Valoración inicial inmunodeficiencias primarias Dr. Henry Chan Cheng 11 de marzo 2015

Introducción Diferenciación de lo “propio” y de lo “no propio” El estudio de las inmunodeficiencias nace en 1950 con el descubrimiento de la agammaglobulinemia Comprende alrededor de 200 defectos congénitos de la inmunidad definidos genéticamente Azar AE et al. Am J Med 2008;120:764 Ochs HD et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;112:489 Immune Deficiency Foundation Survey (2007) Primary Immunodeficiency Diseases In America: The Third National Survey of Patients

Prevalencia Prevalencia reportada de 1:1200 USA (250 mil casos) – Deficiencia de IgA 1:300 a 1:700 (USA) y 1/3 tiene infecciones recurrentes – Inmunodeficiencias severas combinadas 1: a 1: – Enfermedad granulomatosa crónica 1: Immune Deficiency Foundation Survey (2007) Primary Immunodeficiency Diseases In America: The Third National Survey of Patients Azar AE et al. Am J Med 2008;120:764 Chinen J et al. Rich R Clinical Immunology, 4e p381

Immune Deficiency Foundation Survey (2007) Primary Immunodeficiency Diseases In America: The Third National Survey of Patients

Historia clínica Edad de inicio Antecedente de vacunación Antecedentes familiares - familiograma Tipo de infecciones Autoinmunidad Alergia Enfermedad linfoproliferativa Excluir causas secundarias: HIV, neoplasias, tx inmunosupresor o antiepilépticos Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611 Immune Deficiency Foundation Survey (2007) Primary Immunodeficiency Diseases In America: The Third National Survey of Patients

Smit CIE et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p13 Buckley RH et al. IDF 2008

Smit CIE et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p13 Buckley RH et al. IDF 2008

Abordaje de IDP Infecciones que afectan dos o más órganos o sistemas – Infecciones sinopulmonares recurrentes – Meningitis – Bacteremia – Infecciones TGI – Infecciones cutáneas – Infecciones óseas Buckley RH et al. IDF 2008

Abordaje de IDP Infecciones que afectan dos o más órganos o sistemas Sospechar si: – Infecciones recurrentes, infección inusual o persistente – Enfermedad en la infancia que generalmente tiene una evolución benigna, pero se convierte en severa – Bajo conteo celular o persistentemente elevado Gérmenes atípicos: micobacterias, Pneumocystis jiroveci Buckley RH et al. IDF 2008

Abordaje de IDP Autoinmunidad asociada – Endocrinológica, reumática, AHAI, neutropenia, trombocitopenia Condición alérgica asociada – Elevación de IgE, dermatitis, elevación de eosinófilos. Buckley RH et al. IDF 2008

Azar AE et al. Am J Med 2008;120:764

Evaluación inicial Descartar enfermedades poco frecuentes no asociados a un desorden inmunológico – Malformaciones anatómicas – Fibrosis quística – Ausencia congénita del bazo – Fístula traqueoesofágica – Disquinesia ciliar Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611

Buckley RH et al. IDF 2008

Publicación bianual de la IUIS Clasificación con una descripción clínica e inmunológica breve Menciona el defecto genético y el tipo de herencia Al-Hertz W et al. Front Immunol 2014;5:162

Categorías de inmunodeficiencia primarias 1.Defecto de la inmunidad humoral (anticuerpos) 2.Inmunodeficiencias celular y combinadas 3.Inmunodeficiencias combinadas sindrómicas 4.Defectos fagocitarios (cantidad y/o función) 5.Deficiencias del complemento 6.Enfermedades por disregulación inmunológica 7.Defectos de la inmunidad innata 8.Enfermedades autoinflamatorias 9.Fenocopias de las IDP Al-Hertz W et al. Front Immunol 2014;5:162 Ochs HD et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;112:489

Al-Hertz W et al. Front Immunol 2014;5:162

Agentes comunes Menos comunes Neoplasia Complicación por infección Sistema de defensa Tracto respiratorio Tracto GI Infección en piel Sepsis, meningitis Haemophilus Staphylococcus Estreptococo Enterovirus Polio ECHO Salmonella Campylobacter Micoplasma Linfocito B Anticuerpos Raro (Cá de colón en XLA) Infecciones virales (sistémica) Gastroenteritis CMV, HSV, Molusco contagioso, adenovirus, Sarampión Bacteria piogenas, TB Candida, Aspergilo, P. Jiroveci Cryptosporidium Campylobacter Micobacteria atíp Listeria Linfocito T Inmunidad celular Linfoma, leucemia Linfadenitis Tracto GI Infección en piel Absceso de pulmón Absceso hepático Bacterias (Catalasa +) Staphylococcus Serratia marcescens Klebsiella, E.coli Burkholderia cepacia Hongos: Candida, Aspergillus Salmonella Proteus Nocardia Fagocitosis No hay riesgo aumentado Infecciones bacterianas sistémicas Bacteria piogena Estreptococo Haemophilus influenzae Neisseria Virus: CMV, HSV Complemento No hay riesgo aumentado Inmunidad específica Inmunidad no específica Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611

Immune Deficiency Foundation Survey (2007) Primary Immunodeficiency Diseases In America: The Third National Survey of Patients

Deficiencia de anticuerpos Infecciones recurrentes de predominio en vías respiratorias Infecciones en dos sitios diferentes Ausencia de adenopatías palpables en sitios activos de infección Más importante en adultos es la inmunodeficiencia común variable Buckley RH et al. IDF 2008

Hipogammaglobulinemia Drogas: CBZ, DFH, antimaláricos, captopril Ataxia-Telangiectasia, Trisomía 21 HIV (puede asociar hipergammaglobulinemia) Patología perdedora de proteínas: Sd. Nefrótico, quemadura severa, diarrea severa, linfagiectasias Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611

Deficiencia de anticuerpos Hemograma Cuantificación de inmunoglobulinas – IgG 200 o 1000mg/dl Anticuerpos vacunales: sarampión, varicela, difteria y tetano Isohemaglutininas Cuantificación de linfocitos B (CD19,CD20) Biopsias de mucosa rectal, nódulos linfáticos, médula ósea Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611 Buckley RH et al. IDF 2008

Schroeder HW et al. Rich R Clinical Immunology, 4e p421

Bousfiha AA et al. J Clin Immunol 2013;33:1078

Defectos de inmunidad celular y combinados Asocian defectos en la producción de anticuerpos Infección por oportunistas Diarrea crónica, predominan las infecciones virales (CMV, HSV, adenovirus), hongos (candida, histoplasma, P. jiroveci) Ausencia de tejido linfoide Predominan en la infancia – La SCID tiene alta mortalidad al nacer (<6 meses) – Falla para progresar – Reacción adversa a vacunas con gérmenes vivos Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611 Buckley RH et al. IDF 2008

Hemograma -> Linfopenia Cuantificación de linfocitos T por citometría de flujo (CD3, CD4, CD8) y NK (CD16, CD56) Intradermorreacción con antígenos de candida, tricofitina, tuberculosis. Estimulación de proliferación linfocítica con mitógenos Defectos de inmunidad celular y combinados Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611 Buckley RH et al. IDF 2008

Bousfiha AA et al. J Clin Immunol 2013;33:1078

Defectos combinados sindrómicos Wiskott-Aldrich: trombocitopenia + eccema + linfoma Ataxia telangiectasia: αFP nl o  + malignidad Síndrome de DiGeorge: defecto del timo + malf cardiaca + Facies característica Síndrome de Job (Hiper IgE): Facies característica + eccema + infecciones extensas por candida o staph (abscesos) Bousfiha AA et al. J Clin Immunol 2013;33:1078 Ochs HD et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;112:489

Seroogy CM et al. UpToDate last accessed August 2014 Casanova JL. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2nd ed p448 Wiskott Aldrich

Seroogy CM et al. UpToDate last accessed August 2014 Casanova JL. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2nd ed p448 Di George

Seroogy CM et al. UpToDate last accessed August 2014 Casanova JL. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2nd ed p448 Sd. Job

Seroogy CM et al. UpToDate last accessed August 2014 Casanova JL. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2nd ed p448 Sd. Job

Defecto de fagocitosis Celulitis, caída tardía del cordón umbilical (LAD) Abscesos, forúnculos (CGD) Adenopatías, osteomielitis Abscesos hepáticos y pulmonares, por organismos no frecuentes (Burkhodelia, Serratia, Klebsiella, Nocardia, Aspergillus) Úlceras orales, gingivitis Fiebre de etiología no determinada Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611 Buckley RH et al. IDF 2008

Defecto de fagocitosis Conteo absoluto de neutrófilos Niveles de IgE (diferenciar de síndromes de hiper IgE) Reducción de NBT (Nitroblue Tetrazolium) Citometría de flujo con Dihidrorhodamina Citometría de flujo para CD11/CD18 Chapel HM et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e p611 Buckley RH et al. IDF 2008

Rich R. Clinical immunology (3rd ed. 2013). p265 NBT

Uzel G et al. Rich R in Clinical immunolgy, 4e p270 Resultado de ensayo con Dihidrorodamina

Bousfiha AA et al. J Clin Immunol 2013;33:1078

Defectos del complemento Deficiencias de los componentes tempranos de la vía clásica presentan enfermedades por inmunocomplejos (LES) – C1, C2, C4 (estreptococo y neisseria) Infecciones sistémicas por N. meningitidis o N. Gonorrea – C5-C9 Los defectos de la vía lítica terminal presentan infecciones por especies encapsuladas Deficiencia de inhibidor C1 (Angioedema hereditario) Azar AE et al. Am J Med 2008;120:764 Buckley RH et al. IDF 2008

CH50 AH50 Cuantificación de C3 y C4 Rich R. Clinical immunology (2013). p265 Defectos del complemento

Bousfiha AA et al. J Clin Immunol 2013;33:1078

Estudios moleculares y cromosómicos Cuantificación de la proteína que se sospecha deficiente por el gen mutado – Citometría de flujo, Western Blotting Detección de ARN – Northern Blots, PCR, RT-PCR Estructura genética – Secuenciación de ADN, Southern blotting Anormalidades cromosómicas, uso de sondas para marcar ADN y demostrar el gen mutado Bonilla FA et al. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 3e p780

Referencias Abbas KA, Lichtman AH y Paillai S. Inmunología celular y molecular, 7e. Barcelona, Elsevier Al-Hertz W et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front Immunol 2014;5:162 Azar AE, Ballas ZK. Evaluation of the Adult with Suspected Immunodeficiency. Am J Med 2008;120: Bonilla FA, Warnatz K. Assessment of the Immune System. En: Osch HD, eds. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 3e. New York, Oxford University Press p Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F et al. A Phenotypic Approach for IUIS PID Classification and Diagnosis: Guidelines for Clinicians at the Bedside. J Clin Immunol 2013;33: Buckley RH, Ballow M, Gelfand EW et al. Diagnostic & clinical care guidelines for primary immunodeficiency diseases, 2e. Maryland, Immune Deficienciy Foundation Chapel HM, Misbah S & Webster DB. Assessment of the Immune System. En: Osch HD, eds. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach, 2e. New York, Oxford University Press p Ochs HD, Hagin D. Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;112: Seroogy CM et al. UpToDate last accessed August 2014 Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT et al. Clinical immunology 4e. Elservier