Cátedra de Inmunología UNS

Presentación del tema: "Cátedra de Inmunología UNS"— Transcripción de la presentación:

1 Cátedra de Inmunología UNS
CÓMO NOS DEFENDEMOS??? Ingreso Medicina 2014 Dra. María Inés Prat Cátedra de Inmunología UNS

2 Inmunidad EL Sistema Inmune
Es el responsable de que a pesar de vivir en un ambiente plagado de agentes potencialmente patógenos sólo en ocasiones desarrollemos procesos infecciosos evidentes desde el punto de vista médico. Inmunidad Sinónimo de resistencia, es la resultante de dos sistemas opuestos: el agente agresor y las reacciones del hospedador invadido.

3 El nacimiento de la inmunología…….
VIRUELA - Enfermedad infecciosa viral - Transmite de persona a persona - Produjo millones de muertes en Europa occidental

4 Jenner: el nacimiento de la inmunología.
Vacuna preventiva frente a la viruela. 14 de mayo de 1796 OMS-1980: erradicación de la viruela

5 Requisitos básicos que debe tener el sistema inmune
Reconocer un variado y extenso conjunto de patógenos Destruir estos patógenos una vez que han sido detectados Llevar a cabo esta destrucción resguardando la integridad de los tejidos propios (el sistema debe tener tolerancia a lo propio) Interferones  y 

6 ¿Qué consecuencias tiene una inmunidad defectuosa?
DEFECTOS EN LA INMUNOREGULACION Deficiencia en mecanismos de regulación Autoinmunidad Alergias Respuesta contra Respuesta exacerbada componentes propios contra un “alergeno” Ej: artritis reumatoidea Daño tisular (gravedad depende de la intensidad del daño y del órgano afectado) INMUNODEFICIENCIAS Deficiencia en la capacidad para eliminar patógenos: Genéticas Adquiridas Ej: componentes SIDA (VIH) del complemento Infecciones recurrentes C3-/- C3+/+

7 Las características de la respuesta inmune dependen del tipo de patógeno; su estructura y localización celular Intracelular Extracelular Citosol Vesículas Intersticios Epitelios de sangre / linfa revestimiento Sitio de la infección La Virus Bacterias Shigella spp Listeria spp Protozoarios Bacterias Salmonella spp Legionella spp Micobacterium spp Protozoarios Trypanosoma spp Leishmania spp Virus (fase extracelular) Bacterias Parásitos (helmintos) Virus (fase extracelular) Bacterias Helicobacter pylori Streptococcus spp Pseudomonas Parásitos (helmintos) Agente

8 RESPUESTA INMUNE Resultado de dos estrategias diferentes
Respuesta inmune innata Respuesta inmune adaptativa

9 Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos
Mucosas (400m2) Epitelios de revestimiento: respiratorio digestivo génito-urinario Lisozima en lágrimas y otras secreciones comensales Piel (1,5-2m2) (barrera física) Bajo pH y comensales en la vagina Cilias Los mecanismos que poseen los vertebrados para defenderse de las infecciones por agentes patógenos (bacterias, virus, parásitos multicelulares) son tarea de un conjunto de células y moléculas que colectivamente llamamos Sistema Inmune. Esta es una tarea compleja, que involucra no sólo la eliminación del agente sino también la reparación del tejido que resultó dañado por su presencia, paso fundamental para mantener la homeostasis1. Estos mecanismos de reparación también se desencadenan cuando hay daño tisular en ausencia de infección, como puede ocurrir en el caso de un traumatismo estéril. Como ya se mencionó la Inmunidad Innata incluye a aquellos mecanismos de defensa que actúan en forma inmediata al ingreso de un patógeno o al daño tisular. Esta propiedad es consecuencia de que las células y moléculas involucradas son componentes constitutivos (o inducidos en pocas horas en respuesta a la presencia del agente), que están ubicados en sitios anatómicos que son puerta de entrada de los patógenos. En la figura se muestran las barreras físicas que separan nuestro organismo del medio ambiente: son epitelios de revestimiento como la piel y las mucosas. Generalmente se intuye que la piel es la principal barrera, sin embargo esto es una equivocación: la piel cubre un área de aproximadamente 2 m2 mientras este valor es de 400 m2 para las mucosas!!!! Estos epitelios de revestimiento poseen además elementos accesorios de defensa: pelos en la piel, cilias en el epitelio respiratorio y secreciones en la mayoría de ellos (lisozima, enzimas proteolíticas, mucus). Además, la flora microbiana natural en el lumen de los tractos digestivo y génito-urinario controla la instalación y el crecimiento de patógenos. 1Homeostasis: estado de equilibrio dinámico que permite a los seres vivos lograr estabilidad en las propiedades de su medio interno -composición de sus líquidos, células y tejidos-. Mucus Péptidos antimicrobianos Glicocálix 9 9 9

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11 Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos
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12 Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos
Epidermis: epitelio pavimentoso estratificado. - Queratinocitos: queratina, IL-1, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-20, TNF- y quemoquinas. - Células de Langerhans: alta capacidad endocítica, posee receptores para muchos componentes bacterianos como LPS, flagelina, DNA y RNA viral y receptores para IL-1 y TNF-. Las mucosas Las superficie de las mucosas es equivalente a una cancha de tenis. A diferencia de la piel esta capa es más fina y esta especializada en intercambiar nutriente y compuestos de descarte, lo cual la hace más susceptible a ser invadida por patógenos. Características del epitelio de las mucosas * Continuidad epitelial. * Secreción de moco: mucina, secreción continua, permeabilidad selectiva, vida media corta. * Alta velocidad de recambio. 12 12 12

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15 La inmunidad innata controla y/o limita el progreso de la infección e instruye a la inmunidad adaptativa Infección Reinfección Mecanismos efectores Mecanismos efectores PROTECCION MEMORIA I N F L A M C O RESPUESTA INNATA RESPUESTA ADAPTATIVA ó ADQUIRIDA HORAS DIAS - SEMANAS

16 Célula madre hematopoiética
Distintas células generadas a partir de un precursor común en la médula ósea participan en el funcionamiento del sistema inmune Célula madre hematopoiética Progenitor eritroide Progenitor mieloide Progenitor linfoide Tejidos mastocitos macrófagos célula dendríticas 45-75% % % % % % Sangre Además de estas, otras células, como las endoteliales participan en el funcionamiento del SI

17 La actividad y diferenciación de las células del sistema inmune está coordinada por la acción de citoquinas Citoquinas: son proteínas secretadas por las células del SI (y otras células) como forma de enviar señales a otras células y regular su actividad; muchas se denominan interleuquinas (IL-1, IL-2, etc). Una subfamilia de citoquinas, tienen como función principal el dirigir la migración celular, en esos casos hablamos de quemoquinas. IL-8 (quemoquina) Capilar sanguíneo TNFa (citoquina) foco infeccioso macrófago

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20 INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Barreras naturales (piel y mucosas) Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Mastocitos Monocitos y macrófagos Células NK Mediadores humorales: complemento, proteínas de fase aguda, interferones. INMUNIDAD INNATA Células dendríticas INMUNIDAD ADAPTATIVA LT LB

21 adaptativa: dos manera diferentes de “reconocer” a
Inmunidad innata y adaptativa: dos manera diferentes de “reconocer” a los patógenos

22 ¿QUÉ ES LO QUE RECONOCEN?
INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) Epitopes antigénicos

23 Estrategia de reconocimiento del sistema inmune innato: PAMPs
El sistema inmune innato funciona sobre la base de receptores de membrana o solubles que están codificados en el DNA de la línea germinal y que evolucionaron para reconocer estructuras de patógenos altamente conservadas (PAMPs: Patogen-Associated Molecular Patterns ). Estos receptores se denominan (PRRs: Pattern Recognition Receptors). Lipopolisacárido (LPS) Gram negativo Gram positivo Péptidoglicanos Acido teicóico Fosfolípidos (bicapa lipídica) Flagelina (proteína) Pared bacteriana DNA no metilado RNA doble hebra Ac. Nucleicos virales Pared de levadura

24 - Son expresados por los microorganismos pero no por sus hospedadores.
LPS Péptidoglicano Ácido lipoteicoico Motivos CpG no metilados (DNA) RNA doble cadena Arreglos de manosa y/o fucosa presentes en glicoproteínas - Son expresados por los microorganismos pero no por sus hospedadores. - Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo. - Son estructuras expresadas por diferentes tipos de microorganismos.

25 DAMPs (Damage associated molecular patterns)
El reconocimiento de productos derivados del daño celular o de la matriz celular (DAMPs) también contribuye al inicio y finalización de la respuesta inmune matriz extracelular necrosis agresión Receptores para DAMPs DAMPs (Damage associated molecular patterns) Heath shock proteins (Hsp) DNA ATP, Adenosina ácido úrico ácido hialurónico citoquinas, quemoquinas péptidos antimicrobianos, otros INFLAMACIÓN

26 El reconocimiento de PAMPs da lugar al inicio de la respuesta inmune
RRPs de membrana patógeno PAMPs RRPs solubles Célula propia especializada (macrófago por ej.) citoquinas, quemoquinas péptidos antimicrobianos, otros El sistema inmune innato funciona sobre la base de receptores de membrana o solubles que están codificados en el DNA de la línea germinal y que evolucionaron para reconocer estructuras de patógenos altamente conservadas (PAMPs: Patogen-Associated Molecular Patterns ). Estos receptores se denominan (PRRs: Pattern Recognition Receptors) Dependiendo del PRRs, la unión de los PAMPs puede provocar distintos efectos. Por ejemplo en el caso de los TLR (Toll Like Receptors), un grupo de aproximadamente 10 receptores transmembrana con similitud estructural y variado de reconocimiento de motivos de patógenos, la unión del ligando específico produce la señalización intracelular que activa la células dando lugar a la secreción de citoquinas proinflamatorias, la secreción de sustancias con actividad antimicrobiana, y la expresión de moléculas coestimulatorias que son necesarias para el curso posterior de la respuesta inmune. En el caso de los receptores endocíticos, estos promueven la unión e internalización de microorganismos o partículas (fagocitosis) que son destruidos en el interior celular. Estos reconocen estructuras ricas en manosa (receptores para manosa) o glucanos (receptores para glucanos) y están presentes en todas las células fagocíticas. En estas células también existen receptores “scavenger” que reconocen ligandos característicos de células apoptóticas própias y son importantes para la remoción de estas células que han realizado un proceso de muerte programada (apoptosis). fagocitosis INFLAMACIÓN

27 LOS LT Y LB RECONOCEN EPITOPES ANTIGÉNICOS
Proteína gp120 del HIV

28 RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES Y RECEPTORES ANTIGÉNICOS
Reconoce motivos compartidos PAMPs Inmunidad innata Un centenar de RRPs Reconoce motivos singulares (epitopes) Inmunidad adaptativa Un centenar de millones de receptores antigénicos

29 UN MISMO PATÓGENO PUEDE SER RECONOCIDO POR VARIOS RRP

30 SISTEMA INMUNE INNATO: Principio de funcionamiento
Patógenos Reconocimiento y Activación Funciones efectoras INFLAMACIÓN Opsoninas Fagocitosis Producción de sustancias antimicrobianas Activación de Sistema Complemento Defensinas, Lisozima Proceso por el cual se reclutan células y componentes solubles que refuerzan los mecanismos efectores que eliminan la infección Proceso que dispara y condiciona la respuesta inmune adaptativa 30 30 30

31 Inflamación 31 31

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35 Vías de activación del sistema complemento
El complemento se puede activar mediante 3 vías diferentes 35

36 La inflamación media el reclutamiento de los leucocitos
de la sangre al sitio de la infección ACTIVACIÓN sangre RODAMIENTO ADHESIÓN FUERTE 2-integrina receptor de quimioquina TRASVASACIÓN ligando de selectina E-selectina P-selectina proteoglicano + quimioquina ICAM-1 endotelio bacterias DCs/macrófagos / mastocitos activación endotelial TNF IL1 quimioquinas QUIMIOTAXIS 36 tejidos 36 36

37 La inflamación media el drenaje a los ganglios del líquido y las células que se acumulan en el sitio de la infección Antígeno 37 37

38 Reclutamiento de células (ej, neutrófilos)
La arquitectura del sistema inmune es crítica para que las células y componentes solubles actúen en forma coordinada epitelio Foco inflamatorio Reclutamiento de células (ej, neutrófilos) antígeno Célula dendrítica Flujo hacia el ganglio Las células residentes de los tejidos, macrófagos, células dendríticas, y mastocitos, pueden reconocer estructuras en los patógenos que disparan la respuesta inmune y la destrucción de los microorganismos invasores. Como resultado aparece un foco inflamatorio que recluta células y plasma de los capilares sanguíneos, y a su vez, provoca el flujo de linfa con células, citoquinas y antígenos hacia los ganglios. En los ganglios comenzará la respuesta inmune adaptativa Capilar sanguíneo Vaso linfático

39 Ganglios linfáticos próximos
Infección en Tejido periférico Ganglios linfáticos próximos Las células efectoras generadas salen del ganglio por vía linfática y llegan al sitio de infección por vía sanguínea RESPUESTA INNATA INFLAMACIÓN RESPUESTA ADAPTATIVA

40 Receptores de reconocimiento de la inmunidad adquirida
Centenares de millones de receptores diferentes BCR (LB) TCR (LT)

41 UNA ESTRATEGIA ÚNICA PARA GENERAR DIVERSIDAD
Recombinación somática de los genes de inmunoglobulinas Órganos linfoides primarios Recombinación somática de los genes de que codifican para el TCR

42 CÉLULAS DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA
LB anticuerpos LTH1 LTFH LTH2 LTH17 LTreg LTCD4+ LTCD8+ citotoxicidad y producción de citoquinas

43 UN DESAFÍO CENTRAL PARA LA INMUNIDAD INNATA
Decodificar las propiedades del patógeno e inducir un perfil adecuado de respuesta inmune adaptativa: diferentes perfiles T CD4+ Las células dendríticas orientan el curso de la inmunidad adaptativa al “decidir” el perfil en el cual activarán a los linfocitos T CD4+

44 LA RESPUESTA ADAPTATIVA TIENE MEMORIA
Una respuesta diferente en cantidad y calidad más rápida y eficiente Presencia de anticuerpos en individuos vacunados contra viruela y poliomelitis por más de 50 años

45 Las inmunoglobulinas o anticuerpos

46 FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS

47 estructuras microbianas compartidas y propias alteradas
Innata Adaptativa Características Especificidad estructuras microbianas compartidas y propias alteradas motivos muy diversos Diversidad limitada muy extendida Memoria no si Discriminación propio-no propio si, perfecta si, imperfecta Velocidad de reacción rápida (horas) lenta ( días a semanas) Calidad de la respuesta constante mejora con el tiempo Componentes Barreras físicas y químicas piel, epitelio de mucosas, HCl. linfocitos epiteliales, anticuerpos secretados en mucosa. Proteínas séricas complemento anticuerpos Células macrófagos, neutrófilos, NK, NKT, células dendríticas LT y LB