Epidemiología del dengue: Parte II

Presentación del tema: "Epidemiología del dengue: Parte II"— Transcripción de la presentación:

1 Epidemiología del dengue: Parte II
SCOTT B HALSTEAD, MD Parte II de la presentación Epidemiología del dengue describe los factores del huésped intrínsecos que contribuyen a controlar la severidad de la respuesta clínica que acompañan a las infecciones primarias y secundarias de dengue y describe otras observaciones epidemiológicas que documentan la contribución de la producción de anticuerpos para controlar el resultado de las infecciones por dengue. Traducción al español Dr. Nicolás Padilla Raygoza y MIE Rosalina Díaz Guerrero, Departamento de Enfermería y Obstetricia, División Ciencias de la Salud e Ingenierías, Coordinador de Apoyo a la Investigación y Posgrado, Campus Celaya Salvatierra, Universidad de Guanajuato, México Director, Investigación Iniciativa de vacunación pediatría dengue

2 Epidemiología Factores de riesgo para enfermedad severa.
Infección secuencial de dengue (incluye estructura antigénica del virus) Raza Edad Factores genéticos del huésped Status nutricional Sexo Los factores del huésped que afectan la severidad de la enfermedad de dengue incluyen: raza, edad, factores genéticos del dengue yestatus nutricional. Infecciones secuenciales ha sido presentado en epidemiología del dengue parte I.

3 Raza Caucásico y asiático vs africano. Al menos 5:11,2
Guzman MG et al. AJTMH 42: , 1990. Halstead SB et al AJTMH 65:180, 2001 Tal vez el más fuerte control intrínseco de la gravedad del dengue entre humanos se ha atribuido a un gen de resistencia a virus del dengue en las personas de origen africano subsahariana. Este fenómeno fue descrito durante el brote de 1981 de FHD/ SCD en Cuba y verificado por la ausencia de FHD/SCD en Haití, un país del dengue-hiperendémica con una población predominantemente negro.Perhaps the strongest intrinsic control of dengue severity among humas has been attributed to a dengue resistance gene in individuals of subsaharan African origin. This phenomenon was described during the 1981 DHF/DSS outbreak in Cuba and verified by the absence of DHF/DSS in Haiti, a dengue-hyperendemic country with a predominantly black population.

4 Negros son relativamente resistentes a la enfermedad de dengue severa
Un gen humano de resistencia parece explicar la observación de que a pesar de que todos los tipos de virus del dengue circulan en África no se han reportado casos de FHD/SCD o brotes de FD. Aunque todos los tipos de virus de dengue circulan en África pocos brotes de fiebre dengue y ninguno de FHD/SCD en África sud-sahariana.

5 Raza – brote en Santiago de Cuba, 1997
Note que el porcentaje de casos de FHD o muertes en blancos, mezclas o asiáticos exceden a la distribución de estos grupos étnicos en la población abierta cubana, mientras que los negros están subrepresentados en ambas categorías.

6 Haití, se muestra la localización de Puerto Príncipe, ciudad capital y sitio donde las tropas de Naciones Unidas aterrizaron en De 517 casos sospechosos de dengue, se aislaron 185 virus: DENV 1 = 65; DENV 1 = 73; DENV 4 = 47.

7 Anticuerpos neutralizantes de dengue por edad en 210 niños residentes
de Puerto Príncipe, Haití, 1996 Los altos niveles de anticuerpos neutralizantes multitípicos del dengue circulan en los niños haitianos, entre las edades 6 a 13 años. anticuerpos neutralizantes del dengue monotípico a cada uno de los cuatro virus del dengue se encontraron. Tipos de virus del dengue 1,2 y 4 habían sido recuperados por el personal de la ONU en incluyendo el genotipo asiático de DEN 2 asociado a FHD/SCD (Halstead et al 65: , 2001). N =(46) (40) (36) (41) (27) (13) (10) (4)

8 Edad

9 Tasas de ataque y fatalidad de casos de FHD/SCD Cuba,1981
FHD – Efecto de la edad, 1981 brote cubano Tasas de ataque y fatalidad de casos de FHD/SCD Cuba,1981 Afortunadamente, los virus del dengue que sólo infectan a la población cubana de 3 a 40 años, son el DEN 1 en y DEN 2 en Estudios epidemiológicos mostraron que las tasas de infección de estos virus fueron los mismos en todas las edades y etnias (Guzman MG et al AJTMH 42: , 1990) y así, tasas de ataque específicas para edad de FHD/SCD por 10,000 infecciones secundarias de dengue mide la susceptibilidad específica intrínseca para permeabilidad vascular de dengue. Note que las tasas de fatalidad en el anciano exceden las reportadas para FHD/SCD. Edad (años) GUZMAN MG et al. Int J Infect Dis 6:18, 2002

10 Fragilidad capilar Según las mediciones en voluntarios vietnamitas, la fragilidad capilar intrínseca varía con la edad. Los niños pequeños presentan los capilares más frágiles. Las paredes capilares están fortalecidas en adultos jóvenes, pero se vuelven más frágiles a medida que avanza la edad. Edad (años) Gamble J et al. Biochem Soc Med Res Soc 98:211-6, 2000.

11 Asociaciones genéticas Resistencia a susceptibilidad
HLA1: HLA-A* HLA-A*0203 HLA-B* HLA-B*52 HLA A24 HLA A33 Vit D2: t alelo/352 FcRγII3: DCSIGN4: promotor CD 209 TNFα5: TNF 308 1. Loke H et al. JID 184: , 2001 2. Stephens HA et al. Tissue Antigens 60: , 2002. 3. Loke H et al. AJTMH 67:102-6, 2001 4. Sakuntabthai A et al. Nat Genetics 37:507-13, 2005 5. Fernandez-Mestre MT et al. Tissue Ag 64:468-72, 2004 Varios marcadores genéticos estudiados en individuos con infecciones secundarias de dengue han estado asociados estadísticamente sigfnificativos con (resistencia) leve y (susceptibilidad) severa.

12 Estado nutricional

13 Estado nutricional de casos de FHD vs controles
Note que la reducción acentuada en la prevalencia de desnutrición de 1°, 2° y 3er grado en niños con FHD/SCD comparados con niños de la misma población con otras infecciones o controles sanos.

14 altamente susceptible a enfermedad severa
Efecto dele stado nutricional sobre la severidad de la enfermedad de dengue1 Niños bien nutridos: altamente susceptible a enfermedad severa Desnutridos: protegidos contra enfermedad severa (desnutrición proteico-calórica grado 2 y 3) 1. Thisyakorn U et al. CID 16: , 1993 Desnutrición proteico-calórica grados 2 o 3, protégé contra la vasculopatía de la enfermedad severa del dengue.

15 Sexo

16 Razón de sexo por síndrome de dengue Hospital Infantil de Bangkok, 1962-64
Femeninos de Bangkok de 4 años de edad y mayores tiene un incremento de riesgo para SCD. Estudios previos habían establecido que las tasas de infección del virus del dengue eran iguales entre hombres y mujeres en población abierta de niños de Bangkok (Halstead SB et al AJTMH 18: , 1969). FD Fiebre de dengue EPA Enfermedad en población abierta Bangkok females 4 years and older are at increased risk to DSS. Previous studies had established that dengue virus infection rates were equal in male and females in the open population of Bangkok children (Halstead SB et al AJTMH 18: , 1969).

17 FHD/SCD durante infecciones primarias de dengue.
Quizá la más importante demostración de ADE in vivo es exhibida por niños quienes adquieren FHD/SCD clásico durante infecciones primarias de dengue que ocurren durante la segunda mitad del primer año de vida.

18 FHD/SCD en lactantes, idéntico pero más severo que FHD/SCD en niños
Tasa de fatalidad de casos incrementada, reanimación requiere más líquidos por kg de peso corporal que en niños mayores con infección secundaria. Hung NT et al AJTMH 72:370, 2005 Citoquinas circulantes y niveles de citoquinas durante la fase aguda son similares a las de niños mayores durante infecciones secundarias. Hung NT et al JID 189:221, 2004 FHD/SCD en lactantes es difícil de diagnosticar y con frecuencia no se reconoce en hospitales pequeños comunitarios. En Tailandia, Myanmar (Burma), Vietnam e Indonesia, infecciones primarias en lactantes contribuyen con no menos del 5% del total de casos de FHD/SCD. Anticuerpos anti-dengue pasivos de madres se han identificado como factores de riesgo. Pero como los casos ocurren predominantemente durante un periodo de seis meses, las tasas de ataque son mayores en este grupo de edad que en cualquier otro grupo.

19 SCD en un lactante de 6 meses de edad con hepatomegalia. Vietnam.
Con en niños mayores, FHD/SCD ocurre en lactantes bien nutridos. SCD en un lactante de 6 meses de edad con hepatomegalia. Vietnam.

20 FHD/SCD en lactantes Distribución por edad de lactantes hospitalizados en el Instituto Nacional de Salud Infantil Reina Sirikit (Hospital Infantil de Bangkok). De Halstead et al. EID 212: , 2002.

21 Relación de FHD/SCD en lactantes con pérdida de anticuerpos maternos
Log2 catabolismo de anticuerpos maternos Protección La distribución por edad de FHD/SCD en lactantes explicada como función de anticuerpos antidengue que protegen al nacimiento pero luego declinan y favorecen la infección por dengue y luego desaparecen; en un periodo de meses, un periodo de muy baja tasa de ataque de FHD/SCD, lactantes por primera son suceptibles a infecciones de dengue primarias no modificadas (Halstead SB et al. Yale J Biol Med 42: ,1970; Halstead SB Amer J Epidemiol 114: ,1981; Kliks S et al AJTMH 38: , 1988) Fomenta Edad (meses)

22 ¿Por qué los anticuerpos maternos fomentan la enfermedad de dengue?
Rol central de macrófagos apoyando las infecciones de dengue en humanos FHD/SCD en lacntantes comprende las más fuerte evidencia que anticuerpos antidengue IgG1 foemntan la severidad de la enfermedad de dengue. Viremias fomentadas se producen en monos a los que previamente se les administraron anticuerpos antidengue monoclonales o policlonales en concentraciones no neutralizantes (Halstead SB JID 140: , 1979; Goncalvez et al PNAS 104:9422-7, 3007)

23 Infección de macrófagos en dengue (I)
Virus del dengue se adaptan para crecer en células dendríticas, monocitos y macrófagos. Infección de macrófagos en dengue (I) Células de la línea de fagocitos mononucleares son el sitio predominante de infección del dengue in vivo. Anticuerpos no neutralizantes ayudan al virus del dengue a enfocarse en esas células. Todos los virus de la fiebre hemorrágica viral se enfocan en monocitos/macrófagos pero debido al fuerte trofismo no requieren asistencia de los anticuerpos heterotípicos. Completado con anticuerpos anti virus del dengue entran a células portadoras de FcR con gran eficiencia.

24 Fomento inmune de la infección de dengue (Anticuerpo-Dependiente Fomento)
En presencia de anticuerpos de dengue ADE: tasa incrementada de infección incremento del número de células infectadas. incremento de la producción de virus por la células. ADE ha sido estudiado extensamente, in vitro (Halstead SB et al. J Exp Med 146:218-29, 1977; Chareonsirisuthigul et al. J Gen Virol 88:365-77, 2007).

25 ADE en dengue humano: Carga viral DEN y severidad de la enfermedad
Niños con fiebres de 1-2 días de duración fueron reclutados en el estudio, con muestras de sangre en cinco días consecutivos y sangre virémica titulada en mosquitos. Pico de la viremia se observó 2-3 días antes del ataque de choque o de la permeabilidad vascular.

26 DEN 3 Viremia ●--● SCD ▲- ▲FHD □--□ FD
Titulaciones de virus en muestras de sangre en la fase aguda fueron examinadas por PCR cuantitativa. Viremias en el día 2 fueron 10 veces más elevadas en niños que posteriormente desarrollaron SCD que en aquellos sin FD. LIBRATY DH et al JID 185:1213, 2002

27 Severidad de la infección correlaciona con infección celular
Picos de viremia es un aproximado de células infectadas por dengue. Niveles de viremia disminuyen una vez que los anticuerpos son liberados a la circulación. Durante las infecciones secundarias de dengue, producción anamnésica de anticurpos inicia en forma temprana. Viremias secundarias son rapidamente reducidas y son de menor duración que viremias primarias (Vaughn et al JID).

28 Distribución esquemática de virus dengue 2 en sangre y tejidos de 31 monos rhesus.
Infección tisular por virus dengue 2 hace pico justo después de que la viremia termina. La permeabilidad vascular en humanos ocurre a la mitad del tiempo en que termina la viremia (desaparición de la fiebre) y la infección celular es máxima basada en el modelo de monos (Marchette et al JID 128:23-30, 1973; Halstead SB in Schlesinger WR Togaviruses Academic Press NY pp ).

29 Inmunopatogénesis de FHD/SCD
Permeabilidad vascular en infecciones de dengue es un fenómeno eferente secundario al ataque de células T a las células infectadas por virus. Esto activa al complemento y genera un “tormenta perfecta” de citoquinas que correlacionan con la severidad de la enfermedad. Un a masa celular infectada con dengue incrementada correlaciona con la respuesta de las células T y producción de citoquinas (Pang T et al. Immunol Cell Biol 85: 43-5, 2007)

30 En áreas endémicas, brotes anuales de FHD/SCD difieren en severidad y extensión.

31 Myanmar: variación de tasas de fatalidad de casos
Año Casos Muertes TFC 1986 2,192 111 5.06 1987 7,292 222 3.04 1988 1,181 65 5.5 1989 1,196 52 5.78 1990 6,318 182 2.8 1991 8,055 305 3.7 1992 1,514 40 2.63 Diferencias significativas en tasa de fatalidad de casos nos e correlacionan con el número de hospitalizaciones. Posibles explicaciones incluyen que las diferencias en la tasa de fatalidad de casos están asociadas con con diferentes secuencias de infección de dengue. No hubo estas mediciones en este periodo.

32 Virus del dengue, Bangkok 1973- 2001
Ocurrencia estacional de infección de dengue confirmados serológicamente y serotipos de dengue en el Instituto de Salud Infantil, Reina Sirikit entre La figura superior muestra los casos hospitalizados confirmados de dengue entre Hubo tendencia hacia el incremento y más casos en algunos años que en otros. Cada año, picos de las tasas de hospitalización ocurren durante los meses de Julio a Octubre. Las cuatro gráficas inferiores muestra aislamientos por serotipo de dengue1,2,3 y 4. Año

33 ¿Por qué? Posible efecto de
ADE Inmunidad heterotípica Remplazo de serotipos Extinciones de Clade Estas posibilidades han sido exploradas en modelos matemáticos, la mayoría basados en datos epidemiológicos del Hospital de Bamkok o de todo Tailandia.

34 Efecto de ADE sobre ciclos epidémicos
“Fortalecimiento de la infección puede generar un complejo y persistente conducta epideémica cíclica o caótica…. y coexistencia de múltiples cepas” Ferguson N et al. The effect of antibody-dependent enhancement on the transmission dynamics and persistence of mutiple-strain pathogens.Proc Natl Acad Sci USA 96:790-4, 1999

35 Efecto de inmunidad heterotípica sobre ciclos epidémicos
Ciclos epidémicos de 8-10 años son acompañados por extinciones de clados. Modelos matemáticos sugieren que la inmunidad heterotípica es la responsable. Adams B et al PNAS 103: , 2006

36 Reemplazo de serotipo DENV -1 remplazó a DENV 2, 3, 4. ¿Relacionado a evento estocástico debido a la baja transmisión en ? Thu HM et al. Myanmar denge outbreak associated with displacement of serotypes 2, 3 and 4 by dengue 1. Emerg Infect Dis 10:693-7, 2004.

37 Extinciones de clade debido a eventos estocásticos
En Myanmar, clades B y C de genotipo I DENV -1 circuló con clade A genotipo III durante los 1990s. Después de 1998, clade A desapareció dejando sólo clades B y C. Thu HM et al Lineage extinction and replacement in dengue type 1 virus populations are due to stochastic events rather than to natural selection. Virol 336:163-72, 2005. En Tailandia, clades de DENV -3 circulante antes de 1992, desapareció y fue reemplazado por dos linajes con ancestro común. ¿Extinciones tempranas, 1963,1973? Wittke V et al. Extinction and rapid replacement of strains of dengue 3 virus during an interepidemic period. Virol 301: , 2002.