. aeruginosa 22,4 A. baumannii 12,2 E cloacae 12,0 K. pneumoniae 8,3 S. coagulasa (-) 9,1 P. aeruginosa 8,0 E. coli 3,1 K. pneumoniae 9,1 K. pneumoniae 8,0 E. aerogenes 1,0 E. faecalis 6,1 S. viridans 4,0 P. mirabilis 0,8 E. coli 6,1 E. faecalis 4,0 K. oxytoca 0,8 K. oxytoca 3,0 E. cloacae 0,8 HAS 3,0 S. coagulasa (-) 0,5 E. agglomerans 3,0 Klebsiella spp. 0,5 Candida spp. 3,0 Pseudomonas spp. 0,3 Candida albicans 3,0 E. faecalis 0,3 Otros 3,0 E. agglomerans 0,3 Enterobacter spp. 0,3 Citrobacter spp. 0,3 Candida spp. 0,3 Candida albicans 0,3 Otros 3,2 Fuente MINSAL 2006

12 Etiología AGENTE % P. Aeruginosa 21.2 S. Aureus 18.2 A. Baumannii 12.2
S. Coagulasa (-) 9.1 K. pneumoniae E. faecalis 6.1 E. coli K. oxytoca 3.0 HAS E.agglomerans Candida spp. Candida albicans Otros Fuente MINSAL 2006

13 Mortalidad por NAVM. 2007 Fuente MINSAL Servicio Clínico Adultos
Pediátricos Neonatológicos Nº pacientes con Neumonía 692 42 57 Nº pacientes con Neumonía fallecidos 152 3 7 IIH causa de muerte 13 1 IIH contribuyó a la muerte sin ser causa directa 71 5 No hubo relación IIH y muerte 46 2 Rol desconocido de IIH en la muerte 22 Letalidad atribuible (%) 1.87 2.4 Letalidad asociada (%) 12.1 4.8 8.8 Letalidad atribuible: 13/692 (adultos) IIH causa muerte/neumonías Letalidad asociada: (71+13)/692 (adultos) IIH causa muerte + IIH contribuyó / neumonías 8. Mortalidad por infecciones intrahospitalarias Las infecciones intrahospitalarias (IIH) como uno de los eventos adversos de la atención clínica que más ha sido estudiado, trae consigo un número importante de consecuencias, el más severo de ellos es la mortalidad. Desde el año 1996, posterior a una revisión de muertes en pacientes hospitalizados y su grado de asociación con IIH en hospitales de las regiones V, VI y Metropolitana, para poder comparar hospitales con ajustes según severidad de la enfermedad de base se analiza la mortalidad en dos localizaciones de IIH que presentan esta complicación de manera más frecuente. Por ello se solicita a los establecimientos hospitalarios generar registros semestrales de mortalidad en pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica (VM) y bacteriemia asociada a catéter venoso central (CVC). El procedimiento consiste en la revisión de todas las fichas de pacientes fallecidos que hayan presentado una de las IIH ya mencionadas durante la hospitalización y así clasificarlas en una de las siguientes categorías: 1. La IIH fue la causa de la muerte 2. La IIH contribuyó a la muerte sin ser la causa directa de ésta. 3. No hubo relación entre la IIH y la muerte. 4. Se desconoce el rol de la IIH en la muerte. En caso de dudas entre 1. y 2. se prefirió 2., y en caso de dudas entre 2. y 3. se aplicó 4. De acuerdo a la información solicitada por el Ministerio de Salud con respecto de mortalidad ya mencionada, en el año 2007 se recibió esta notificación de manera completa de 24 hospitales (12 tipo 1, 9 tipo 2 y uno delegado). Esto corresponde al 54,5% de los hospitales tipo 1 y 25% de los tipo 2, con un promedio de notificación 1,5 semestres por hospital. Los cálculos de letalidad atribuible se refieren a aquellos casos en que la IIH fue la causa directa de la muerte y letalidad asociada a la adición de muertes atribuibles a IIH con aquellas en que las IIH contribuyeron al deceso sin ser la causa directa del fallecimiento. Se evaluó la letalidad en 791 pacientes con neumonías asociadas a VM (87,7% de todos los pacientes con neumonías asociadas a VM notificados en el período). Las letalidades asociada y atribuible muestran cifras mayores en U.C.I. adulto que en pediátricas y neonatales, diferencias que carecen de significación estadística (P>0,05). Un 56,7% de todas las muertes por neumonía en pacientes con VM estuvieron relacionadas con IIH. Tabla 8.1 Fuente MINSAL

14 Factores de Riesgo Re-intubaciones. Duración VM.
Intubación naso-traqueal. Aspiración repetitiva traqueostomía. Traslados paciente intubado fuera de unidad. Duración VM. Estadía prolongada. Dispositivos venosos centrales. Antimicrobianos. Bloqueadores H2. FACTORES DE RIESGO La mayoría de los estudios que identifican factores de riesgo están basados en población adulta, muchos extrapolables a niños y reconociendo entre ellos como mecanismos patogénicos a la aspiración de secreciones orofaríngeas, aspiración de flora gastrointestinal e inhalación de bacterias en aerosoles, fenómenos facilitadores de la llegada de agentes patógenos a la vía respiratoria inferior. Particularmente los factores de riesgo dependientes de la atención clínica son: • Duración de la ventilación mecánica. • Prolongada estadía en unidades críticas. • Empleo de dispositivos venosos centrales. • Exposición a antimicrobianos. • Uso de bloqueadores H2.. • Re-intubaciones. • Intubación naso-traqueal. • Aspiración repetitiva de secreciones por traqueostomía. • Traslados del paciente intubado fuera de la unidad. En la población pediátrica, dos estudios identificaron como factores de riesgo a la inmunodeficiencia, inmunosupresión y al bloqueo neuromuscular(6) y también a la presencia de síndromes genéticos asociados a bloqueo neuromuscular, reintubaciones, grandes quemados, y transporte fuera de la unidad crítica(7). Sin embargo, el más importante factor de riesgo es evidentemente la intubación traqueal ya que elimina los mecanismos de defensa naturales y permite el ingreso de potenciales bacterias patógenas

15 Factores de Riesgo Inmunodeficiencia Inmunosupresión
Bloqueo neuromuscular Grandes quemados

16 Diagnóstico DIAGNÓSTICO Claramente el establecer el diagnóstico de NAVM en niños presenta mayor dificultad que en pacientes adultos. Así entonces, para la definición de caso, debe existir un episodio febril que apoye un cuadro infeccioso con sospecha de foco pulmonar clínico y/o radiológico y el descarte de otra eventua fuente de infección(1). El estándar de oro como es la biopsia pulmonar resulta habitualmente impracticable y por tanto de escasa ayuda clínica. No existe un criterio específico, por tanto se consideran varios elementos clínicos y radiográficos aplicables a niños, explicitados en Tabla 1(1,8) . Aún así, la sensibilidad y especificidad de ellos es pobre en comparación a la histopatología y no valora por ejemplo huéspedes particulares como el niño inmunocomprometido. Para mejorar el diagnóstico e identificar etiología, estos criterios deben acompañarse de estudios microbiológicos que en muestras obtenidas del árbol respiratorio deben ser cuantitativos. Los criterios microbiológicos en búsqueda de etiología incluyen: a) Hemocultivo positivo sin otra causalidad. b) Cultivo positivo de líquido pleural. c) Cultivo positivo de lavado broncoalveolar (LBA). d) Mas de 5% de células con bacterias intracelulares obtenidas por LBA. e) Estudio histopatológico (neumonía, absceso) o cultivo bacteriano positivo o visualización de hifas. Respecto de los estudios microbiológicos cuantitativos, mas difíciles de obtener que en pacientes adultos, el aspirado endotraqueal a través de traqueostomía tiene alto riesgo de contaminación por patógenos de la vía respiratoria alta(1). Los otros métodos endoscópicos tienen mayor soporte en pacientes adultos y los valores o puntos de corte se exponen en la Tabla 2(9). El único reporte prospectivo en población pediátrica(10) que evaluó estudio endoscópico con cepillo protegido o LBA en 103 niños con criterio clínico de NAVM, reveló interesantes hallazgos como que la inespecífica presencia de secreciones traqueales purulentas estuvo presente en el 50% de los pacientes sin neumonía bacteriana; en segundo lugar que los aspirados fueron sensibles pero no específicos para neumonía bacteriana (sensibilidad 93% y especificidad 41%) y tercero, que con puntos de corte de 103 UFC/ml para cepillo protegido y 104 UFC/ml para LBA con más de 1% de células con bacterias intracelulares se obtiene una sensibilidad de 90% y especificidad de 88%. Este ensayo tiene como limitación, el incluir pacientes de un sólo centro y ejecutado por un único endoscopista respiratorio. Por lo anterior, cada centro debe contar con criterios definidos desde el punto de vista clínico, radiológico y microbiológico de acuerdo a su disponibilidad y además diferenciar episodios de colonización de aquellos de infección verdadera. Consenso 2001 Las limitaciones del diagnóstico de navm sobre bases clínicas y radiológicas En la NAVM los criterios clínicos tienen una limitada precisión diagnóstica. Los criterios clínicoradiológicos establecidos por Johanson et al3 y que incluyen infiltrados en la radiografía de tórax asociados al menos a dos de los siguientes signos: fiebre, leucocitosis o secreciones traqueobronquiales purulentas, son sensibles pero no específicos, debido a la existencia de otras patologías de origen no infeccioso que se sobreponen con el mismo cuadro clínico4. La especificidad limitada de los elementos clínicos y radiológicos (falsos positivos) determinan un sobrediagnóstico de NAVM y la exposición innecesaria a algún antimicrobiano. Los criterios de Johanson et al tienen una sensibilidad de 69% y una especificidad de 75% de acuerdo a estudios de autopsias5. El uso combinado de todos los criterios clínicos mencionados y de las anormalidades radiológicas para el reconocimiento de NAVM logra aumentar la especificidad pero la sensibilidad disminuye a 48%6. Según la evidencia disponible, el diagnóstico clínico de NAVM está asociado a resultados falsos negativos en 30 a 35% de los casos por limitaciones en la sensibilidad y a falsos positivos en 20 a 25% por limitaciones en la especificidad. En otras palabras, el uso exclusivo de los criterios clínicos de Johanson implica la exclusión de aproximadamente 1 de cada 3 casos de NAVM y el sobretratamiento de uno cada 4 a 5 casos sospechosos. Alternativamente, se podría decir que la aplicación de la información clínica y radiológica es más útil para descartar casos de NAVM que para su reconocimiento7. La radiografía de tórax por si sola tiene una limitada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de NAVM8,9. El broncograma aéreo es el único signo radiológico que tiene una buena correlación con NAVM, pudiendo estar presente hasta en 64% de los casos. Sin embargo, su valor predictivo positivo es de sólo 51%9. En grupos especiales de pacientes, tales como los quirúrgicos, los infiltrados segmentarios o asimétricos tienen una mejor correlación con NAVM10. En pacientes con SDRA, la dificultad diagnóstica es aún mayor. Se ha sugerido que la asimetría de la radiografía es un marcador de NAVM11. Sin embargo, estudios de autopsias señalan que 30% de los pacientes con SDRA presentan asimetría en las radiografías12. Desde el punto de vista radiológico, los falsos negativos son poco frecuentes pero pueden presentarse en fases iniciales de NAVM, en pacientes con neutropenia o en casos de neumonía por Pneumocystis carinii. A su vez, en presencia de SDRA los falsos negativos radiológicos tienden a incrementarse11. La alta tasa de falsos positivos radiológicos es explicada por diagnósticos alternativos que pueden simular NAVM, tales como hemorragia alveolar, atelectasia, infarto pulmonar, SDRA, contusión pulmonar, reacción adversa a fármacos, neumonitis por radioterapia, tumor pulmonar o aspiración química4. Proposiciones alternativas para los criterios de Johanson han sido planteadas por Pugin et al13 y conocidas como CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score). Las variables que incluye corresponden a temperatura, recuento de leucoci-tos, volumen y características de las secreciones traqueobronquiales, oxigenación, infiltrados pulmonares y cultivos semicuantitativos de secreciones traqueobronquiales. En esta escala, un puntaje mayor a 6 se correlaciona positivamente con NAVM. La sensibilidad observada fue de 72% y la especificidad de 85%14. Otros autores han encontrado una sensibilidad similar pero una menor especificidad5. A pesar de que esta aproximación logra una mejor sensibilidad y especificidad que los criterios originales de Johanson, esta escala es difícil de aplicar en la práctica clínica e incluye criterios microbiológicos no disponibles en la evaluación inicial. Algunos parámetros alternativos para el reconocimiento de NAVM no han tenido una evaluación sistemática y podrían tener un mejor rendimiento para el diagnóstico de esta condición. Estos incluyen el índice de oxigenación PaO2/FiO2, TAC, evaluaciones de proteína C reactiva o la visualización de la vía aérea por fibrobroncoscopia15. Por ahora, los métodos radiológicos y la utilización de parámetros clínicos tienen un bajo rendimiento diagnóstico. La confirmación del diagnóstico de NAVM requiere la aplicación de tecnologías complementarias, aunque estos criterios siguen siendo útiles para la sospecha de NAVM, en la toma de decisiones terapéuticas iniciales y en la solicitud de un método de respaldo diagnóstico. La necesidad de un diagnóstico apropiado. El tratamiento de la NAVM es necesario para disminuir su morbilidad, mortalidad atribuible y costos asociados. El diagnóstico de esta condición debe ser realizado con un bajo margen de error para evitar la exposición innecesaria de los pacientes a tratamientos antimicrobianos ya que la mortalidad de pacientes con sospecha de NAVM pero sin demostración microbiológica, es similar a la observada en pacientes sin ella2. El diagnóstico adecuado es necesario también, para disminuir la presión selectiva sobre diferentes especies bacterianas y evitar la aparición de aislamientos multiresistentes de Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp y otras especies, los que han sido asociados en algunos casos a un incremento en la mortalidad de la NAVM2,16,17. Finalmente, el diagnóstico se hace necesario para dirigir oportunamente el estudio y tratamiento hacia causas infecciosas no consideradas o hacia diagnósticos alternativos. Estrategias diagnósticas en NAVM Numerosas técnicas han sido utilizadas para apoyar el diagnóstico de NAVM. La diversidad existente se explica por las limitaciones en sensibilidad y especificidad que tienen cada una de ellas y por la búsqueda de opciones no invasoras sobre aquellas invasoras o semiinvasoras. En la Tabla 1 se entrega una clasificación (arbitraria) de aquellas técnicas más utilizadas en la literatura. A continuación se detallan algunas características de estas técnicas.

17 Criterios Diagnósticos de NAVM en Pediatría
Edad Criterio < 1 año Variación intercambio O2 + 3 de los siguientes: Inestabilidad térmica sin causa reconocible. Leucopenia o leucocitosis y baciliformes >10%. Aparición esputo purulento, cambio características o aumento secreciones. Apnea, taquipnea, aleteo nasal con retracciones. Aparición sibilancias o roncus. Tos. Bradicardia o taquicardia. + Criterio Radiológico: Al menos 2 Rx seriadas con nuevo o progresivo infiltrado pulmonar, consolidación, cavitación o neumatocele.* Edad: < 1año: Cambio en intercambio de oxígeno (aumento requerimientos, desaturación) y al menos 3 de los siguientes: Inestabilidad térmica sin causa reconocible. Leucopenia (<4000) o leucocitosis (>15000) y baciliformes >10% Aparición de esputo purulento o cambio en características o aumento de secreciones. Apnea, taquipnea, aleteo nasal con retracciones. Aparición sibilancias o roncus. Tos Bradicardia (<100) o taquicardia (<170) Más Criterio radiológico: Al menos 2 radiografías seriadas que muestren un nuevo oprogresivo infiltrado pulmonar, consolidación, cavitación o neumatocele.* * En niños no afectados por patología cardiaca o pulmonar previa, se requiere sólo una radiografía de tórax. *Niños sin patología cardiaca o pulmonar previa, basta 1.

18 Criterios Diagnósticos de NAVM en Pediatría
Edad Criterio > 1año Uno de los siguientes criterios clínicos: Fiebre sin otra causa reconocible. Leucopenia (<4000) o leucocitosis (>12000) + 2 de los siguientes: Aparición esputo purulento o cambio en características o aumento secreciones. Tos, disnea, apnea o taquipnea. Estertores o roncus. Variación intercambio gaseoso (desaturación, aumento requerimiento de O2) + Criterio Radiológico: Al menos 2 Rx seriadas con nuevo o progresivo infiltrado pulmonar, consolidación, cavitación o neumatocele.* >1 año: Al menos uno de los siguientes criterios clínicos: Fiebre sin otra causa reconocible. Leucopenia (<4000) o leucocitosis (>12000) Y al menos 2 de los siguientes: Aparición de esputo purulento o cambio en características o aumento en secreciones. Tos, disnea, apnea o taquipnea. Estertores o roncus. Cambio en el intercambio gaseoso: desaturación, mayor requerimiento de oxígeno Más criterio radiológico: Al menos 2 radiografía seiadas que muestren un nuevo o progresivo infiltrado pulmonar, consolidación, cavitación o neumatocele.* * En niños no afectados previamente por patología cardiaca o pulmonar, basta 1 sóla radiografía *Niños sin patología cardiaca o pulmonar previa, basta 1.

19 Algunas estrategias diagnósticas utilizadas en NAVM
Tipo de técnica Ejemplos Comentarios Invasoras FBC CP FBC LBA Bp y cultivo pulmonar Instrumental sofisticado, personal capacitado. Costosa. Riesgo complicaciones. CI formales. Similares Cirugía y posop. Riesgo complicaciones. No invasoras AET. Cultivo simple AET. Cultivo cuantitativo CP a ciegas LBA a ciegas Sensible y fácil . Falsos +. Sobretratamiento. Mayor especificidad. Similares ventajas, pero mayor costo. Similares ventajas, complicaciones. Otras Hemocultivo Recto. microorganismos Intracelulares Estudio Legionella Cultivo o IFI virales Fundamental. Baja sensibilidad y especificidad. Validado para LBA con FBC. Baja S y E. Niveles de corte variables. Ag en orina o serología pareada. Brotes nosocomiales. Consenso 2001 DIAGNÓSTICO Claramente el establecer el diagnóstico de NAVM en niños presenta mayor dificultad que en pacientes adultos. Así entonces, para la definición de caso, debe existir un episodio febril que apoye un cuadro infeccioso con sospecha de foco pulmonar clínico y/o radiológico y el descarte de otra eventual fuente de infección(1). El estándar de oro como es la biopsia pulmonar resulta habitualmente impracticable y por tanto de escasa ayuda clínica. No existe un criterio específico, por tanto se consideran varios elementos clínicos y radiográficos aplicables a niños, explicitados en Tabla 1(1,8) . Aún así, la sensibilidad y especificidad de ellos es pobre en comparación a la histopatología y no valora por ejemplo huéspedes particulares como el niño inmunocomprometido. Para mejorar el diagnóstico e identificar etiología, estos criterios deben acompañarse de estudios microbiológicos que en muestras obtenidas del árbol respiratorio deben ser cuantitativos. Los criterios microbiológicos en búsqueda de etiología incluyen: a) Hemocultivo positivo sin otra causalidad. b) Cultivo positivo de líquido pleural. c) Cultivo positivo de lavado broncoalveolar (LBA). d) Mas de 5% de células con bacterias intracelulares obtenidas por LBA. e) Estudio histopatológico (neumonía, absceso) o cultivo bacteriano positivo o visualización de hifas. Respecto de los estudios microbiológicos cuantitativos, mas difíciles de obtener que en pacientes adultos, el aspirado endotraqueal a través de traqueostomía tiene alto riesgo de contaminación por patógenos de la vía respiratoria alta(1). Los otros métodos endoscópicos tienen mayor soporte en pacientes adultos y los valores o puntos de corte se exponen en la Tabla 2(9). El único reporte prospectivo en población pediátrica(10) que evaluó estudio endoscópico con cepillo protegido o LBA en 103 niños con criterio clínico de NAVM, reveló interesantes hallazgos como que la inespecífica presencia de secreciones traqueales purulentas estuvo presente en el 50% de los pacientes sin neumonía bacteriana; en segundo lugar que los aspirados fueron sensibles pero no específicos para neumonía bacteriana (sensibilidad 93% y especificidad 41%) y tercero, que con puntos de corte de 103 UFC/ml para cepillo protegido y 104 UFC/ml para LBA con más de 1% de células con bacterias intracelulares se obtiene una sensibilidad de 90% y especificidad de 88%. Este ensayo tiene como limitación, el incluir pacientes de un sólo centro y ejecutado por un único endoscopista respiratorio. Por lo anterior, cada centro debe contar con criterios definidos desde el punto de vista clínico, radiológico y microbiológico de acuerdo a su disponibilidad y además diferenciar episodios de colonización de aquellos de infección verdadera.

20 Traqueobronquitis asociada a VM Antimicrobial treatment for VAT: a randomized, multicenter, controlled multicenter trial. Nseir S, et al. Crit Care 2008; 12(3) R62 Aspecto Definición: Fiebre > 38oC sin otra causa Secreción purulenta Ausencia signos Rx de neumonía >48 h en VM Recuento ≥106 ufc/mL en CCAET Importancia: Evento frecuente presente en 5 a 15% pacientes en VM Representa transición entre colonización y NAVM Evidencia: Experiencia preliminar en estudio randomizado con bajo número de pacientes indica que tratamiento por 8 días permite: Disminuir incidencia de NAVM Aumentar los días sin VM Disminuir la mortalidad Recomendación: Discriminar NAVM de traqueobronquitis asociada a VM para optimizar reconocimiento de casos verdaderos de NAVM y potencialmente seleccionar pacientes para tratamiento. B1 Antimicrobial treatment for ventilator-associated tracheobronchitis: a randomized, controlled, multicenter study Saad Nseir1,2, Raphaël Favory1, Elsa Jozefowicz3, Franck Decamps4, Florent Dewavrin5, Guillaume Brunin6, Christophe Di Pompeo2, Daniel Mathieu1, Alain Durocher1,2 for the VAT Study Group 1Réanimation Médicale, boulevard du Pr Leclercq, Hôpital Calmette, CHRU de Lille, Lille Cedex, France 2Laboratoire d'Evaluation Médicale, EA 2690, Université Lille II, 1 place de Verdun, Lille, France 3Centre d'Investigation Clinique, boulevard du Pr Leclercq Hôpital Cardiologique, CHRU de Lille, Lille Cedex, France 4Réanimation Neurochirurgicale, CHRU de Lille, Hôpital R. Salengro, CHRU de Lille, Lille Cedex, France 5Réanimation Polyvalente, Hôpital Régional, Avenue Désandrouin, BP 479, Valenciennes Cedex, France 6Réanimation Polyvalente, CH Duchenne, rue Jacques Monod, BP 609, Boulogne Sur Mer, France Corresponding author: Saad Nseir, Received: 18 Feb 2008 Revisions requested: 10 Mar 2008 Revisions received: 7 Apr 2008 Accepted: 2 May 2008 Published: 2 May 2008 Critical Care 2008, 12:R62 (doi: /cc6890) This article is online at: © 2008 Nseir et al.; licensee BioMed Central Ltd. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License ( which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Introduction Ventilator-associated tracheobronchitis (VAT) is associated with increased duration of mechanical ventilation. We hypothesized that, in patients with VAT, antibiotic treatment would be associated with reduced duration of mechanical ventilation. Methods We conducted a prospective, randomized, controlled, unblinded, multicenter study. Patients were randomly assigned (1:1) to receive or not receive intravenous antibiotics for 8 days. Patients with ventilator-associated pneumonia (VAP) prior to VAT and those with severe immunosuppression were not eligible. The trial was stopped early because a planned interim analysis found a significant difference in intensive care unit (ICU) mortality. Results Fifty-eight patients were randomly assigned. Patient characteristics were similar in the antibiotic (n = 22) and no antibiotic (n = 36) groups. Pseudomonas aeruginosa was identified in 32% of VAT episodes. Although no difference was found in mechanical ventilation duration and length of ICU stay, mechanical ventilation-free days were significantly higher (median [interquartile range], 12 [8 to 24] versus 2 [0 to 6] days, P < 0.001) in the antibiotic group than in the no antibiotic group. In addition, subsequent VAP (13% versus 47%, P = 0.011, odds ratio [OR] 0.17, 95% confidence interval [CI] 0.04 to 0.70) and ICU mortality (18% versus 47%, P = 0.047, OR 0.24, 95% CI 0.07 to 0.88) rates were significantly lower in the antibiotic group than in the no antibiotic group. Similar results were found after exclusion of patients with do-not-resuscitate orders and those randomly assigned to the no antibiotic group but who received antibiotics for infections other than VAT or subsequent VAP. Conclusion In patients with VAT, antimicrobial treatment is associated with a greater number of days free of mechanical ventilation and lower rates of VAP and ICU mortality. However, antibiotic treatment has no significant impact on total duration of mechanical ventilation. Trial registration ClinicalTrials.gov, number NCT Introduction Ventilator-associated tracheobronchitis (VAT) is common among mechanically ventilated critically ill patients [1-3]. Previous studies found VAT to be associated with increased duration of mechanical ventilation and intensive care unit (ICU) stay [1,4,5]. VAT is probably an intermediate process between lower respiratory tract colonization and ventilator-associated pneumonia (VAP). Postmortem studies showed a continuum between bronchitis and pneumonia in mechanically ventilated ICU patients [6]. ATS = American Thoracic Society; cfu = colony-forming units; COPD = chronic obstructive pulmonary disease; HRCT = high-resolution computed tomography; ICU = intensive care unit; ITT = intention-to-treat; MDR = multidrug-resistant; VAP = ventilator-associated pneumonia; VAT = ventilatorassociated tracheobronchitis. Few studies have evaluated the impact of antibiotic treatment on the outcome of critically ill patients with VAT [1,4,5]. In a prospective observational study [1], our group investigated the impact of antibiotic treatment on the outcome of patients with VAT. Among the 201 patients with VAT, 136 received antibiotics. The mortality rate was significantly lower in VAT patients who received antibiotics than in those who did not receive antibiotics. However, after exclusion of VAT patients who developed subsequent VAP, no significant difference was found in mortality rate. A beneficial effect of antimicrobial treatment on the duration of mechanical ventilation was also suggested by an observational case-control study performed in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients with VAT [4]. However, another case-control study performed in VAT patients without chronic respiratory failure found no impact of antimicrobial treatment on the duration of mechanical ventilation [5]. Furthermore, it has been shown that systemic antibiotics have no effect on the transition from VAT to VAP [1]. Although no firm evidence on the beneficial effects of antibiotic treatment in patients with VAT exists, ICU physicians frequently treat these patients with antibiotics [7-10]. However, excessive usage of antibiotics in the ICU is associated with the subsequent emergence of multidrug-resistant (MDR) bacteria and worse outcome [11-14]. In their recent guidelines [15], the American Thoracic Society (ATS) and the Infectious Disease Society of America recommended the performance of randomized studies to determine whether patients with VAT should be treated with antibiotics. Therefore, we conducted this prospective, randomized, controlled, multicenter study to determine the impact of antimicrobial treatment on outcome in VAT patients. Materials and methods The study was conducted in 12 ICUs in the north of France from June 2005 to June The study protocol was approved by the institutional review board on human research of the Lille university hospital. All patients or their next of kin gave written informed consent before enrolment in the study. The eligibility criteria for the study were age older than 18 years and the presence of a first episode of VAT diagnosed more than 48 hours after starting mechanical ventilation. Before random assignment, patients were excluded if they (a) were pregnant, (b) had a history of severe immunosuppression, (c) had a tracheostomy at ICU admission (however, patients were eligible if they had a tracheostomy performed after ICU admission), (d) had a VAP before VAT, (e) had already participated in this study, (f) were already included in another trial, or (g) had little chance of survival as defined by a Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) of greater than 65 points. Random assignment and antibiotic treatment Patients were randomly assigned to receive or not receive intravenous antimicrobial treatment for 8 days. The duration of antimicrobial treatment was based on the results of a large multicenter randomized study on the duration of antibiotic therapy in patients with VAP [16]. A computer-generated random assignment list in balanced blocks of four was assigned to each participating ICU. Treatment assignments were contained in sealed opaque individual envelopes that were numbered sequentially. The study was not blinded. The initial empirical antibiotic regimen was based on results of the last endotracheal aspirate culture. In the antibiotic group, the initial antibiotic treatment was modified, if inappropriate, after receipt of definitive microbiologic results identifying the pathogen(s) and its susceptibility patterns. In the no antibiotic group, antibiotics could be given for subsequent VAP or infections other than VAT or subsequent VAP. Study population In all patients, quantitative endotracheal aspirate was performed at ICU admission and weekly thereafter. In addition, quantitative endotracheal aspirate was performed in patients with suspicion of VAT or VAP. Moreover, quantitative endotracheal aspirate was performed in all included patients at the day of random assignment (before starting antibiotics in the antibiotic group) and day 8 after random assignment if patients were still intubated. Microbiological data were available to physicians in different centers. Routine screening of MDR bacteria was performed in study patients at random assignment and weekly thereafter. This screening included nasal and anal swabs. Other microbiologic cultures were performed according to clinical status. In all participating ICUs, weaning from mechanical ventilation was performed according to recommendations of the French Society of Critical Care [17]. The ventilator circuit was not changed routinely. Patients were kept in a semirecumbent position during most of the period of mechanical ventilation. Subglottic secretion drainage and closed tracheal suction devices were not used. No patient received aerosolized antibiotics. All patients were followed until ICU discharge or 28 days after random assignment if they were discharged from the ICU before. Definitions VAT was defined using all of the following criteria [1]: fever (>38°C) with no other recognizable cause, purulent sputum production, positive (≥106 colony-forming units [cfu] per milliliter) endotracheal aspirate culture [18] yielding a new bacteria (not present at intubation), and no radiographic signs of new pneumonia. All of these criteria had to be present before random assignment. The absence of radiographic signs of new pneumonia was based on physician staff decision in different centers. Only first episodes of VAT occurring more than 48 hours after starting mechanical ventilation were taken into Available online Page 3 of 12 (page number not for citation purposes) account. VAP was defined by the presence of new or progressive radiographic infiltrate associated with two of the following criteria: (a) temperature of greater than 38.5°C or less than 36.5°C, (b) leukocyte count of greater than 10,000/μL or less than 1,500/μL, and (c) purulent endotracheal aspirate and positive (≥ 106 cfu/mL) endotracheal aspirate. VAP episodes occurring less than 5 days after starting mechanical ventilation were considered as early-onset. Late-onset VAP was defined as VAP diagnosed at least 5 days after starting mechanical ventilation. Other definitions of nosocomial infections were based on criteria of the Centers for Disease Control and Prevention [19]. Colonization was defined as a positive microbiologic culture without clinical signs of infection. Infection and colonization were considered as ICU-acquired if they were diagnosed more than 48 hours after ICU admission. MDR bacteria were defined as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, ceftazidime- or imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, extending-spectrum β- lactamase-producing Gram-negative bacilli, and Stenotrophomonas maltophilia. Prior antibiotic treatment was defined as any antibiotic treatment during the two weeks preceding ICU admission. In the antibiotic group, antimicrobial therapy was considered appropriate when at least one antibiotic active in vitro on all organisms causing VAT was administrated to treat VAT. Deescalation was defined as changing the focus from multiple agents to a single agent if P. aeruginosa was not present or as changing from a broad to a narrow agent based on culture data [20]. Severe immunosuppression was defined by the presence of neutropenia (leucocyte count of less than 1,000/ μL or neutrophil count of less than 500/μL), active solid or hematology malignancy, long-term corticosteroid therapy (≥1 mg/kg per day for more than 1 month), or HIV infection (CD4 of less than 50/μL during the previous 6 months). COPD was defined according to recent ATS/European Respiratory Society criteria [21]. Impossible-to-wean patients were defined as those patients transferred from the ICU under mechanical ventilation through a tracheostomy tube. The number of mechanical ventilation-free days at 28 days after random assignment was calculated [22]. For example, a patient who survived 28 days and received mechanical ventilation for 10 days was assigned a value of 18. If mechanical ventilation had been used for 10 days and the patient died on day 14, a value of 4 was assigned. The primary endpoint was duration of mechanical ventilation. Secondary endpoints included mechanical ventilation-free days, length of ICU stay, subsequent VAP, ICU mortality, and infection or colonization related to MDR bacteria. Statistical methods SPSS software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) was used for data analysis. Qualitative variables were compared using the chi-square test or the Fisher exact test where appropriate. The distribution of continuous variables was tested. The Student t test and the Mann-Whitney U test were used to compare continuous variables normally and abnormally distributed, respectively. Results are presented as number (percentage) for frequencies. The results of continuous variables are presented as mean ± standard deviation if normally distributed or as median (interquartile range) for abnormally distributed variables. Odds ratios and 95% confidence intervals were calculated for all significant (P < 0.05) qualitative variables. All P values were two-tailed. The time to occurrence of ICU death was analyzed in the antibiotic and no antibiotic groups by Kaplan- Meier survival curves. All analyses were performed on an intention-to-treat (ITT) basis. In addition, a modified ITT analysis was performed after exclusion of (a) patients randomly assigned to the no antibiotic group but who received (for infections other than VAT or subsequent VAP) an antibiotic active in vitro on microorganisms responsible for VAT, (b) impossible-to-wean patients, and (c) patients with do-not-resuscitate orders. The aim of this modified ITT analysis was to adjust for these potential confounders. Based on our previous study [1], it was expected that the duration of mechanical ventilation would be 22 ± 15 days in patients with VAT. The inclusion of 350 patients (175 in each group) was required to detect a difference in mechanical ventilation duration of 5 days between the antibiotic and no antibiotic groups (two-sided α = 0.025, power = 0.90). An interim analysis was planned at the inclusion of 175 patients or 2 years after starting the study if the number of included patients was less than 175. Results Sixty-five patients were eligible for this study. Seven patients refused to participate. Fifty-eight patients were randomly assigned, including 22 patients in the antibiotic group and 36 patients in the no antibiotic group. Fourteen patients were excluded from the modified ITT analysis (4 of 22 [18%] versus 10 of 36 [27%], P = 0.533, in the antibiotic and no antibiotic groups, respectively). Among the 14 excluded patients, 8 patients were excluded for do-not-resuscitate orders (4 of 22 [18%] versus 4 of 36 [11%], P = 0.462) and 6 patients were excluded because they were randomly assigned to the no antibiotic group but received antibiotics for infections other than VAT or subsequent VAP (5 bacteremia and 1 severe sepsis) during the 8 days following random assignment. No patient was excluded for impossible weaning from mechanical ventilation (Figure 1). The planned interim analysis was performed 2 years after starting the study because the number of included patients was less than 175. The study was stopped by the local institutional review board and safety committee because the interim analysis found a significant difference in ICU mortality. Critical Care Vol 12 No 3 Nseir et al. Page 4 of 12 Patient characteristics were similar at ICU admission and at the day of random assignment (Tables 1 and 2). Patients with community-acquired pneumonia at ICU admission had all completed antibiotic treatment for community-acquired pneumonia before inclusion in the study. Microbiologic results and antimicrobial treatment P. aeruginosa was the most frequently isolated bacteria in VAT patients (32%). The rate of fluoroquinolone-resistant P. aeruginosa was similar in the two groups (6 of 8 [75%] versus 8 of 11 [72%], P = 0.689, in the antibiotic and no antibiotic groups, respectively). The microorganisms isolated at a significant threshold are presented in Table 3. In the no antibiotic group, two patients had additional microorganisms cultured at less than 106 cfu/mL (P. aeruginosa and methicillin-sensitive S. aureus). The bacteria identified on quantitative endotracheal aspirate at random assignment were the same as those identified on previous endotracheal aspirate in 48 of 58 (82%) patients (17 of 22 [77%] versus 31 of 36 [86%], P = 0.481, in the antibiotic and no antibiotic groups, respectively). The number of patients with different concentrations of microorganisms at different endpoints is presented in Figures 2 and 3. In the antibiotic group, 16 of 22 (72%) patients received combination therapy and 6 (27%) patients received monotherapy. Aminoglycosides (45%) and imipenem (40%) were the most frequently prescribed antibiotics (Table 4). In the antibiotic group, 21 of 22 (95%) patients received appropriate initial antibiotic treatment. In the patient who received inappropriate initial treatment, antimicrobial therapy was modified after receipt of identification of causal bacteria (48 hours after random assignment). De-escalation was performed in 4 of 22 (18%) patients. Ventilator-associated pneumonia patients Twenty of 58 (34%) patients developed subsequent VAP. All VAP episodes were late-onset. Twenty-six microorganisms were identified at a significant threshold in patients with VAP. P. aeruginosa was the most frequently isolated bacteria (51%). The rate of VAP episodes related to the same microorganism identified as a causative agent for VAT was significantly lower in the antibiotic group than in the no antibiotic group (0 of 3 [0%] versus 14 of 17 [82%], P = 0.018, respectively). No significant difference was found in the duration of mechanical ventilation between random assignment and VAP occurrence (9 ± 6 versus 6.2 ± 4 days, P = 0.262, in the antibiotic and no antibiotic groups, respectively). In the control group, no significant difference was found in procalcitonin level at random assignment between patients with subsequent VAP and patients without subsequent VAP (median 0.8 [interquartile range 0.5 to 2.8] versus 0.75 [0.45 to 2.5] ng/mL, P = 0.568). Other patient characteristics were also similar in these two subgroups at ICU admission and at random assignment (data not shown). Patient characteristics during the intensive care unit stay Patient characteristics during the ICU stay were similar in the two groups (Table 5). At day 8 after random assignment, the rate of positive endotracheal aspirate was significantly lower in the antibiotic group than in the no antibiotic group (2 of 17 [11%] versus 21 of 26 [80%], P < 0.001, respectively). Outcomes Although the duration of mechanical ventilation and length of ICU stay were similar in the two groups, mechanical ventilation- free days were significantly higher in patients who received antibiotics than in those who did not receive antibiotics. In addition, subsequent VAP and ICU mortality rates were significantly lower in the antibiotic group than in the no antibiotic group. Kaplan-Meier survival curves are presented in Figure 4. Reasons for death included life support withdrawal in 8 patients (4 of 22 [18%] versus 4 of 36 [11%], P = 0.462) and multiple organ failure in 13 patients (0 of 22 versus 13 of 36 [36%], P < 0.001, in the antibiotic and no antibiotic groups, respectively). No significant difference was found in the rates of infection or colonization related to MDR bacteria diagnosed after random assignment (Table 6). No significant difference was found in outcome between different study centers (data Figure 1 Profile of modified intention-to-treat analysis. DNR, do not resuscitate. Page 5 of 12 not shown). No Clostridium difficile colitis was diagnosed in study patients. Discussion The main results of our study are the following: (a) In patients with VAT, antibiotic treatment was associated with significantly lower ICU mortality and subsequent VAP rates and more mechanical ventilation-free days. (b) No significant difference was found in the rate of infection or colonization related to MDR bacteria diagnosed after random assignment between the two groups. (c) No significant difference was found in the Table 1 Patient characteristics at intensive care unit admission Intention to treat Modified intention to treat Antibiotic treatment n = 22 No antibiotic treatment n = 36 P value Antibiotic treatment n = 18 n = 26 P value Age, years 62 ± ± ± ± Male gender 15 (68) 24 (66) > (72) 16 (61) 0.531 SAPS II 47 ± ± ± ± LOD score 6.6 ± ± ± ± McCabe Nonfatal underlying disease 10 (45) 14 (38) 10 (55) 11 (42) Ultimately fatal underlying disease 9 (40) 17 (47) 7 (38) 12 (46) Rapidly fatal underlying 3 (13) 5 (13) 1 (5) 3 (11) Admission category > Medical 19 (86) 30 (83) 15 (83) 21 (80) Surgical 3 (13) 5 (13) 3 (16) 4 (15) Trauma 0 (0) 1 (2) 0 (0) 1 (3) Comorbidities COPD 9 (40) 17 (47) (38) 12 (46) 0.760 Cardiac failure 6 (27) 4 (11) (33) 3 (11) 0.128 Cirrhosis 0 (0) 3 (8) (0) 3 (11) 0.258 Chronic dialysis 4 (18) 2 (5) (16) 1 (3) 0.289 Diabetes mellitus 6 (27) 3 (8) (27) 3 (11) 0.204 Transfer from other wards 12 (54) 12 (33) (50) 9 (34) 0.361 Prior antibiotic treatment 9 (40) 12 (33) (44) 8 (30) 0.525 Infection at ICU admission 18 (81) 25 (69) (77) 20 (76) >0.999 Cause for ICU admission Community-acquired pneumonia 6 (27) 10 (27) > (33) 6 (23) 0.506 Acute exacerbation of COPD 3 (13) 14 (38) (16) 9 (34) 0.303 Congestive heart failure 3 (13) 1 (2) (16) 1 (3) 0.289 Neurologic failure 2 (9) 5 (13) (5) 4 (15) 0.634 Acute poisoning 2 (9) 2 (5) (11) 2 (7) >0.999 Others 6 (27) 4 (11) (16) 4 (15) >0.999 Results of univariate analysis are presented. Data are expressed as frequency (percentage) or mean ± standard deviation. COPD, chronic obstructive pulmonary disease; ICU, intensive care unit; LOD, logistic organ dysfunction; SAPS, Simplified Acute Physiology Score. Page 6 of 12 total duration of mechanical ventilation or ICU stay between the antibiotic and no antibiotic groups. To our knowledge, this is the first randomized study aiming at evaluating the impact of antibiotic treatment on the outcome of patients with VAT. The beneficial effect of antibiotics found in this study on the number of days free of mechanical ventilation could be explained by the reduction of secretion volume and tracheobronchial inflammation. Palmer and colleagues [23,24] investigated the impact of aerosolized antibiotics on secretion Table 2 Patient characteristics at the day of random assignment Duration of mechanical ventilation before random assignment, days 17 ± 9 13 ± ± ± SAPS II 33 ± ± ± ± LOD score 4.1 ± ± ± ± Temperature, °C 38.1 ± ± ± ± Leucocytes, × 109 cells/L 12 ± ± ± ± C-reactive protein, mg/mL 111 ± ± ± ± Procalcitonin, ng/mL, median (IR) 0.6 (0.10–3.1) 0.8 (0.5–2.7) (0.05–2.8) 0.83 (0.36–2.1) 0.494 Results of univariate analysis are presented. Data are expressed as mean ± standard deviation unless otherwise indicated. IR, interquartile range; LOD, logistic organ dysfunction; SAPS, Simplified Acute Physiology Sc Table 3 Bacteria associated with ventilator-associated tracheobronchitis episodes Microorganisms, number Polymicrobial VAT 5 (22) 3 (8) 4 (22) 3 (11) MDR bacteria 10 (45) 17 (47) 9 (50) 14 (53) Gram-negative 20 (90) 27 (75) 16 (88) 20 (76) Pseudomonas aeruginosa 8 (36) 11 (30) 7 (31) 9 (34) Enterobacter species 2 (9) 3 (8) 2 (11) 3 (11) Escherichia coli 3 (13) 3 (8) 1 (5) 2 (7) Proteus mirabilis 3 (13) 1 (2) 2 (11) 1 (3) Citrobacter freundii 1 (4) 2 (5) 1 (5) 1 (3) Acinetobacter baumannii 0 (0) 2 (5) 0 (0) 2 (7) Morganella morgani 1 (4) 2 (5) 1 (5) 1 (3) Hemophilus influenzae 0 (0) 1 (2) 0 (0) 1 (3) Stenotrophomonas maltophilia 1 (4) 1 (2) 1 (5) 0 (0) Klebsiella oxytoca 1 (4) 1 (2) 1 (5) 0 (0) Gram-positive 7 (31) 12 (33) 6 (33) 9 (34) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 3 (13) 6 (16) 3 (16) 5 (19) Methicillin-sensitive S. aureus 3 (13) 4 (11) 2 (11) 4 (15) Streptococcus pneumoniae 1 (4) 2 (5) 1 (5) 0 (0) P > 0.2 for all comparisons (antibiotic versus no antibiotic treatment). Results are presented as number (percentage) unless otherwise indicated. MDR, multidrugresistant; VAT, ventilator-associated tracheobronchitis. Page 7 of 12 volume in chronically mechanically ventilated patients with VAT. In those studies, aerosolized antibiotics eradicated respiratory pathogens, decreased inflammatory cells and the volume of secretions, and were not associated with increased resistance. Increased secretion volume is a well-known risk factor for difficult weaning from mechanical ventilation [25]. However, these factors were not evaluated in our study. The absence of a significant difference in the total duration of mechanical ventilation is probably related to the small number of patients included in the study as compared with the number of patients required to demonstrate a significant difference. However, the number of days free of mechanical ventilation explained by the fact that the mortality rate was significantly higher in patients in the no antibiotic group and by the longer duration of mechanical ventilation before random assignment in the antibiotic group. Lower rates of VAP and ICU mortality were found in VAT patients who received antimicrobial treatment. Similar results were found in a recent randomized study conducted in COPD patients mechanically ventilated for severe acute exacerbation [26]. However, in that study, all included patients had community- acquired bronchitis. In addition, no bacteria could be found in 38% of included patients. Although the severity of illness and predicted mortality were similar in the two groups, mortality rate was significantly higher in the control group. This result is probably related not to VAT but to the higher rate of VAP in control patients. In addition, all VAP episodes were late-onset and the rate of P. aeruginosa VAP was high. Previous studies demonstrated that VAP was associated with increased mortality rate [27,28]. A recent study found higher mortality rates in patients with late-onset VAP as compared with patients with early-onset VAP [28]. P. aeruginosa VAP was also found to be associated with high mortality rates [29]. Figure 2 Number fdNeiufrfemenrbte ecnrot ontifmc peena tpireoanitnitostsn rsa ondf momiclryo aosrgsiagnnisemd sto in t hthee a enntidboiotrtaicc gheroaul pas wpitrha tdei fa-t ferent concentrations of microorganisms in the endotracheal aspirate at different time points. Five patients had polymicrobial ventilator-associated tracheobronchitis (VAT). Figure 3 edNniufftme crboeenrct oetifnm ptera tptieonnintsts s oraf nmdicormoloyr gasasniigsmnesd i nto t hthee e cnodnottrroalc ghreoaul pa swpiitrha tdei fafet rent concentrations of microorganisms in the endotracheal aspirate at different time points. Two patients had polymicrobial ventilator-associated Table 4 Antibiotics prescribed for ventilator-associated tracheobronchitis episodes Aminoglycosides 10 (45) Imipenem 9 (40) Ciprofloxacin 5 (22) Piperacillin/tazobactam 5 (22) Ceftazidime 1 (4) Ticarcillin/clavulanate 1 (4) Amoxicillin/clavulanate 1 (4) Methicillin 1 (4) Ceftriaxone 1 (4) Vancomycin 1 (4) Rifampin 1 (4) Colimycin 1 (4) Tigecycline 1 (4) Combination therapy 16 (72) β-lactams and aminoglycosides 9 (40) β-lactams and ciprofloxacin 5 (22) Vancomycin and aminoglycoside 1 (4) Colimycin and rifampin 1 (4) Results are presented as number (percentage). Monotherapy was given to patients with ventilator-associated tracheobronchitis related to methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (n = 2), Escherichia coli (n = 2), Streptococcus pneumoniae (n = 1), and methicillinresistant S. aureus (n = 1). Page 8 of 12 However, other studies suggested that VAP was not associated with an increased mortality rate [30,31]. Another potential explanation for the higher mortality rate in untreated patients is the possible presence of pneumonia in these patients. VAT may be difficult to differentiate from VAP because of the low sensitivity of chest portable radiographs in ICU patients [32,33]. Though not statistically significant, the duration of mechanical ventilation from random assignment to VAP occurrence was shorter in the no antibiotic group than in the antibiotic group. This result suggests that VAP might have been present at the time of random assignment despite the absence of new infiltrate on the chest radiograph. In a prospective, observational, multicenter, cohort study performed on 2,706 patients, outcomes of patients with suspected pneumonia and normal chest radiographs (33%) have been prospectively investigated [34]. Similar rates of positive sputum cultures, positive blood cultures, and mortality were found in patients without radiographic pneumonia as compared with patients with radiographic pneumonia. In a recent study [35], accuracy of chest radiography was compared with high-resolution computed tomography (HRCT) in 47 patients with suspected community-acquired pneumonia. HRCT identified all 18 community-acquired pneumonia cases (38%) apparent on radiographs as well as 8 additional cases (17%). The performance of HRCT could be suggested to better diagnose VAP in critically ill patients. However, recent guidelines require the presence of new infiltrate on a chest radiograph as a criterion for VAP diagnosis [15]. Therefore, a baseline examination should be available for all patients to diagnose a new infiltrate on HRCT. Such a strategy would be expensive and difficult to apply in critically ill patients. The absence of new infiltrate on a chest radiograph could be more difficult to diagnose in patients with an abnormal chest radiograph at ICU admission. In our study, 38% of study patients had an abnormal chest radiograph at ICU admission. However, patients admitted to the ICU frequently have an abnormal chest radiograph [36]. The rate of COPD (44%) was high. However, no significant difference was found in COPD rate between the two groups. A previous observational study identified COPD as a risk factor for VAT [1]. The rate of patients with multiple organ failure was significantly higher in the control group than in the antibi- Table 5 Tracheostomy 5 (22) 5 (13) > (27) 5 (19) 0.716 Corticosteroid use 8 (36) 19 (52) (33) 13 (50) 0.359 Septic shock 1 (4) 7 (19) (5) 5 (19) 0.375 ICU-acquired infections other than VAT and VAPa 7 (31) 18 (50) (33) 13 (50) 0.359 Bacteremia 6 (27) 13 (36) (27) 8 (30) >0.999 Urinary tract infection 2 (9) 5 (13) (11) 5 (19) 0.682 Others 2 (9) 2 (5) > (11) 2 (7) >0.999 Total duration of antibiotic treatment, days 25 ± ± ± ± Antibiotic treatment before VAT 18 (81) 29 (80) > (83) 23 (88) 0.676 Antibiotic treatment during the 8 days following random assignment 22 (100) 21 (58) < (100) 10 (38) <0.001 Reasons for antibiotic treatment during the 8 days following random assignment VAT 22 (100) 0 (0) < (100) 0 (0) <0.001 VAP 0 (0) 15 (41) < (0) 10 (38) 0.003 Other infections 0 (0) 6 (16) (0) 0 (0) NA Antibiotic treatment after day 8 post-random assignment 6 (27) 8 (22) (16) 5 (19) >0.999 Results of univariate analysis are presented. Data are expressed as frequency (percentage) or mean ± standard deviation. aSome patients had more than one ICU-acquired infection. ICU, intensive care unit; NA, not applicable; VAP, ventilator-associated pneumonia; VAT, ventilatorassociated Page 9 of 12 otic group. This result could be explained by the higher rate of VAP in these patients. Previous studies found VAP to be associated with multiple organ failure [37,38]. VAT could also be difficult to differentiate from lower respiratory tract colonization. Several factors support the presence of infection rather than colonization in our patients: (a) Quantitative endotracheal aspirate was used with a high threshold (106 cfu/mL) to diagnose VAT, (b) only new bacteria were taken into account, (c) all patients had fever, and (d) leucocyte, Creactive protein, and procalcitonin levels were high in study patients. Although fever and high leucocyte and C-reactive protein levels may simply reflect the presence of systemic inflammatory response, procalcitonin is useful in differentiating bacterial sepsis from systemic inflammatory response in critically ill patients [39-41]. However, the exclusion of pathogens present at the time of intubation could be a matter of debate since these pathogens could be responsible for VAT. In addition, microorganisms cultured at a lower concentration (<106 cfu/mL) might be associated with VAT [2]. On the other hand, one could argue that patients with a high microorganism count on tracheal aspirate cultures and no radiographic infiltrates should be treated with antibiotics. However, stable patients receiving prolonged mechanical ventilation without clinical pneumonia have a high alveolar burden of bacteria [42]. Therefore, the presence of purulent tracheal aspirate and fever is important to determine patients who would benefit from antimicrobial treatment. This study has some limitations. First, the trial stopped early after the planned interim analysis showed a significant reduction of ICU mortality rate in the antibiotic group. Therefore, several random assignment blocks could not be ended, resulting in an imbalance in the numbers of patients randomly assigned to the antibiotic or control group. One could argue that no significant difference was found in the primary endpoint. However, the significant difference in ICU mortality, subsequent VAP, and mechanical ventilation-free days represents overwhelming evidence of benefit to justify stopping the trial early. In addition, this endpoint was no longer relevant given the difference in ICU mortality. Second, the study was not blinded and antibiotic treatment was not standardized in all treated patients. However, blinding was not possible using a targeted antibiotic strategy based on results of previous endotracheal aspirate culture. The aim of such a strategy was to reduce the usage of broad-spectrum antibiotics and to provide a higher rate of appropriate initial antibiotic treatment. A recent study found routine surveillance endotracheal aspirate useful to pre- Table 6 Outcomes of study patients Duration of mechanical ventilation, days 29 ± ± ± ± Mechanical ventilation-free days, median (interquartile range) 12 (8–24) 2 (0–6) < (9–25) 4 (2–10) 0.001 Length of ICU stay, days 40 ± ± ± ± Ventilator-associated 3 (13) 17 (47) 0.011a 2 (11) 12 (46) 0.021a ICU mortalityb 4 (18) 17 (47) 0.047a 0 (0) 11 (42) 0.001a Infection or colonization related to MDR bacteria 9 (40) 13 (36) (38) 8 (30) 0.748 Ceftazidime or imipenemresistant Pseudomonas aeruginosa 3 (13) 6 (16) (16) 5 (19) >0.999 Acinetobacter baumannii 0 (0) 2 (5) (0) 0 (0) NA Stenotrophomonas maltophilia 1 (4) 0 (0) (5) 0 (0) 0.409 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 2 (9) 1 (2) (5) 0 (0) 0.409 ESBL-producing Gramnegative bacilli 3 (13) 4 (11) (11) 3 (11) >0.999 Results of univariate analysis are presented. Data are expressed as frequency (percentage) or mean ± standard deviation unless otherwise indicated. aOdds ratios (95% confidence intervals) are 0.17 (0.04 to 0.70), 0.14 (0.02 to 0.76), 0.24 (0.07 to 0.88), and 0.45 (0.31 to 0.66), respectively. bPredicted mortality rates, based on Simplified Acute Physiology Score II at ICU admission, were 39%, 39%, 35%, and 41% in the four groups, respectively. ESBL, extended-spectrum β-lactamase; ICU, intensive care unit; MDR, multidrug-resistant; NA, not applicable. Page 10 of 12 scribe appropriate antibiotic therapy in patients with VAP [43]. Furthermore, the results of our study were not evaluated by an independent committee to account for the absence of blinding. However, ICU mortality was significantly different between the two groups. This outcome does not need to be assessed by a committee blinded to patient assignment. Third, the number of patients screened for this study could not be provided and the number of included patients was lower than initially expected. Potential reasons for this slow recruitment include strict inclusion and exclusion criteria and difficulties in differentiating VAT from VAP. Fourth, 21 of 36 (58%) patients randomly assigned to the no antibiotic group had received antibiotics during the 8 days following random assignment, including 15 patients (41%) for subsequent VAP and 6 patients (16%) for infections other than VAT or subsequent VAP. However, subsequent VAP was a secondary endpoint. In addition, to adjust for this confounding factor, we have performed a modified ITT analysis excluding those patients randomly assigned to the no antibiotic group but who received antibiotics for infections other than VAT or subsequent VAP. Fifth, a computed tomography scan was not systematically performed to search for nosocomial sinusitis. In addition, no information could be provided on hospital mortality, oral care, and type of nutrition. Finally, because of the small sample size, a type I error could not be excluded. However, the significant difference found in ICU mortality is probably related to the significant difference in subsequent VAP rates between the two groups. Conclusion We conclude that, in patients with VAT, antimicrobial treatment is associated with a greater number of days free of mechanical ventilation and lower rates of VAP and ICU mortality. However, antibiotic treatment has no significant impact on the total duration of mechanical ventilation or ICU stay. Competing interests The authors declare that they have no competing interests. Authors' contributions SN helped to design the study and to collect data, had full access to all data in the study, wrote the manuscript, and had final responsibility for the decision to submit it for publication. DM and AD helped to design the study and to collect data. RF, EJ, F Decamps, F Dewavrin, and GB helped to collect data. CDP performed statistical analyses. All authors participated in critical revision of the manuscript. All authors read and approved the final manuscript References 1. Nseir S, Di Pompeo C, Pronnier P, Beague S, Onimus T, Saulnier F, Grandbastien B, Mathieu D, Delvallez-Roussel M, Durocher A: Nosocomial tracheobronchitis in mechanically ventilated Figure 4 Kaplan-Meier bKiaoptilca na-nMde cieorn sturorvl igvraol ucpusrves for patients randomly assigned to the antibiotic and control groups. The dashed line represents the cumulative survival for patients randomly assigned to the antibiotic group, the solid line represents the cumulative survival for patients randomly assigned to the no antibiotic group, and + represents censored patients. P = 0.047 by the log rank test. ICU, intensive care unit. Key messages • In patients with ventilator-associated tracheobronchitis, antibiotic treatment is associated with significantly lower intensive care unit (ICU) mortality and subsequent ventilator-associated pneumonia rates and more mechanical ventilation-free days. • In these patients, antibiotic treatment has no significant impact on the total duration of mechanical ventilation or ICU stay. Page 11 of 12 patients: incidence, aetiology and outcome. Eur Respir J 2002, 20: 2. Valencia M, Ferrer M, Farre R, Navajas D, Badia JR, Nicolas JM, Torres A: Automatic control of tracheal tube cuff pressure in ventilated patients in semirecumbent position: a randomized trial. Crit Care Med 2007, 35: 3. Bouza E, Pérez A, Muñoz P, Jesús Pérez M, Rincón C, Sánchez C, Martín-Rabadán P, Riesgo M, Cardiovascular Infection Study Group: Ventilator-associated pneumonia after heart surgery: a prospective analysis and the value of surveillance. Crit Care Med 2003, 31: 4. 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21 Tratamiento NAVM Aspectos generales de las neumonías asociadas a ventilación mecánica Para la orientación del tratamiento de la neumonía nosocomial asociada a ventilación mecánica deben considerarse los siguientes factores epidemiológicos: Etiología bacteriana múltiple y con diferencias epidemiológicas regionales dependiendo de cada hospital y de cada unidad de tratamiento intensivo. Agentes etiológicos especiales como atípicos, anaerobios, hongos, virus, y la posibilidad de infección polimicrobianas.l Consideraciones en relación al huésped al momento de decidir la terapia. Por ejemplo paciente inmunosuprimido (transplantado, VIH-SIDA o neutropénico). l Momento de aparición de la neumonía, como lo son precoces versus tardía en relación al tiempo de hospitalización o en ventilación mecánica o neumonía post-operatoria. Epidemiología de la NAVM Los agentes etiológicos responsables de la mayoría de los episodios de NAVM han sido mencionados en variados estudios1-4. Las bacterias Gram negativas, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp y enterobac-terias representan entre 55 y 85% de los casos, Staphylococcus aureus 20 a 30%, y 40 a 60% son polimicrobianos. Múltiples estudios han mostrado la variabilidad etiológica regional de la NAVM, la cual está determinada por la epidemiología local del hospital (endemia), las características de la unidad de cuidados intensivos (unidad de intensivo médica, quirúrgica, coronaria, cirugía cardiaca, neuroquirúrgica, etc) y la población de pacientes a estudiar. Un estudio mostró significativas diferencias en términos de agentes etiológicos, así como a los patrones de resistencia de estos microorganismos5. En Chile no se han realizado estudios epide-miológicos en forma sistemática, además las técnicas de cultivos difieren entre los distintos hospitales. Sin embargo, según datos de algunos centros obtenidos utilizando la metodología del sistema de vigilancia de infecciones intra-hospitalarias, se ha podido demostrar una gran variabilidad de agentes etiológicos en los distintos hospitales chilenos y entre distintas unidades de cuidados intensivos en un mismo hospital (datos no publicados).

22 Aspectos generales: Guías de prácticas clínicas.
Medidas de Aislamiento. Duración. Criterios para cambio a terapia oral. Criterios de falla de tratamiento: Error diagnóstico. Condición que aumenta probabilidad de muerte. Terapia AB no actúa sobre microorganismos. Resistencia o desarrollo de resistencia. Complicación. Dosis inadecuada. Infección en otro sitio. Aspectos generales del tratamiento Guías de prácticas clínicas. Las guías de práctica clínica permiten uniformar criterios de uso de antimicrobianos, evaluar resultados y disminuir costos asociados a los tratamientos29. Un estudio de guías de práctica clínica en NAVM mostró que la incorporación de la guía se asoció a uso apropiado de antimicrobianos, duración más breve de la terapia y disminución de la probabilidad de un segundo episodio43. Debido a que la elección y uso de antimicro-bianos va a depender en último término de la epidemiología local y disponibilidad de medicamentos en cada unidad, se hace no recomendable establecer criterios únicos de uso de antimicrobianos y se recomienda a cada centro establecer su uso de acuerdo a la situación particular y tener esta información disponible para su uso en guías de práctica clínica [II-B]*. Medidas de aislamiento. Como la mayoría de los microorganismos involucrados en la NAVM son de origen intrahospitalarios y son frecuentemente multiresistentes, se aconseja que ante un paciente que sea trasladado desde otro centro con este diagnóstico, o sea generado en la misma unidad, se consideren las medidas de aislamiento de contacto. Esta medida ha demostrado ser efectiva para el control de brotes nosocomiales por estos microorganismos y para disminuir la transmisión de bacterias multiresistentes en las unidades de cuidados intensivos30 [II-B]*. Duración del tratamiento antiinfeccioso. La duración del tratamiento de la NAVM no ha sido establecida. La duración del tratamiento debería ser individualizada dependiendo del microorganismo involucrado, la severidad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Las normas de la ATS (American Thoracic Society) recomiendan una duración de 7 a 10 días para infecciones causadas por S. aureus o H. influenzae y duración de 14 a 21 días para infecciones graves causadas por bacilos Gram negativos [III-C]*. Sin embargo, considerando el uso inapropiado de antimicrobianos frente a infiltrados pulmonares en pacientes en ventilación mecánica, un curso más breve de 5 días podría ser efectivo43 [II-C]*. Criterios para cambio a terapia oral. Una vez superada la etapa aguda y el paciente mejorando su condición clínica respiratoria y general, es posible el cambio a fármacos orales para completar el tratamiento. Para realizar el cambio a terapia oral se ha sugerido que se cumplan todas las siguientes condiciones: l paciente mejorando clínicamente (disnea y otros síntomas respiratorios), afebril (menos de 38° C durante al menos 8 a 24 horas), recuento de leucocitos en normalización l estabilidad hemodinámica durante al menos 24 horas (frecuencia cardiaca menor de 100/ minuto, frecuencia respiratoria menor de 24/minuto, presión sistólica mayor de 90 mmHg l paciente en condición de ingerir medicamentos orales l tránsito digestivo normal. Criterios de falla de tratamiento Si el paciente falla en responder al tratamiento, deben considerarse las siguientes razones: l error diagnóstico l paciente con condición conocida que aumenta la probabilidad de mortalidad l la terapia antimicrobiana no actúa sobre los microorganismos causales de NAVM l el microorganismo causal es resistente al tratamiento instaurado o desarrolla resistencia durante el tratamiento complicación relacionada a la neumonía (absceso, empiema) o relacionada al antimicrobiano (fiebre por drogas) l dosis inadecuada del fármaco l infección en otro sitio. Agentes etiológicos especiales Estos deben ser considerados bajo circunstancias generales o especificas: Agentes etiológicos atípicos (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae). Aunque se ha descrito transmisión intrahospitalaria de L. pneumophila6, estos agentes no son causas habituales de neumonía nosocomial relacionada a ventilación mecánica en nuestro medio. Sin embargo, son causa conocida de neumonía adquirida en la comunidad y pueden ser causa de conexión a ventilación mecánica. Deben considerarse siempre frente a una neumonía de instalación precoz en la hospitalización o si hay factores epidemio-lógicos para infección por L. pneumophila. Estas etiologías deben ser consideradas en cuadros que se presentan como neumonía atípica. Anaerobios. La participación de los anaerobios en NAVM es controversial. Algunas series muestran que hasta en 23% de las NAVM pueden aislarse anaerobios7. Sin embargo, otras series muestran que la presencia de anaerobios es muy baja y asociada a especies sin carácter claramente patogénico8. Hongos. Frecuentemente se aíslan hongos de cultivos respiratorios, especialmente levaduras del género Candida9. En relación a las levaduras es preciso destacar que la neumonía por Candida es una entidad nosológica infrecuente y que la mayor parte de las veces su presencia corresponde a colonización respiratoria por este agente, en el contexto o no de una candidiasis sistémica10. Siempre debe tenerse en consideración para evaluar el hallazgo de hongos filamentosos en pacientes inmunosuprimidos. Virus. La etiología viral es muy importante causa de neumonía adquirida en la comunidad e intrahospitalaria en los pacientes pediátricos11. En el ambiente pediátrico y de adulto puede haber transmisión nosocomial de diferentes virus12. Si bien no es causa frecuente de NAVM, sí puede ser causa de conexión a ventilación mecánica. Entre los virus que conviene destacar se encuentran: influenza A y B, virus respiratorio sincicial, adenovius, virus parainfluenza 1, 2, 3 y hantavirus. Etiología polimicrobiana. Habitualmente la NAVM es de etiología monobacteriana. Sin embargo, la ocurrencia frecuente de aspiración en el ambiente hospitalario debe hacer pensar en la posibilidad de múltiples agentes etiológicos simultáneos. Series clínicas muestran etiología polimicrobiana en hasta 45%13. Pacientes especiales Paciente inmunosuprimido. Este tipo de paciente exige pensar en la búsqueda y probablemente cobertura terapéutica empírica de múltiples agentes etiológicos comunes o infrecuentes, los que se deben orientar según el tipo de inmunosupresión que presente el paciente y el cuadro clínico. Otros modelos de paciente a considerar en forma especial son los postoperados, politraumatizados y grandes quemados, ya que ello puede cambiar la epidemiología y microbiología de las NAVM. Momento de la aparición de la neumonía (precoz versus tardía) Estudios previos han mostrado que las neumonías nosocomiales adquiridas precozmente pueden ser diferentes de las neumonías adquiridas tardíamente en la hospitalización o en la ventilación mecánica. Sin embargo, no hay criterios establecidos para diferenciar neumonía precoz de tardía y los estudios publicados aplican diferentes definiciones. Las evidencias muestran que aquellos pacientes que no reciben antimicrobianos previos y la neumonía se presenta precozmente (menos de 7 días de ventilación mecánica) tienen menos infecciones y son debidas a microorganismos sensibles (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y bacilos Gram negativos entéricos), mientras que las tardías son causadas por microorganismos intrahospitalarios resistentes14. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que dependiendo de la epidemiología institucional, la neumonía precoz (que aparece a las horas del ingreso a la UCI) puede ser causada por microorganismos resistentes similares a las tardías (P. aeruginosa y S. aureus) y que debe conocerse la epidemiología local previo a decidir el uso empírico de antimicrobianos según el momento de aparición15,16. TRATAMIENTO EMPÍRICO Impacto del tratamiento apropiado versus inapropiado Algunos estudios clínicos han mostrado que el tratamiento antimicrobiano empírico de las infecciones nosocomiales causadas por micro-organismos multiresistentes es inapropiado en un número importante (hasta 45%)17,18. Asimismo, estos estudios han mostrado que el tratamiento antimicrobiano empírico inapropiado se asocia significativamente a una mayor mortalidad en estos pacientes Por otro lado se ha evidenciado que estrategias para disminuir los tratamientos inapropiados se han asociado con una disminución significativa de la mortalidad hospitalaria en un subgrupo de pacientes críticos19. Por lo tanto el tratamiento empírico debe ser apropiado [II-A]*. Tratamiento empírico El tratamiento empírico debe ser realizado en base a la epidemiología local de la unidad de cuidados intensivos5 [II-A]*. Cambios en las características del hospital, de la población de pacientes, de las características de la unidad cuidados intensivos, en las políticas de uso de antimicrobianos y otros factores, pueden influir en la distribución de las especies bacterianas, así como en los patrones de susceptibilidad a los antimicrobianos5. La evaluación de la epidemiología local debe ser sistemática, continua y permanente y requiere de dos componentes importantes: el sistema de vigilancia de neumonía asociada a ventilación mecánica y el diagnóstico microbiológico [III-B]*. l La vigilancia de NAVM local debería ser guiado por la metodología de las normas de vigilancia de infecciones intrahospitalarias del Ministerio de Salud20. En Chile el sistema de vigilancia de infecciones intrahospitalarias se encuentra normado y los criterios de diagnóstico y metodología de registro y análisis están en práctica en la mayoría de los hospitales, de tal manera que se tienen cifras que permiten comparación histórica en una unidad y también con las tasas de infección de referencia que se obtienen desde los hospitales20. Esta metodología es semejante a metodología que se emplea en otros países y que se ha validado en cuanto a la calidad de la información21. l Desde el punto de vista microbiológico debe usarse un método de diagnóstico que permita resultados que se relacionen con etiología de la neumonía, como se propone en el capítulo de diagnóstico de este consenso. La elección del esquema antimicrobiano debe cubrir los microorganismos más prevalentes en la unidad. No es necesario hacer cobertura para microorganismos anaerobios y considerarlos sólo en presencia de abscesos o neumonía necrotizante o de aspiración evidente vista por el equipo médico8 [III-D]*. No recomendamos hacer diferenciación de cobertura para neumonías precoces o tardías en todas las situaciones. En algunas unidades de cuidados intensivos puede ser recomendable hacer esta diferenciación (unidades de ciudados intensivos pediátricos, unidad con pacientes postoperados de cirugía cardiaca, unidad con pacientes politraumatizados y otras particulares). Muchas unidades reciben pacientes que llevan un tiempo prolongado hospitalizados o que han recibido previamente antimicrobianos; en estas unidades no es tan clara la diferencia etiológica entre las que se instalan precozmente durante la ventilación mecánica o las tardías. Si se estima necesario debe usarse definiciones estándares y construir el esquema antimicrobiano de acuerdo con la epidemiología local, diferenciando los microorganismos más importantes en cada una de las etapas15,16 [II-C]*. Ciclamiento de antimicrobianos. El uso cíclico de antimicrobianos se ha promovido en los últimos años para disminuir el fenómeno de resistencia ligado a su uso22. A la fecha no hay demostración de la utilidad de esta modalidad y no se conoce el impacto de esta práctica en la microbiología de las infecciones en la UCI, así como tampoco se conoce el impacto en los diferentes resultados clínicos de los pacientes. Sin embargo, estudios preliminares muestran que el uso de ciclos de antimicrobianos para disminuir la resistencia en bacilos Gram negativos se ha asociado a una disminución de su uso inapropiado y una disminución de la mortalidad hospitalaria19 [II-D]*.

23 Tratamiento Antiinfeccioso Específico
Staphylococcus Aureus Resistente a Meticilina: Vancomicina (IIA) Teicoplanina im (IB) Linezolid (IB) Tratamiento antiinfeccioso específico Staphylococcus aureus resistente a meticilina. El antimicrobiano de elección para el manejo de la NAVM causada por S. aureus meticilina (oxacilina)-resistente es vancomicina [II-A]*. Sin embargo, en una NAVM causada por S. aureus oxacilina-sensible el antimicrobiano de elección sigue siendo cloxacilina23 [II-A]*. En el caso de haber alergia a vancomicina o dificultad en el manejo de las vías venosas, para completar tratamiento una alternativa es el uso de teicoplanina por vía intramuscular [I-B]*. Avaladas por estudios bien diseñados de neumonía nosocomial, incluyendo un subgrupo en pacientes en ventilación mecánica, linezolid constituye una alternativa terapéutica tan eficaz como vancomicina24 [I-B]*. Quinupristin/dalfopristin es una alternativa para el tratamiento de las infecciones resistentes por cocáceas Gram positivas; sin embargo, en un estudio en NAVM demostró eficacia similar a vancomicina, pero con tasas de éxito terapéutico muy bajos (30% con quinupristin/dalfopristin y 44% con vancomicina)25 [II-C]*. Enterobacterias. Las enterobacterias de mayor importancia clínica en NAVM son Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae26,27. Las cepas de enterobacterias de importancia epidemiológica en las UCI pueden desarrollar mecanismos de resistencia muy importantes. E. coli y K. pneumoniae pueden desarrollar producción de ß lactamasas de espectro extendido (BLEE), mecanismo que les puede conferir resistencia a todas las cefalosporinas. Este característica es genéticamente portada en plasmidios de multiresistencia, por lo que estas cepas pueden ser además resistentes a quinolonas y aminoglu-cósidos27. Las cepas de Enterobacter spp, especialmente E. cloacae de origen hospitalario, tienen un mecanismo de resistencia de origen cromosomal, el cual se desreprime en la presencia de cefalosporinas, y da origen a producción de ß lactamasas AmpC que tienen una gran afinidad por cefalosporinas, por lo que frecuentemente las cepas de Enterobacter spp hospitalarias son multiresistentes28. Para disminuir la resistencia en las cepas de bacilos Gram negativos entéricos multiresistentes se han reportado estrategias exitosas, que incluyen el uso limitado de antimicrobianos y la creación de guías de prácticas clínicas29,30El tratamiento de las NAVM por bacilos Gram negativos va a depender de la susceptibilidad in vitro institucional [III-B]*. Aquellas cepas sensibles a cefalosporinas pueden ser tratadas con cefalosporinas de tercera o cuarta generación, con o sin acción antipseudomonas, combinaciones de ß lactámicos con inhibidores de ß lactamasas, quinolonas o aminoglucósidos o carbapenems31. Aquellas cepas productoras de BLEE (E. coli y Klebsiella spp) no deberían ser tratadas con cefalosporinas de tercera generación y se recomienda tratarlas con aminoglucósidos, fluoroquinolonas como ciprofloxacina, imipenem-cilastina o meropenem32. Si bien cefepime es una cefalosporina de cuarta generación con mayor estabilidad frente a BLEE, actualmente la NCCLS recomienda considerar el microorganismo resistente a cefepime si tiene un test confirmatorio de producción de BLEE33. Sin embargo, a la fecha no hay estudios clínicos sistemáticos de fracasos de tratamiento con cefepime si el microorganismo es susceptible in vitro [III-D]*. Frente a una cepa de Enterobacter spp se recomienda no usar cefalosporinas y usar otros antimicrobianos con actividad para bacilos Gram negativos. Si el gen de resistencia está deseprimido (con la actividad para producir la ß lactamasa AmpC) quedarán pocas opciones terapéuticas y deberán tratarse con los antimicrobianos disponibles según su susceptibilidad in vitro. A pesar de que el uso de combinación de antimicrobianos es una conducta aceptada en estas cepas, que pueden desarrollar resistencia durante el tratamiento, no hay muchos datos en la literatura médica que apoyen esta conducta27 [III-C]*. Los estudios comparativos en NAVM en bacilos Gram negativos son dispares y generalmente sin diferencias en los resultados obtenidos para cada fármaco o con ventajas para el de reciente introducción, lo que podría estar relacionado con resistencia al antibacteriano previamente en uso. Por lo tanto la cobertura para bacilos Gram negativos entéricos debe adaptarse a la realidad institucional [III-B] *34-42. Pseudomonas aeruginosa. Es el más importante de los bacilos Gram negativos no fermentadores como causa de NAVM, y con resistencia muy variable de un centro a otro. El tratamiento de elección para este agente no está aclarado. La mayoría de los estudios no tienen diseño adecuado, cuentan con pocos pacientes y población muy heterogénea. Si bien no está claramente documentada la utilidad de la terapia asociada para tratamiento de infecciones severas por este microorganismo, la mayoría de los expertos coincide en el uso de terapia asociada [II-B]*. Un estudio mostró que adicionar netilmicina a imipenem no prevenía la aparición de resistencia a este segundo y sí aumentaba la nefrotoxicidad39. Se recomienda en general el uso de un ß lactámicos con acción antipseudomonas como cefalosporinas (ceftazidima, cefoperazona, cefepime), piperacilina/tazobactam, e imipenem-cilastina o meropenem asociado a un aminoglucósido o ciprofloxacina34-40. Acinetobacter baumannii. Este microorganismo es una causa muy importante de NAVM en muchos hospitales en Chile. El tratamiento debe ser guiado por la resistencia local, ya que esta puede variar en los distintos centros. En general se recomienda usar antimicrobianos que contengan sulbactam: ampicilina-sulbactam, amoxicilina-sulbactam o cefoperazona-sulbactam, o carbapenems: imipenem-cilastina o meropenem. [III-B]*.

24 Tratamiento Antiinfeccioso Específico
Enterobacterias: Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Combinaciones: Beta-lactámicos + IBL, Quinolonas o Aminoglicósidos o Carbapenems. Cepas productoras de BLEE: Aminoglicósidos, Fluoroquinolonas, Imipenem-cilastatina o meropenem. Enterobacterias. Las enterobacterias de mayor importancia clínica en NAVM son Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae26,27. Las cepas de enterobacterias de importancia epidemiológica en las UCI pueden desarrollar mecanismos de resistencia muy importantes. E. coli y K. pneumoniae pueden desarrollar producción de ß lactamasas de espectro extendido (BLEE), mecanismo que les puede conferir resistencia a todas las cefalosporinas. Este característica es genéticamente portada en plasmidios de multiresistencia, por lo que estas cepas pueden ser además resistentes a quinolonas y aminoglu-cósidos27. Las cepas de Enterobacter spp, especialmente E. cloacae de origen hospitalario, tienen un mecanismo de resistencia de origen cromosomal, el cual se desreprime en la presencia de cefalosporinas, y da origen a producción de ß lactamasas AmpC que tienen una gran afinidad por cefalosporinas, por lo que frecuentemente las cepas de Enterobacter spp hospitalarias son multiresistentes28. Para disminuir la resistencia en las cepas de bacilos Gram negativos entéricos multiresistentes se han reportado estrategias exitosas, que incluyen el uso limitado de antimicrobianos y la creación de guías de prácticas clínicas29,30El tratamiento de las NAVM por bacilos Gram negativos va a depender de la susceptibilidad in vitro institucional [III-B]*. Aquellas cepas sensibles a cefalosporinas pueden ser tratadas con cefalosporinas de tercera o cuarta generación, con o sin acción antipseudomonas, combinaciones de ß lactámicos con inhibidores de ß lactamasas, quinolonas o aminoglucósidos o carbapenems31. Aquellas cepas productoras de BLEE (E. coli y Klebsiella spp) no deberían ser tratadas con cefalosporinas de tercera generación y se recomienda tratarlas con aminoglucósidos, fluoroquinolonas como ciprofloxacina, imipenem-cilastina o meropenem32. Si bien cefepime es una cefalosporina de cuarta generación con mayor estabilidad frente a BLEE, actualmente la NCCLS recomienda considerar el microorganismo resistente a cefepime si tiene un test confirmatorio de producción de BLEE33. Sin embargo, a la fecha no hay estudios clínicos sistemáticos de fracasos de tratamiento con cefepime si el microorganismo es susceptible in vitro [III-D]*. Frente a una cepa de Enterobacter spp se recomienda no usar cefalosporinas y usar otros antimicrobianos con actividad para bacilos Gram negativos. Si el gen de resistencia está desreprimido (con la actividad para producir la ß lactamasa AmpC) quedarán pocas opciones terapéuticas y deberán tratarse con los antimicrobianos disponibles según su susceptibilidad in vitro. A pesar de que el uso de combinación de antimicrobianos es una conducta aceptada en estas cepas, que pueden desarrollar resistencia durante el tratamiento, no hay muchos datos en la literatura médica que apoyen esta conducta27 [III-C]*. Los estudios comparativos en NAVM en bacilos Gram negativos son dispares y generalmente sin diferencias en los resultados obtenidos para cada fármaco o con ventajas para el de reciente introducción, lo que podría estar relacionado con resistencia al antibacteriano previamente en uso. Por lo tanto la cobertura para bacilos Gram negativos entéricos debe adaptarse a la realidad institucional [III-B] *34-42.

25 Tratamiento Antiinfeccioso Específico
Pseudomona aeruginosa: Terapia asociada (IIB): Cefalosporinas. Piperacilina/tazobactam Imipenem-cilastatina Meropenem + Aminoglicósido Ciprofloxacino. Pseudomonas aeruginosa. Es el más importante de los bacilos Gram negativos no fermentadores como causa de NAVM, y con resistencia muy variable de un centro a otro. El tratamiento de elección para este agente no está aclarado. La mayoría de los estudios no tienen diseño adecuado, cuentan con pocos pacientes y población muy heterogénea. Si bien no está claramente documentada la utilidad de la terapia asociada para tratamiento de infecciones severas por este microorganismo, la mayoría de los expertos coincide en el uso de terapia asociada [II-B]*. Un estudio mostró que adicionar netilmicina a imipenem no prevenía la aparición de resistencia a este segundo y sí aumentaba la nefrotoxicidad39. Se recomienda en general el uso de un ß lactámicos con acción antipseudomonas como cefalosporinas (ceftazidima, cefoperazona, cefepime), piperacilina/tazobactam, e imipenem-cilastina o meropenem asociado a un aminoglucósido o ciprofloxacina34-40.

26 Tratamiento Antiinfeccioso Específico
Acinetobacter baumannii: (III-B) Sulbactam Carbapenems Acinetobacter baumannii. Este microorganismo es una causa muy importante de NAVM en muchos hospitales en Chile. El tratamiento debe ser guiado por la resistencia local, ya que esta puede variar en los distintos centros. En general se recomienda usar antimicrobianos que contengan sulbactam: ampicilina-sulbactam, amoxicilina-sulbactam o cefoperazona-sulbactam, o carbapenems: imipenem-cilastina o meropenem. [III-B]*.

27 Sulbactam/Ampicilina
Sensibilidad a AB Acinetobacter baumannii 159 cepas aisladas. Año 2007 A. baumannii Gentamicina Amikacina Ciprofloxacino Sulbactam/Ampicilina Cepas estudiadas 128 159 155 106 Cepas sensibles 26 30 7 37 % sensibilidad 16.46 18.87 4.52 34.91 7. Sensibilidad a los antimicrobianos La determinación de la sensibilidad a los antimicrobianos es un importante aporte y referente en toda política de racionalización del uso de antimicrobianos al interior de los establecimientos hospitalarios. Su uso a nivel local permite a los establecimientos normar sobre tratamientos empíricos en patologías infecciosas y de antibioprofilaxis ante procedimientos quirúrgicos. La evaluación de los patrones de sensibilidad es de gran apoyo para el estudio de brotes epidémicos en la determinación de agentes causales. Esta información de sensibilidad está siendo recopilada desde 1991 en hospitales de complejidad 1 y 2 a lo largo del país. Con ella se obtiene información sobre cuatro agentes patógenos causante de IIH, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. Se descartan de la información recopilada, aquellos patógenos que provengan de colonización de algún sitio en el paciente, sin la presencia de un proceso infeccioso activo. El año 2007 se recibió información respecto del estudio de 795cepas aisladas en 31 establecimientos hospitalarios del país, provenientes de IIH de distintas localizaciones pesquisadas por el sistema de vigilancia regular. Trece de estos hospitales son de tipo 1 (41,9% de la información recibida y 59,1% de hospitales en esta categoría) y 15 hospitales tipo 2 (48,4% de la información recibida y 40,5% de este tipo de hospitales). De estas cepas, 159 correspondieron a A. baumannii, 173 a P. aeruginosa, 162 a K. pneumoniae y 301 a S. aureus. Fuente MINSAL

28 Sulbactam/Ampicilina
Sensibilidad a AB Acinetobacter baumannii 159 cepas aisladas. Año 2007 A. baumannii Gentamicina Amikacina Ciprofloxacino Sulbactam/Ampicilina Cepas estudiadas 128 159 155 106 Cepas sensibles 26 30 7 37 % sensibilidad 16.46 18.87 4.52 34.91 Fuente MINSAL

29 Sensibilidad a AB Klebsiella pneumoniae. 135 cepas aisladas. Año 2007
K. pneumoniae Cefotaxima Gentamicina Amikacina Ciprofloxacino Cepas estudiadas 135 162 161 Cepas sensibles 23 55 90 72 % sensibilidad 17.04 33.95 55.56 44.72 Fuente MINSAL

30 Sensibilidad a AB Pseudomona aeruginosa. 173 cepas aisladas. Año 2007
P. aeruginosa Ceftazidima Gentamicina Amikacina Ciprofloxacino Cepas estudiadas 172 167 173 97 Cepas sensibles 109 96 127 47 % sensibilidad 63.4 57.5 73.4 48.5 Fuente MINSAL

31 Sensibilidad a AB Staphylococcus aureus 301 cepas estudiadas. Año 2007
Trimetoprim/Sulfa Oxacilina Lincomicina Eritromicina Tetraciclina Cepas estudiadas 298 301 232 224 109 Cepas sensibles 283 112 74 88 97 % sensibilidad 94.97 37.21 31.9 39.29 88.99 Fuente MINSAL

32 Sensibilidad a AB HGF Acinetobacter baumannii 96 cepas estudiadas (UCI Adultos). Año 2009 A. baumannii % sensibilidad Gentamicina 91 Ciprofloxacino 2 Ceftazidima 8 Cefepime Ampicilina-Sulbactam 78 Piperacilina-Tazobactam Imipenem 47 Meropenem Fuente: Laboratorio microbiología HGF

33 Sensibilidad a AB HGF Acinetobacter baumannii 96 cepas estudiadas (UCI Adultos). Año 2009 A. baumannii % sensibilidad Gentamicina 91 Ciprofloxacino 2 Ceftazidima 8 Cefepime Ampicilina-Sulbactam 78 Piperacilina-Tazobactam Imipenem 47 Meropenem Fuente: Laboratorio microbiología HGF

34 Sensibilidad a AB HGF Klebsiella pneumoniae 61 cepas estudiadas (UCI Adultos). Año 2009 K. pneumoniae % sensibilidad Cotrimoxazol 61 Gentamicina 56 Amikacina 72 Ciprofloxacino 50 Cefalotina 10 Cefotaxima 14 Ceftazidima 18 Cefepime Ampicilina-Sulbactam 8 Piperacilina-Tazobactam 30 Ertapenem 83 Imipenem 100 Meropenem Fuente: Laboratorio microbiología HGF

35 Sensibilidad a AB HGF Klebsiella pneumoniae 61 cepas estudiadas (UCI Adultos). Año 2009 K. pneumoniae % sensibilidad Cotrimoxazol 61 Gentamicina 56 Amikacina 72 Ciprofloxacino 50 Cefalotina 10 Cefotaxima 14 Ceftazidima 18 Cefepime Ampicilina-Sulbactam 8 Piperacilina-Tazobactam 30 Ertapenem 83 Imipenem 100 Meropenem Fuente: Laboratorio microbiología HGF

36 Sensibilidad a AB HGF P. aeruginosa % sensibilidad Gentamicina 81
Pseudomona aeruginosa 129 cepas estudiadas (UCI Adultos). Año 2009 P. aeruginosa % sensibilidad Gentamicina 81 Amikacina 91 Ciprofloxacino 44 Ceftazidima 55 Cefepime 61 Piperacilina-Tazobactam 53 Imipenem 42 Meropenem Fuente: Laboratorio microbiología HGF

37 Sensibilidad a AB HGF S. aureus % sensibilidad Oxacilina 15
Staphylococcus aureus 106 cepas estudiadas (UCI Adultos). Año 2009 S. aureus % sensibilidad Oxacilina 15 Cotrimoxazol 95 Clindamicina Rifampicina Ciprofloxacino Eritromicina Tetraciclina Vancomicina 100 Fuente: Laboratorio microbiología HGF

38 Sospecha Clínica de NAVM
Cultivo Cuantitativo Secreción Traqueal o Bronquial Riesgo de microorganismo multi-resistente AB previo, Hospitalización previa últimos 90 días Hospitalización >4 días. Ventilación >6 días. Inmunosupresión Alta Resistencia AB en UCI Sí No AB específico AB combinada amplio espectro Readecuar AB según Cultivos Porzecanski I, Bowton DL. Diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2006; 130: Guideline for the diagnosis, prevention and treatment of paediatric ventilator-associated pneumonia B M Morrow, A C Argent, P M Jeena, R J Green S Afr Med J 2009; 99: Mejoría clínica 3-4 días Sí No Recultivar Descartar otros focos infecc o causas no infecc Considerar S AB Continuar AB Considerar S AB tras 3-5 días Si PCT RLeuc y Cultivos neg. Morrow, S Afr Med J 2009;99:253

39 Prevención Objetivos: Evitar contaminación del paciente.
Evitar emergencia de patógenos resistentes. MEDIDAS DE PREVENCIÓN Las consecuencias clínicas, económicas y legales justifican sobremanera la incorporación y mantención de estrategias de prevención de NAVM. Como en la mayoría de las infecciones hospitalarias, las medidas básicas cobran gran importancia en su control. El lavado de manos antes y después de manipular al paciente o su unidad con jabones antisépticos o alcohol gel, el empleo de guantes y eventualmente mascarilla al momento de manipular la traqueotomía constituyen medidas primarias(1,11). Recientemente en adultos, se han establecido “bundles” que incorporan sólo 4 medidas con gran impacto en prevención de NAVM y que son: Mantener elevación de la cabeza 30 a 45º, reducir sedación y/o bloqueo neuromuscular transitoriamente durante el día y tener protocolos de extubación, mantener profilaxis para úlceras de stress y mantener profilaxis de trombosis venosa profunda. Sin embargo, existe carencia de reportes relacionados a bundles en niños. Claramente entre las estrategias generales de prevención, cuyo objetivo es evitar la contaminación del paciente y evitar la emergencia de patógenos resistentes en los hospitales tenemos: a) Prevenir la difusión iatrogénica: Instaurando higiene de manos como medida supervisada, práctica que ha demostrado estadísticamente la disminución de infección nosocomial(12), pero que desafortunadamente no se cumple al 100%. Respecto del insumo para el lavado de manos, la instalación de dispensadores de alcohol gel facilitan la adherencia y se le ha demostrado ser superior al agua y jabón. El uso de guantes como barrera aunque efectivo, por sí sólo tiene menor impacto que el lavado de manos por lo que debieran emplearse en forma sinérgica como medida de prevención(13). b) Reducción de emergencia de microorganismos resistentes: Evitar el uso indiscriminado de dispositivos invasivos como catéteres venosos centrales, líneas arteriales y catéteres urinarios entre otros, ya que facilitan la colonización bacteriana por lo que debieran ser retirados lo antes posible. Así también, los profesionales involucrados deben mantener la técnica aséptica y las barreras necesarias durante la instalación de estos dispositivos. Otro pilar importante, lo constituye la estrategia de trabajo con una política de uso racional de antimicrobianos evitando presión selectiva y desarrollo de resistencia microbiana(14). Estrategias puntuales dirigidas a prevención de NAVM incluyen: a) Posicionamiento semisentado del paciente: El supino facilita neumonía por mayor riesgo de reflujo gástrico. Esta medida ha sido corroborada en pacientes adultos mejorando además la optimización del volumen corriente y la aparición de atelectasias. No existen datos específicos en población pediátrica, se debe tener cuidado en pacientes sometidos a cirugía cardiotorácica por las consecuencias hemodinámicas, pero para la mayoría de los pacientes en unidades críticas esta intervención parece ser beneficiosa y de bajo riesgo, recomendándose 15 a 30º en neonatos y 30 a 45º en niños. b) Drenaje de secesiones subglóticas, bajo el postulado de que las secreciones acumuladas en esta zona y alrededor del tubo traqueal se pueden colonizar y posteriormente ser aspiradas ocasionando neumonía, su remoción permanente reduciría la incidencia de esta complicación. Esta práctica requiere de tubos especialmente diseñados que incorporan un lumen que permite la aspiración continua. Un reciente meta análisis, evaluó esta conducta en 5 estudios que incluyeron a pacientes adultos demostrando reducción significativa en tasas de NAVM(15). Aún esta pendiente su validación en la población pediátrica. c) Profilaxis de úlceras de stress. De amplia evaluación en adultos con ensayos y meta análisis comparando bloqueadores H2 y sucralfato muestran una amplia variedad de resultados e impacto en reducción de NAVM y letalidad asociada, promoviendo su indicación a pacientes con factores de riesgo particulares como aquellos con shock, coagulopatías y falla respiratoria(14) . Sólo un reporte retrospectivo no mostró efecto de la profilaxis para úlcera de stress en la incidencia de NAVM en niños que recibieron ranitidina, sucralfato o placebo(16). d) Otras dos estrategias, con algún impacto en adultos son la higiene de la cavidad oral con clorhexidina y la descontaminación digestiva selectiva. Si bien es cierto la primera medida ha mostrado en disminuir la neumonía del postrado y la NAVM en pacientes cardioquirúrgicos, requiere de estudios bien diseñados en niños y no debiera emplearse en neonatos. La descontaminación selectiva con diversas modalidades como antibióticos tópicos asociados o no a parenterales, resultados expuestos en gran número de experiencias y otros tantos metaanálisis muestran impacto en reducción de tasas e incluso mortalidad(17), datos que nuevamente no están disponibles en niños y que originan detractores ante la eventual emergencia de resistencia futura. e) Medidas destinadas al manejo de los circuitos del ventilador mecánico incluyen: cambio de circuito semanal o cuando está visiblemente sucio, vaciar el condensado de los circuitos al menos cada 4 horas, higiene de manos antes y después de su manipulación, aspiración de secreciones con guantes estériles y 2 operadores(18). Así, los encargados de control de infecciones y profesionales de cada Unidad, debieran seleccionar la mejor evidencia en relación a las prácticas en uso a fin de confeccionar guías, difundirlas en un proceso educacional programado y supervisar las prácticas de atención de estos pacientes de forma permanente(19). Respecto del tratamiento, resulta imposible emitir una recomendación general, evidentemente este debiera basarse en la epidemiología microbiológica local para su inicio empírico fomentando exhaustivamente la búsqueda etiológica y aprendiendo a modificar posteriormente la terapia de acuerdo a los hallazgos microbiológicos. Otro aspecto importante, es que aunque no se discute su inicio parenteral, también debiera incorporarse el concepto de switch terapia de antimicrobianos a vía oral en pacientes seleccionados con buena respuesta clínica y tracto intestinal indemne(20). Muchos tópicos en diagnóstico y prevención aún nos deben evidencia en el paciente pediátrico y neonatológico, motivación para mantener alerta en esta complicación que afecta al paciente crítico. REFERENCIAS 1. Wright M, Romano M. Ventilador - associated pneumonia in children. Semin Pediatr Infect Dis 2006; 17: 2. Raymond J, Aujard Y. Nosocomial infections in pediatric patients: a European Study Group. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 3. Otaíza F, Pohlenz M, Brenner P, Bustamante R. Informe de vigilancia epidemiológica de las infecciones intrahospitalarias Chile MINSAL. 4. Uckay I, Ahmed Q, Sax H, Pittet D. Ventilator-associated pneumonia as a quality indicator for patient safety?. Clin Infect Dis 2008; 46: 5. Grohskopf L, Sinkowitz-Cochran R, Garret D. et al. A national point- prevalence survey of pediatric intensive care unit-acquired infections in the United Status. J Pediatr 2002; 140: 6. Fayon M, Tucci M., Lacroix J. et al. 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40 Prevención Estrategias generales Prevención difusión iatrogénica:
Higiene de manos supervisada. Guantes. Reducción emergencia microorganismos resistentes: Evitar uso indiscriminado dispositivos invasores. Uso racional antimicrobianos. a) Prevenir la difusión iatrogénica: Instaurando higiene de manos como medida supervisada, práctica que ha demostrado estadísticamente la disminución de infección nosocomial(12), pero que desafortunadamente no se cumple al 100%. Respecto del insumo para el lavado de manos, la instalación de dispensadores de alcohol gel facilitan la adherencia y se le ha demostrado ser superior al agua y jabón. El uso de guantes como barrera aunque efectivo, por sí sólo tiene menor impacto que el lavado de manos por lo que debieran emplearse en forma sinérgica como medida de prevención(13). b) Reducción de emergencia de microorganismos resistentes: Evitar el uso indiscriminado de dispositivos invasivos como catéteres venosos centrales, líneas arteriales y catéteres urinarios entre otros, ya que facilitan la colonización bacteriana por lo que debieran ser retirados lo antes posible. Así también, los profesionales involucrados deben mantener la técnica aséptica y las barreras necesarias durante la instalación de estos dispositivos. Otro pilar importante, lo constituye la estrategia de trabajo con una política de uso racional de antimicrobianos evitando presión selectiva y desarrollo de resistencia microbiana(14).

41 Prevención Estrategias puntuales prevención NAVM: Posición semisentada
Drenaje de secreciones subglóticas Profilaxis úlceras de stress Higiene cavidad oral con clorhexidina Descontaminación selectiva Manejo circuitos VM: Cambio semanal o cuando está visiblemente sucio. Vaciar condensado al menos cada 4 horas Higiene de manos antes y después de manipulación Aspirar secreciones con guantes estériles y dos operadores Estrategias puntuales dirigidas a prevención de NAVM incluyen: a) Posicionamiento semisentado del paciente: El supino facilita neumonía por mayor riesgo de reflujo gástrico. Esta medida ha sido corroborada en pacientes adultos mejorando además la optimización del volumen corriente y la aparición de atelectasias. No existen datos específicos en población pediátrica, se debe tener cuidado en pacientes sometidos a cirugía cardiotorácica por las consecuencias hemodinámicas, pero para la mayoría de los pacientes en unidades críticas esta intervención parece ser beneficiosa y de bajo riesgo, recomendándose 15 a 30º en neonatos y 30 a 45º en niños. b) Drenaje de secesiones subglóticas, bajo el postulado de que las secreciones acumuladas en esta zona y alrededor del tubo traqueal se pueden colonizar y posteriormente ser aspiradas ocasionando neumonía, su remoción permanente reduciría la incidencia de esta complicación. Esta práctica requiere de tubos especialmente diseñados que incorporan un lumen que permite la aspiración continua. Un reciente meta análisis, evaluó esta conducta en 5 estudios que incluyeron a pacientes adultos demostrando reducción significativa en tasas de NAVM(15). Aún esta pendiente su validación en la población pediátrica. c) Profilaxis de úlceras de stress. De amplia evaluación en adultos con ensayos y meta análisis comparando bloqueadores H2 y sucralfato muestran una amplia variedad de resultados e impacto en reducción de NAVM y letalidad asociada, promoviendo su indicación a pacientes con factores de riesgo particulares como aquellos con shock, coagulopatías y falla respiratoria(14) . Sólo un reporte retrospectivo no mostró efecto de la profilaxis para úlcera de stress en la incidencia de NAVM en niños que recibieron ranitidina, sucralfato o placebo(16). d) Otras dos estrategias, con algún impacto en adultos son la higiene de la cavidad oral con clorhexidina y la descontaminación digestiva selectiva. Si bien es cierto la primera medida ha mostrado en disminuir la neumonía del postrado y la NAVM en pacientes cardioquirúrgicos, requiere de estudios bien diseñados en niños y no debiera emplearse en neonatos. La descontaminación selectiva con diversas modalidades como antibióticos tópicos asociados o no a parenterales, resultados expuestos en gran número de experiencias y otros tantos metaanálisis muestran impacto en reducción de tasas e incluso mortalidad(17), datos que nuevamente no están disponibles en niños y que originan detractores ante la eventual emergencia de resistencia futura. e) Medidas destinadas al manejo de los circuitos del ventilador mecánico incluyen: cambio de circuito semanal o cuando está visiblemente sucio, vaciar el condensado de los circuitos al menos cada 4 horas, higiene de manos antes y después de su manipulación, aspiración de secreciones con guantes estériles y 2 operadores(18). Así, los encargados de control de infecciones y profesionales de cada Unidad, debieran seleccionar la mejor evidencia en relación a las prácticas en uso a fin de confeccionar guías, difundirlas en un proceso educacional programado y supervisar las prácticas de atención de estos pacientes de forma permanente(19).

42 Conclusiones Seleccionar mejor evidencia a fin de confeccionar guías, difundirlas y supervisarlas en forma permanente. El tratamiento debiera basarse en la epidemiología microbiológica local para su inicio empírico. Así, los encargados de control de infecciones y profesionales de cada Unidad, debieran seleccionar la mejor evidencia en relación a las prácticas en uso a fin de confeccionar guías, difundirlas en un proceso educacional programado y supervisar las prácticas de atención de estos pacientes de forma permanente(19). Respecto del tratamiento, resulta imposible emitir una recomendación general, evidentemente este debiera basarse en la epidemiología microbiológica local para su inicio empírico fomentando exhaustivamente la búsqueda etiológica y aprendiendo a modificar posteriormente la terapia de acuerdo a los hallazgos microbiológicos. Otro aspecto importante, es que aunque no se discute su inicio parenteral, también debiera incorporarse el concepto de switch terapia de antimicrobianos a vía oral en pacientes seleccionados con buena respuesta clínica y tracto intestinal indemne(20). Muchos tópicos en diagnóstico y prevención aún nos deben evidencia en el paciente pediátrico y neonatológico, motivación para mantener alerta en esta complicación que afecta al paciente crítico.

43 Conclusiones Fomentar búsqueda etiológica, modificando terapia según hallazgos. Incorporar el concepto de cambio a terapia oral en pacientes con buena respuesta clínica y tracto intestinal indemne.

44 Conclusiones Muchos tópicos en diagnóstico y prevención aún nos deben evidencia en el paciente pediátrico y neonatológico, motivación para mantenerse alerta. Muchos tópicos en diagnóstico y prevención aún nos deben evidencia en el paciente pediátrico y neonatológico, motivación para mantener alerta en esta complicación que afecta al paciente crítico.

45 Conclusiones La NAVM es un buen ejemplo de cómo los equipos pueden funcionar en sintonía y asumir sus errores y aciertos. Constituye un desafío para mejorar en los aspectos técnicos y humanos, al incentivar la integración de los protagonistas en la atención del niño.