Importancia de la Farmacocinética en la Toxicología Forense

Presentación del tema: "Importancia de la Farmacocinética en la Toxicología Forense"— Transcripción de la presentación:

1 Importancia de la Farmacocinética en la Toxicología Forense
Marilyn A. Huestis, Ph.D. I Congreso Regional Sudamericano del TIAFT, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina

2 Objetivos ¿Cuál es la importancia de identificar y cuantificar las concentraciones de droga y metabolito en las muestras biológicas? ¿Brindan información confiable sobre la exposición, dosis, vía y momento de administración de la droga y sobre los efectos farmacodinámicos concurrentes? ¿Cómo puede un entendimiento de la farmacocinética clínica mejorar nuestra capacidad para entender la importancia clínica de los resultados de la toxicología forense?

3 Farmacocinética Clínica
Basados en la hipótesis fundamental de que existe una relación entre una respuesta farmacológica o toxicológica a las drogas y la concentración de droga en un compartimiento accesible

4 Farmacocinética Clínica
Concentraciones Medias de Buprenorfina y Norbuprenorfina en Plasma La administración controlada de droga provee un marco para entender estos procesos y para interpretar las medidas de las concentraciones de droga en los fluidos biológicos 1000 12 mg IV BUP 12 mg SL BUP 100 (N = 6) 12 IV NBUP 12 mg SL NBUP 10 ng/mL 1 0.1 Biodisponibilidad Sublingual de Buprenorfina ~ 35% 0.01 3 6 9 12 Horas

5 Farmacocinética Clínica
El estudio de la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de drogas La farmacocinética es esencial para aumentar nuestro entendimiento de los efectos bioquímicos, subjetivos y cognitivos de las drogas

6 Farmacocinética Clínica
La farmacocinética de las drogas modificada por la dosis, edad, genética, enfermedad, interacción con otras drogas, estado y factores ambientales

7 Farmacocinética Clínica
Otras alternativas para la recopilación de datos incluyen la observación continua después de la sobredosis o durante la abstinencia, concentraciones de droga postmortem y observación de drogas terapéuticas

8 Vías de Administración de Droga

9 Absorción Varía de acuerdo con las vías de administración y la formulación de la droga Intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, sublingual, rectal, pulmonar, tópica Preparaciones de liberación sostenida, cubiertas entéricas Después de la absorción oral: el efecto de primer paso con biotransformación en el hígado y excreción potencial en la bilis Los efectos en el sistema nervioso central varían de acuerdo a la velocidad de llegada al cerebro

10 Vía de Administración Intravenosa
100% de biodisponibilidad Llegada rápida de la droga al cerebro Elimina los efectos de primer paso Alto riesgo de abuso

11 Picos Medios de Buprenorfina en Plasma
160 (N=6) 120 ng/mL 80 40 12 2 4 8 12 16 SL IV Dosis (mg)

12 Ruta de Administración de Droga: Fumada
La biodisponibilidad varía según la topografía de la inhalación Llegada rápida de la droga al cerebro Elimina el efecto de primer paso Provoca alto riesgo de abuso de la droga

13 Concentraciones de THC, 11-OH-THC y THCCOOH en Plasma
180 180 150 150 THC THC 11-OH THC 11-OH THC THC THC THCCOOH THCCOOH 120 120 Inhalación ng/mL Inhale ng/mL N = 6 N = 6 90 90 60 60 30 30 -2 -2 2 2 6 6 10 10 14 14 18 18 22 22 Minutos Minutes

14 Vía de Administración Oral
Lento y errático Cmax baja y variable, Tmax h Biodisponibilidad usualmente baja ~ % Puede haber degradación en intestino con pH bajo Efecto de primer paso: puede producir concentraciones más altas de metabolito La formulación de la droga es un factor importante Los efectos pueden aparecer después, durar más y ser mayores debido a los metabolitos activos

15 Distribución Propiedades fisiológicas y fisioquímicas que afectan la distribución en líquidos intersticial y celular La fase inicial refleja el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo regional Perfusión alta: corazón, hígado, riñón, pulmón y cerebro Perfusión baja: músculo, piel y grasa Unión a proteína plasmática Lipofilia Gradientes de pH

16 Distribución Unión de componentes celulares: proteínas, fosfolípidos y nucleoproteínas Puede crear un depósito de droga en el tejido o en la grasa con liberación lenta de la droga en la sangre El factor redistribución puede volverse importante para concluir los efectos de la droga Principalmente con drogas altamente solubles en lípidos que actúan en el cerebro o en el sistema cardiovascular, con administración intravenosa o por inhalación

17 Biotransformación Factores genéticos: polimorfismos en oxidaciones y conjugaciones de drogas Factores ambientales: alimento, químicos industriales, contaminantes e interacción de drogas Factores fisiológicos: enfermedad, estado y edad Vías de administración de drogas Dosis: puede saturar las vías primarias

18 Eliminación Excreción renal por riñón Excreción biliar por hígado
Filtración glomerular: peso molecular Secreción tubular activa: clase específica Reabsorción tubular pasiva: lipofilia y estado no ionizado Excreción biliar por hígado Depósito de droga, circulación enterohepática Excreción fecal por tracto gastrointestinal Excreción pulmonar por pulmón Excreción mamaria por mama

19 Respuesta A Dosis Dosis Droga Absorción [Droga libre] Fluido
Meconio Sangre del Cordón Plasma Dosis Droga Unión a Proteínas Séricas • Albúminas • Lipoproteínas Feto Pelo Placenta Orina Biotransformación • Microsomas hepáticos • No Microsomal • Extrahepática Absorción Líquido Amniótico [Droga libre] Fluido Extracelular Vernix Unión y Almacenamiento en Tejido • Proteína • Grasa Metabolitos • Inactivos • Activos Pelo/Fluido Oral/Sudor/Leche Materna Excreción Biliar • Circulación Enterohepática Concentración Droga Sitio de Acción Excreción Renal • Filtración Glomerular • Secreción Tubular • Reabsorción Pasiva Competición Receptor de Ocupación Respuesta A Dosis Efectos Aditivos o de Reducción • Otras Drogas • Interacciones Fisiológicas • Estado de Enfermedad Intensidad del Efecto

20 Transcurso del tiempo en los efectos de la Buprenorfina
3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 Oxygen Saturation Saturación de Oxígeno Placebo SL 12 mg IV 12 mg Cambio Medio de Línea de Referencia (% Saturación) Horas

21 Interpretación de Resultados Forenses
Dosis desconocida Tiempo de uso desconocido Vía de administración desconocida Frecuencia de uso desconocida Factores de confusión potencial: Exposición pasiva a drogas Contaminación ambiental Concentraciones residuales de drogas Redistribución postmortem

22 Falta de Correlación entre Concentración de Droga y Efecto
Metabolitos activos Taquifilaxia Tolerancia Interacciones de drogas Diferencias intra e interindividuales Redistribución postmortem Reacciones idiosioncráticas

23 Taquifilaxis Tolerancia rápidamente desarrollada después de la administración de drogas Las curvas de concentración-efecto de la Nicotina son efecto-específicas Concentración de Nicotina En Plasma (ng/ml) A B 20 30 10 15 5 -2 -4 ∆ Temperatura de la Piel (°C) ∆ Frecuencia cardíaca (lat/min)

24 Tipos de Tolerancia Farmacocinética: mayor o menor absorción, distribución, metabolización o excreción Farmacodinámica: adaptación neuronal y tolerancia celular

25 Interacciones de drogas
Puede deberse a mecanismos farmacocinéticos o farmacodinámicos Absorción: tiempo de vaciado gástrico, mecanismos de transporte activo Distribución: unión con la proteína, flujo sanguíneo

26 Interacciones de Drogas
Metabolismo: inducción, inhibición, competencia Excreción: reabsorción por túbulo renal, tiempo de vaciado gástrico Las interacciones farmacodinámicas alteran la intensidad de los efectos farmacológicos y la interpretación de las concentraciones de droga

27 Escala Visual Análoga Composite Drug High, Stoned & Strength
Bloqueo Antagonista de Efecto Agonista 25 50 75 100 10 20 30 40 60 70 Escala Visual Análoga Composite Drug High, Stoned & Strength MJ/90 SR MJ/P P/SR P/P Puntuación Tiempo después de fumar (min)

28 Curvas Concentración de THC - Efecto
VAS Feel Drug VAS Feel Drug Frecuencia cardíaca Frecuencia cardíaca .25 h .25 h 50 50 140 140 .15 h .15 h .38 h .20 h .20 h 40 40 120 120 .79 h .15 h .79 h .10 h .15 h .10 h 30 30 BPM .79 h BPM .79 h 100 100 .05 h .05 h 20 20 6 h 6 h 80 80 10 10 .07 h .07 h 12 h 12 h 60 60 50 100 150 200 50 50 100 150 200 50 100 100 150 150 200 200 THC ng/mL THC ng/mL

29 ¿Tiempo de Exposición a la Droga?
Metabolitos únicos Relación de los metabolitos con droga madre Ventanas de detección de la droga

30 Marcadores Biológicos del Cannabis: Orina
Medida de exposición a la droga Detección pasada la ventana de intoxicación Método Kemp para el THC total, 11-OH-THC, THCCOOH en orina con hidrólisis E coli ß glucuronidasa ¿Señala que la presencia de THC y/o 11-OH -THC en orina indica uso reciente? Nuestros datos mostraron que el THC en orina indicaba que se había fumado recientemente; sin embargo, el 11-OH-THC puede estar presente durante días después del último uso, especialmente en grandes consumidores habituales

31 Ventajas Potenciales de Matrices Alternas
Información única Recopilación menos invasiva Muestras múltiples Droga madre Mayor estabilidad Menor riesgo de enfermedad Más facilidad de recopilación, transporte y almacenamiento Pero menor cantidad de datos para guiar la interpretación

32 Concentraciones Medias de Cocaína en Fluido Oral y Plasma después de Administración Subcutánea
Fluido Oral 150 mg/70 kg Saliva-Hi Cocaine Fluido Oral 75 mg/70 kg Saliva-Low Cocaine Plasma-150 mg/70 kg Plasma-Hi Cocaine Plasma-75 mg/70 kg Plasma-Low Cocaine

33 % Medio de Relación NCOD/ COD en Plasma y Fluidos Orales después de Codeína Oral
plasma-60 mg/70 kg Fluido oral 60 mg/70 kg plasma-120 mg/70 kg Fluido oral120 mg/70 kg 25 20 15 NCOD/COD % Ratio 10 5 2 4 6 8 10 Tiempo (h)

34 Cocaína Parche PharmChek
Analito primario de la cocaína: BE y EME <10 % Primera aparición ~ 60 min. Mayoría excretada en 8-48 horas No hay relación dosis-concentración Alta variabilidad intra e interindividuos en la excreción de la droga después de repetidas dosis Mecanismos múltiples determinan la cantidad de droga excretada en sudor incluyendo la difusión pasiva desde la sangre, sitio de recolección de sudor (permeabilidad de la piel y concentración glandular) migración transdérmica, cantidad de actividad

35 Comparación Interindividuos de Concentraciones de Cocaína en Parches PharmChek
250 200 150 ng/parche 100 50 Días 13-20 20-28 28-34 34-42 42-48 48-54 75 mg/70 kg COC HCl (días 20, 22, 24) 54-62 62-69 150 mg/70 kg COC HCl (días 48, 50, 52)

36 Secreción de Cocaína en Sudor recogido con Parches PharmChek (N=7)
200 180 160 140 ng/patch ± SEM 120 100 80 60 Droga no detectada Droga no detectada Droga no detectada 40 PharmChem cutoff 20 0-6 6-13 13-20 20-28 28-34 34-42 42-48 48-55 55-62 62-68 Días 75 mg/70 kg COC HCl 150 mg/70 kg COC HCl (días 20, 22, 24) (días 48, 50, 52)

37 Parches de Sudor Positivos en Opiáceos después de Ingestión de Heroína
16.1 0.7 4.7 5.5 9.5 4.0 6.6 37.6 0.4 3.3 6.9 H, 6AM, M, C 6AM, M, C H, 6AM, C H, 6AM, M M, C 6AM, C 6AM, M H, 6AM C M 6AM H > 78% tiene heroína o 6AM

38 Perfil Metabólico Cannabinoideo
100 90 80 70 60 % THC 50 11-OH-THC 40 THCA 30 20 10 Sangre Orina Pelo Meconio

39 ¿Prueba de Toxicología Forense?
Valoración clínica Diagnóstico de uso/ exposición a drogas Idoneidad física para la labor Tratamiento Deficiencia Sobredosis/muerte Autoinforme no confiable ¡Las pruebas bioquímicas proveen la medida más objetiva de exposición a drogas!

40 Factores Críticos de Interpretación
Factores fisioquímicos de la droga Vía de administración de droga Atributos del tejido o fluido biológico Dosis Variabilidad entre y en individuos Factores fisiológicos Capacidades del método analítico Factores de tiempo Variabilidad en recopilación de muestras Estabilidad de droga y metabolito en muestra biológica

41 Importancia de la Investigación Farmacocinética
Investigar mecanismos de acción de las drogas Caracterizar riesgos de abuso Importancia cualitativa y cuantitativa de los metabolitos Disposición de la droga y de los metabolitos en matrices alternativos Caracterizar interacciones de drogas Diferenciar entre uso reciente de droga y excreción residual Mejorar el tratamiento de drogas y la evaluación de nuevas estrategias de tratamiento

42 ¿La importancia de la Farmacocinética?
Factor clave que abre los caminos para entender la importancia de los resultados de la toxicología forense

43 ¡Gracias por su atención y por participar en el I Congreso Regional Sudamericano del TIAFT!