ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Dr. Alejandro Cañas Coto Gastroenterólogo y Hepatólogo

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Comprende colitis ulcerativa crónica inespecífica y la enfermedad de Crohn Primera vez descrito por Morgagni 1761 Publicado por primera vez como entidad patológica 1932 (Crohn, Ginzburg, Oppenheimer) CUCI primera vez descrito por Wilks 1859 Ambas patologías comparten muchas características Compromiso inflamatorio recurrente y activación inmunológica del intestino

EPIDEMIOLOGIA Más frecuente en paises nórdicos Discreta diferencia en sexos: Crohn en hombre y CUCI en mujeres Cualquier edadmás frecuente entre 15-30a Más frecuente en raza blanca y en judíos CUCI más frecuente que Crohn Incidencia CUCI 6-8/100000 Incidencia Crohn 2/100000 Incidencia familiar de 2-5%

ETIOLOGIA GENETICO Más común en blancos y judíos con cierta correlación familiar 15 veces más riesgo en familiares de primer grado Más importante en Crohn que en CUCI Anticipación genéticasobretodo en Crohn Concordancia entre gemelos monocigotos 67% Crohn 13-20% CUCI

ETIOLOGIA INMUNOLOGICO Compromiso de la inmunidad celular Citotoxicidad autologa contra células epiteliales colónicas Falla en el sistema supresor de inmunidad

ETIOLOGIA AMBIETAL Lactancia materna protege Se asocia a ACO y AINES ?? CUCI extabaquistas o no fumadores Crohn fumadores más cirugía y más recaida postquirúrgico No hay asociación demostrada con trastorno del comportamiento

PATOLOGIA

PATOLOGIA CUCI MACROSCOPICO Pancolitis 20%, Colitis rectosigmoides 50% Compromiso difuso de la mucosa Siempre inicia en recto; excepto Tratamiento tópico Inflamación cecal o del apéndice Pseudopólipos por regeneración de epitelio

PATOLOGIA CUCI MICROSCOPICO Inflamación limitada a la mucosa (neutrófilos, linfocitos, plasmocitos, macrófagos) Lamina propia edematosa y vasos dilatados Infiltración criptas por neutrófilos abscesos estimula descarga de moco células depletadas de mucina Indicadores de cronicidad: alteración de arquitectura, atrofia críptica, inflamación crónica,aplanamiento epitelial

PSEUDOPOLIPOS

PATOLOGIA CROHN MACROSCOPICO Inflamación intestinal focal desde la boca hasta el ano Fístulas Estrecheces Compromiso de ganglios linfáticos

PATOLOGIA CROHN MICROSCOPICO Lesiones aftosas lesión más temprana Granulomaslesión temprana Ulceras Distorción de la arquitectura de forma local Inflamación transmural Agregación linfoidealamina propia y plexo mientérico Fibrosis

CLINICA Clinica CUCI Crohn Diarrea ++ Sangrado + Tenesmo Perdida de peso Dolor Masa ++ (ileocecal) Fístula +/- Perianales 15-35% Estrecheces

CLINICA Clinica CUCI Crohn Intestino delgado Backwash ileitis ++ Compromiso rectal 95% 50% Enfermedad perianal + Extracolónico Megacolon tóxico +/- Recurrencia postQx Malignidad

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES MUSCULOESQUELETICAS Hipocratismo digital Artropatía pauci o poliarticular (Crohn) Artralgia periféricas en 16-20% Crohn Puede ser asimétrico y migratorio Artropatía seronegativa Sacroileitis / espondilitis anquilozante Osteoporosis/osteopenia (esteroides, malabsorción de calcio y vitamina D, tabaquismo)

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES PIEL Pioderma gangrenosa Eritema nodoso puede ser x sulfasalazina Ulceras aftosas en bocas Quielitis angular

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES OCULAR 6% de los pacientes con Crohn Episcleritisinyección conjuntivas sin compromiso de la agudeza visual Uveitisvisión borrosa, cefalea, fotofobia Ceguera nocturnamalabsorción Vit A

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES HEPATOBILIAR Colelitiasis 25% Colangitis esclerosante primaria 3% de los pacientes con CUCI Evolución independiente del CUCI Colangiocarcinoma con o sin antecedente de CEP Hepatitis autoinmune Higado graso

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES RENAL Urolitiasis de ácido úrico y oxalato Malabsorción de grasas que se asocian a calcio intraluminal Disminuye calcio disponible para quelar oxalato se absorbe oxalato Acido úrico por hipermetabolismo

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES TENDENCIA PROTROMBOTICA Trombocitosis Niveles aumentados de fibrinógeno, factorV, factor VIII Deficiencia de ATIII, proteina S

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Colitis isquémica adulto mayor Colitis colagenosabandas colágeno subepiteliales Colitis microscópicainfiltrado inflamatorio crónico sin distorción de criptas Colitis infecciosacausa identificable (Salmonella, Campylobacter)

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Colitis pseudomembranosa exudado fibropurulento con toxina por C.difficile + Colitis amebiana Proctitis gonococcicainfiltrado purulento + CGN Colitis indeterminada 10% hallazgos combinados

DIAGNOSTICO FROTIS DE HECES Abundantes neutrófilos, eritrocitos y eosinófilos (sobretodo en CUCI) Descartar patología infecciosa Toxina por C.difficile

DIAGNOSTICO RADIOLOGIA-CUCI Rx simple de abdomen  margen del colon edematoso e irregular Colon por enema Da poca información en comparación a Rx simple Riesgo de perforación en colon dilatado Mucosa de aspecto granular Pérdida de haustraciones puede ser nl colon izq Acortamiento y estreches del colon

DIAGNOSTICO RADIOLOGIA CROHN Colon por enema lesiones aftosas con patrón velloso edema de pared patrón adoquinado fístulas/estrecheces

DIAGNOSTICO COLONOSCOPIA-CUCI Signo más tempranopérdida de la vasculatura con edema e hiperemia mucosa Compromiso difuso Se transforma granular y friable Sangrado espontáneo Pseudopólipos

DIAGNOSTICO CLASIFICACION ENDOSCOPICA CUCI Mucosa normal Pérdida de patrón vascular Mucosa granular no friable Friabilidad al contacto Sangrado espontáneo, ulceración

DIAGNOSTICO COLONOSCOPIA-CROHN Lesiones similares a las vistas en radiología Permite tomar biopsias Patrón discontinuo de lesiones alto valor predictivo positivo Se documentan úlceras, estrecheces, fístulas Patrón adoquinado

DIFERENCIAS ENDOSCOPICAS CUCI CROHN Distribución Difuso Lesiones discontinuas con respeto de recto Inflamación Difuso con mucosa friable Focal y asimétrico, menos friable Ulceración Pequeñas ulceraciones con inflamación difusa Aftosas lineales o serpentiginosas discontinuas Lumen Disminuido sin estrecheces Estrecheces comunes

DIAGNOSTICO HISTOLOGIA GOLD STANDARD

DIAGNOSTICO LABORATORIO Anemia microcitica, megaloblástica, normocítica Trombocitosis, leucocitosis, eosinofilia, monocitosis Hipokalemia, hipocalcemia, hipoalbuminemia Elevación de fosfatasa alcalina ANCAp + 70% CUCI, 20% Crohn VES, PCR aumentada (en episodios de actividad)

TRATAMIENTO

Objetivos del tratamiento médico Inducir y mantener la remisión de los síntomas y la inflamación mucosa para mejorar la calidad de vida Reducir el riesgo de complicaciones Evitar la necesidad de cirugía Mejorar la sobrevida The American College of Gastroenterology’s most recent practice guidelines state that the goals of treatment of UC are “inducing and then maintaining remission of symptoms and mucosal inflammation in order to provide an improved quality of life.”1 Additional goals of medical treatment for maintenance therapy include reducing the risk of disease-related complications and avoiding surgery2 as well as decreasing disease-related mortality and improving survival. Since the introduction of glucocorticoids in the 1950s, the rate of survival has improved from less than 70% to over 90%.3 While current therapies represent a step forward in patient care, there is still room for improvement. As the following slides illustrate, these goals have not been met completely by current pharmacological therapies. 1. Kornbluth A, Sachar DB. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. 2004;99:1371-1385. 2. Feagan BG. Maintenance therapy for inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2003;98(12 Suppl):S6-S17. 3. Moum B. Medical treatment: does it influence the natural course of inflammatory bowel disease? Eur J Intern Med. 2000;11:197-203. Feagan BG. Am J Gastroenterol. 2003;98(12 Suppl):S6–17. Moum S. Eur J Intern Med. 2000;11:197–203. 44 44

Opciones terapéuticas Tratamiento convencional: Agentes anti-inflamatorios (aminosalicilatos, corticosteroides) 5-ASA mucho más eficaz en CU que en EC Inmunosupresores (azatioprina / 6-MP, ciclosporina) Otras opciones: Nutrición enteral/parenteral Probióticos Cirugía Biológicos: Infliximab – aprobado para CU desde 2005 (US) Adalimumab – aprobado para CU desde 2012 (EU) Probiótico: alimento con microorganismos vivos adicionados que permanecen vivos en el intestino Kornbluth A, et al. Am J Gastroenterol. 2010;105:501–23. 45 45

Manejo de EII CUCI Crohn Cirugía reconocida por muchos como curativa Cirugía no curativa Pacientes muy resistentes a la cirugía, debido a sus aspectos modificadores de la vida cotidiana Pacientes no tan resistentes a la cirugía, ya que generalmente conserva la función intestinal IMMs no se consideran siempre efectivos IMMs son efectivos en un % importante de los pacientes 5-ASAs muy efectivos 5-ASAs no effectivos Esteroides son muy efectivos para las exacerbaciones. Muchas veces permiten regresar a derivados 5-ASA. Dependencia a esteroides Esteroides efecivos Control may be highly dependent on induction regimen success Control puede ser efectivo y mantenido en el tiempo Decision Resources 2010

Paradigma actual de tratamiento Colitis ulcerosa Leve Moderada/severa Severa / fulminante 5-ASA 5-ASA alta dosis CE orales Hospitaliz. CE IV Escalar a ciclosporina anti-TNF Colectomía Escalar a CE orales Escalar a azatioprina o anti-TNF

Esquema acelerado Moderada Prednisona 16‒24 semanas CE- dependencia CE- refractarios 2‒4 semanas Respuesta y dismin. Manten. con 5-ASA AZA x 12‒16 semanas Anti-TNF +/- Inmunomoduladores Falla Adapted from: Panaccione R et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:674–88. 48

Esquema acelerado Moderada Prednisona 16‒24 semanas CE- depend. Primer o segundo brote AZA x 12‒16 semanas Anti-TNF +/- Inmunomoduladores Adapted from: Panaccione R et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:674–88. 49

DEFINICIÓN Infliximab: Anticuerpo monoclonal IgG1 contra el FNT. Único agente aprobado por la FDA para EC Y UC refractarias a tratamiento. Aprobado en agosto de 1998 para EC. Aprobado en septiembre del 2005 para UC.

FARMACOCINÉTICA Se administra IV. Vida media: 10 días. Después de 12 semanas de la infusión los niveles no son detectables. Aclaramiento de 10ml/h. Nivel sérico terapéutico para ejercer efecto no ha sido determinado.

FARMACOCINÉTICA Su efecto terapéutico se mide por los niveles de PCR e IL – 6, los cuales se normalizan en 2 semanas y comienzan a aumentar a las 8 semanas.

MECANISMO DE ACCIÓN Mecanismo de acción pobremente entendido: Unión a receptores del FNT no es suficiente (etanercept y onercept). Induce apoptosis de células inflamatorias.

TERAPIA ESCALONADA

INFLIXIMAB ESTEROIDES DISMINUCIÓN DE CIRUGÍAS TERAPIA DESCALONADA INFLIXIMAB ESTEROIDES DISMINUCIÓN DE CIRUGÍAS

INDICACIONES Enfermedad de crohn: 30% de resistencia al infliximab. Enfermedad refractaria luminal. Enfermedad fistulizante Estudios hasta 36 y 46 semanas con logros de remisión hasta 54 semanas (dosis de 5mg/kg) 30% de resistencia al infliximab.

INDICACIONES Colitis ulcerativa: Manifestaciones extraintestinales: Enfermedad dependiente de esteroides. Pouchitis. Manifestaciones extraintestinales: Lesiones de piel, enfermedad ocular, manifestaciones articulares y colangitis esclerosante primaria.

INDICACIÓN DOSIS SEMANAS EC: enfermedad luminal 5mg/kg Inicio: 0, 2, 6 semanas. Mantenimiento cada 8 semanas. Si no hay respuesta a la primera infusión se puede repetir infusión a las 4 semanas, si no hay respuesta no se aplica más EC: enfermedad fistulizante Requiere cirugía desde el inicio.

MODOS DE USO Infliximab cada 8 semanas como mantenimiento como monoterapia. Infliximab cada 8 semanas más inmunosupresores. Inmunosupresión de mantenimiento más infliximab episódico. Infliximab como puente a la inmunosupresión.

RESPUESTA 30 – 50% de los pacientes pierden la respuesta en el curso de 1 año: Formación de anticuerpos. Formación de otras moléculas proinflamatorias. Se aumenta la dosis a 10mg/kg con 90% de respuesta.

RESPUESTA Mejores respondedores: Pacientes con PCR altas. Pacientes sin enfermedad estenosante y con compromiso colónico Terapia concomitante con inmunosupresores. Pacientes no fumadores.

REACCIONES ADVERSAS Formación de anticuerpos antiquiméricos. Aumento de 12% de las reacciones Usar esteroides 30 minutos antes de la infusión (hidrocortisona). Síndrome de lupus like. Enfermedad del suero: Prednisona 40mg/d 2 días antes de la infusión y 5 – 7 días después de la misma.

REACCIONES ADVERSAS Infecciones: IVRI. Sepsis urinaria. Neumonía. Infecciones oportunistas. Infecciones virales: herpes y citomegalovirus.

REACCIONES ADVERSAS Tuberculosis: PPD y radiografía de tórax. Isoniazida 300mg/d por 6 meses y piridoxina una vez por semana. Se debe de iniciar 2 – 4 semanas antes.

REACCIONES ADVERSAS Neurológicos: Inicio y exacerbación de desórdenes desmielinizantes. Parestecias, disistecias, disfunción cognitiva, dificultad para caminar, incontinencia y hemiparesia. Meningitis aséptica Los síntomas desaparecen al descontinuar la terapia.

REACCIONES ADVERSAS Insuficiencia cardiaca congestiva: Contraindicado en categorías III o IV de la NYHA. FE < 35%. Su uso debe ser considerado después de otras terapias. Si se desarrolla ICC suspender el medicamento.

REACCIONES ADVERSAS Efectos gastrointestinales: Colestasis. Falla hepática fulminante en pacientes con hepatitis B. Colecistitis aguda no obstructiva. Descontinuar con elevación de transaminasas 5 veces el LSN. Reactivación de la hepatitis B. Descripción de casos de perforación intestinal, úlcera duodenal, oclusión intestinal y pancreatitis.

REACCIONES ADVERSAS Efectos hematológicos: Anemia, trombocitopenia, leucopenia o pancitopenia (azatioprina). Linfomas.

CONTRAINDICACIONES Sepsis activa. Presencia de abscesos. Tuberculosis activa. Esclerosis múltiple. ICC severa. Historia de neuritis óptica. Malignidad: linfoma. Embarazo???

ADALIMUMAB Similar al infliximab. Aprobado por la FDA como medicamento de segunda línea para EC. Dosis inicial de 160mg SC y se sigue con 80mg. Menos riesgo de reacciones adversas por eliminación de proteínas fraccionadas.

CERTOLIZUMAB Aprobado por la FDA en el 2008. Uso en EC moderada – severa que no responde a terapia convencional. Posee polietilenglicol lo cual aumenta la vida media. Dosis inicial 400mg SC a las 0 – 2- 4 semanas. Dosis sucesivas cada 4 semanas.

Cuándo se realiza cirugía en CU? Electiva Enfermedad difícil de tratar o manejar Efectos adversos de la medicación intolerables Falta de respuesta a terapia médica Síntomas persistentes (fatiga, pérdida de peso, dolor) Restricciones dietarias significativas y pobre calidad de vida Displasia o malignidad Emergencia Perforaciones Obstrucciones Megacolon tóxico Hemorragia Megacolon: dilatación aguda y rápida del colon, asociada a infección o inflamación. Es una emergencia quirúrgica que puede derivar en shock y/o perforación 75

Proctocolectomía con ileostomía permanente Cura la enfermedad del tracto GI Remoción del colon, recto y ano completos Se crea un estoma (el ID se sutura a una apertura en la pared abdominal para permitir el pasaje de heces)

Protocolectomía con IPAA Remoción del colon y recto Ano conservado Parte del ID se remodela para formar un “pouch” dentro del cuerpo, el pouch funciona como un recto, almacenando las heces hasta la deposición Puede requerir una ileostomía temporaria mientras el intestino cicatriza (requiriendo 2 cirugías separadas)

Complicaciones de la cirugía Mortalidad (<0.5%)1 Patrón intestinal anormal: 3–10 depos./24 hrs1 Impotencia (1.5%)2 Pouchitis (10–60%)1 Obstrucción de ID (20%)1 Compromiso en la fertilidad femenina (56–98%)3-5 Fístula pouch-vaginal (4%)1 1. Sagar PM, Pemberton JH. In Satsangi J, et al. eds. Inflammatory Bowel Diseases. Spain: Elsevier Limited; 2003:491–511. 2. Pemberton JH, et al. Ann. Surg. 1987;206(4):504–13. 3. Olsen, KO, et al. Gastroenterology. 2002;122:15–9. 4. Johnson P, et al. Dis Colon Rectum. 2004;47;1119–26. 5. Gorgun E, et al. Surgery. 2004;136(4):795–803. 78 78 78 78

Conclusiones La CU sigue un patrón fluctuante El impacto en los pacientes es alto: afecta el bienestar físico, social y psíquico Los objetivos de la terapia incluyen: Inducir y mantener la remisión de síntomas y curación mucosa Reducir el riesgo de complicaciones Evitar cirugías Mejorar la sobrevida La cirugía presenta fracasos y altos índices de complicaciones Quedan necesidades no cubiertas para alcanzar objetivos en el tratamiento Currently available pharmacologic therapies reduce symptoms in some patients; however, many continue to experience symptoms and/or progress to surgery despite their use. Patients who do undergo surgery experience high rates of complications and postsurgical declines in quality of life. 79 79

MUCHAS GRACIAS