Vasculitis Carlos León Céspedes UCR-HSJD Reuma

Definición Grupo de entidades clínicas de etiología y fisiopatología desconocidas. Caracterizadas en su mayoría por un compromiso multiorgánico, evolución y pronóstico variable.

Clasificación Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Clasificación Clasificación según el consenso de Chapel-Hill Distribución según el tamaño y mecanismo de lesión vascular Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Vasculitis de grandes vasos ACG y Takayasu Ambas más frecuentes en mujeres, inicio insidioso Difieren en la edad de presentación Ambas son arteritis (aorta y ramas principales) frecuentemente granulomatosas La ACG suele afectar ramas de la carótida y la vertebral Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Arteritis de células gigantes Vasculitis que tiene predilección por arterias de mediano y gran calibre Ramas extracraneales de la carótida Ramas principales de la aorta Neurol Clin 2010; 28: 581–591

Epidemiología Edad 90 vs 60 años; 20 veces más común Sexo Mujeres 2 a 6 veces más común Etnias Norte de Europa (32-290/millón/año) Neurol Clin 2010; 28: 581–591

Manifestaciones clínicas Cabeza y cuello Cefalea temporal de reciente inicio asociado a hipersensibilidad craneal (90%) Claudicación mandibular (50%) Neurológicas Neuropatías (14%), isquemia cerebral (3-4%), obstrucción severa de las vertebrales Extremidades Miembros superiores más afectados: pulsos, PA, claudicación, parestesias, Raynaud, gangrena Neurol Clin 2010; 28: 581–591

Manifestaciones clínicas Oftalmológicas (25-50%) Ceguera De inicio agudo, permanente, mala respuesta a esteroides (14% persiste), bilateral en semanas si no se inicia tratamiento Amaurosis fugaz por hipoperfusión de la retina, nervio o coroides, precede en 8,5 días a la ceguera permanente Neurol Clin 2010; 28: 581–591

Manifestaciones clínicas Polimialgia reumática Dolores en cinturas, adulto mayor, VES elevada y excelente respuesta a tx 2-3 veces más frecuente en ACG 1/3 de los pacientes Neurol Clin 2010; 28: 581–591

A. Arteria temporal nodular B. Úlceras craneales Acta Ophthalmol. 2009: 87: 13–32

RMN con estrechez y estenosis principalmente en las arterias subclavias Acta Ophthalmol. 2009: 87: 13–32

Manifestaciones clínicas Laboratorio PCR, VES, trombocitosis Gabinete US, RMN Arthritis Research & Therapy 2006; 8: 1-8 Neurol Clin 2010; 28: 581–591

Biopsia temporal Algunas características de la Bx Debe ser de 1-2 cm Puede ser positiva incluso de 5-6 semanas post-inicio de esteroides Negativa en 10-15% de los casos Neurol Clin 2010; 28: 581–591

Diagnóstico Criterios diagnósticos de la ACR Edad de inicio mayor de 50 años Cefalea nueva Anormalidades de la arteria temporal VES mayor a 50 Biopsia positiva: infiltrado linfocitario o granulomas y usualmente células gigantes multinucleadas . Acta Ophthalmol. 2009: 87: 13–32

Definición Vasculitis crónica que afecta la aorta y sus ramas principales Carótidas, braquiocefálicas, vertebrales, subclavias, arterias renales, coronarias y pulmonares Lancet 2000; 356: 1023– 25

Epidemiología Arteritis de Takayasu Incidencia 0,4-2/ millón/año USA y Europa 150 casos nuevos/año en Japón 80-90% mujeres Ann Rheum Dis 2009;68:318–323

Frecuencia de afección vascular Rheum Dis Clin N Am 2007; 33: 777–786

Criterios de Takayasu Arthritis Rheum. 1990 ; 33:1129-34

Sobrevida 91% a los 5 años 84% a los 10 años 40% mortalidad asociada a debido a ICC

Recomendaciones EULAR Ann Rheum Dis 2009;68:318– 323

Vasculitis de mediano vaso Arterias viscerales principales y sus ramas Poliarteritis nodosa (PAN) y enfermedad de Kawasaki PAN arteritis necrotizante de arterias de mediano y pequeño vaso. Sin glomerulonefritis, o compromiso de arteriolas, venulas o capilares. ANCA negativo Kawasaki arteritis con síndrome linfoideo mucocutaneo. Generalmente de niños. El compromiso de vasos coronarios es frecuente Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Poliarteritis nodosa Vasculitis necrotizante de arterias de mediano calibre Asociada a aneurismas y nódulos en las paredes arteriales Con compromiso ocasional de arterias de pequeño calibre Up to date. Junio 2010 Pediatr Nephrol (2010) 25:1641–1652

Curr Opin Rheumatol. 2007; 19: 33-38 Epidemiología Prevalencia Europa 2-33/1.000.000 Incidencia Europa 4,4 a 9,7/1.000.000 USA 2-9/1.000.000 Edad promedio 40-60 años No diferencia entre sexos VARIACIONES POR REGIÓN Y CRITERIOS DIGNOSTICOS UTILIZADOS Curr Opin Rheumatol. 2007; 19: 33-38

Manifestaciones clínicas Úlceras en piel Erupciones vesiculares o bulosas Paniculitis nodular Histología Vasculitis necrotizante en las paredes de las arterias de mediano tamaño, usualmente en la dermis profunda Lesiones purpúricas: vasculitis leucocitoclástica, más prominente a nivel venular Hacer biopsias profundas se prefieren a punch. Puede comprometer vasos de pequeño calibre. El compromiso puede ser progresivo, puede incluir gangrena digital y úlceras que pueden comprometer tejido subcutáneo Up to date. Junio 2010

Manifestaciones clínicas Renales Clínica: hematuria, proteinuria, HTA Infartos renales, hematomas renales, aneurismas Mononeuritis múltiple, polineuropatía Dolor abdominal, necrosis con ruptura intestinal Órgano en autopsias más comúnmente comprometido Hunder GG et al. Clinical manifestations and diagnosis of polyarteritis nodosa. Up to date. Junio 2010

Radiología Angiografía mesentérica, renal y hepática Hallazgos Aneurismas Estrechez segmentaria Apodamiento de árbol vascular Fig. 2 A renal angiogram from a 6-year-old girl with polyarteritis nodosa (PAN) demonstrating florid aneurysmal and nonaneurysmal changes. There are large and small aneurysms, perfusion defects, arterial cutoff and lack of crossing of peripheral renal arteries (From Brogan et al. [33] with permission Pediatr Nephrol (2010) 25:1641–1652

Criterios clasificatorios Definición Pérdida de peso mayor a 4 kg Descartar otra causa de pérdida de peso Livedo reticularis Dolor o hipersensibilidad testicular Descartar otras causas Mialgias, fatiga u hipersensibilidad de piernas Mono o polineuropatía Diastólica mayor a 90 mmHg Elevación de N2U o creatinina N2U mayor a 40, Cr mayor a 1,5. No debido a deshidratación Hepatitis B Ac o Ag de superficie Anormalidad arteriográfica Aneurismas, oclusiones en arterias viscerales Biopsia de pequeño o mediano vaso con PMN Granulocitos o PMN sensitivity and specificity for the diagnosis of polyarteritis of 82 and 87 percent Arthritis and Rheumatism 1990; 33 (8): 1088-1093

Curr Opin Rheumatol. 2007; 19: 33-38 Pronóstico Pronóstico es dependiente de la severidad, el compromiso orgánico y el tiempo para hacer el diagnóstico Compromiso renal, GI, SNC, cardíaco Sobrevida a 5 años 80% Compromiso renal y gastrointestinal correlacionan con el peor pronóstico Curr Opin Rheumatol. 2007; 19: 33-38

Criterios de Kawasaki Debe presentar 5 de los siguientes Fiebre por 5 días o más Inyección conjuntival bilateral sin exudado Exantema polimorfo Cambios en labios y boca (enrojecimiento, sequedad, o fisuración labial, lengua aframbuesada, eritema difuso de la mucosa oral o faríngea) Cambios en las extremidades (eritema, edema o descamación palmo- plantar) Linfadenopatía cervical (no purulenta, dolorosa unilateral y menor a 1,5 cm) South Med J. 2000; 93:44-7

Vasculitis de pequeño vaso Arterias intraparenquimatosas pequeñas, arteriolas, venulas, capilares Hay dos subtipos según la presencia o ausencias de inmunoglobulinas en la pared vascular Vasculitis asociada a inmunocomplejos Vasculitis ANCA Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Vasculitis de pequeño vaso Vasculitis ANCA Vaculitis necrotizante de vasos pequeños con poca o nula presencia de inmuglobulinas en la pared vascular (pauciinmunes). Asociada a la presencia de ANCA. ANCA PR3, ANCA MPO, ANCA negativo Comprende tres entidades principales granulomatosis con poliangiitis (Wegener), granulomatosis eosinofílica con poliangiitis (Churg-Strauss) y la poliangiitis microscópica Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Vascultis de pequeño vaso Vasculitis ANCA PAM: vasculitis necrotizante no granulomatosa con frecuente glomerulonefritis y ocasional compromiso pulmonar Wegener: inflamación necrotizante granulomatosa de la vía aérea superior e inferior con vasculitis necrotizante de vasos pequeños Churg-Strauss: inflamación necrotizante granulomatosa rica en eosinófilos con vasculitis necrotizante de pequeño vaso, asociada con asma y eosinofilia.

Incidencia de AAV (por millón) Suecia 21,8 Reino Unido 20,1 Grecia 19,5 Entre 60-75 años, Igual entre sexos. Mayor en Caucásicos España 13 Australia 17 Epidemiology of ANCA-associated Vasculitis. Ntatsaki E, et al. Rheum Dis Clin N Am 2010, 36: 447–461

Prevalencia Suecia 94 Inglaterra 64,8 Dinamarca 100 Francia 23,7 USA 26 Francia 23,7 Australia 47,9 PAM GW Epidemiology of ANCA-associated Vasculitis. Ntatsaki E, et al. Rheum Dis Clin N Am 2010, 36: 447–461

Ac sp contra gránulos en los lisosomas de M y N ¿Qué es un ANCA? Ac sp contra gránulos en los lisosomas de M y N IF indirecta ANCA-P ANCA-C ELISA PR3 MPO Pacientes con vasculitis presenta: 90% de los ANCA C son contra PR3 y 90% de los ANCA P están dirigidos contra la MPO

¿Son patognomónicos? 90% de las vasculitis ANCA tienen AC positivo GW suele asociarse con ANCA-PR3 PAM y Ch-S se suelen asociar con ANCA-MPO Especificidad 99% Sensibilidad de 73% para GW y 67% para PAM 10% de las AAV son ANCA negativas. 50% ded los Ch-S son ANCA negativos Jennette JC, Falk RJ. Small-Vessel Vasculitis. NEJM 1997, 331: 1512-23

Condiciones que puede positivizar un ANCA Categoría Condición Vasculitis Crioglobulinemia Vasculitis cutanea leucocitoclástica Púrpura de Henoch-Schöenlein PAN Behçet Takayasu, ACG Enfermedades autoinmunes LES, Sd Sjögren Goodpasture Miopatías inflamatorias ESP, EMTC, AR, EA Enfermedad inflamatoria intestinal Hashimoto Esclerosis múltiple Infecciosas Tuberculosis VIH, VHC Endocarditis Otras Sarcoidosis EPID IAM Cocaína Gaffo AL. Diagnostic Approach to ANCA-associated Vasculitides. Rheum Dis Clin N Am 2010; 36: 491–506

Sugerencia clínicas para enviar un ANCA Manifestación Definición clínica GN, especialmente rápidamente progresiva Creatinina mayor a 2 mg/dL o hematuria con más de 5 GR por campo Hemorragia pulmonar, especialmente sd riñón pulmón Hemoptisis o hemorragia pulmonar Vasculitis curtanea asociado a manifestaciones sistémicas Púrpura, rash, livedo asociado a fiebre, mialgias, pérdida de peso, artritis Nódulos pulmonares Uno o más visualizados por técnica de imagen Destrucción de la VAS Epistaxis o cambios erosivos no asociados a cirugía Sinusitis u otitis a repetición Pérdida de la audición, otalgia, sinusitis Estenosis traqueal Por imagén o exploración Mononeuritis múltiple o neuropatía periférica Cambios sensitivos o motores Masa retroocular Vista por estudio radiológico Mandl LA. Using Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Testing to Diagnose Vasculitis. Can test guidelines improve diagnostic accuracy. Arch Intern Med 2002; 169: 1509-1514

¿Son pronósticos? Rol del ANCA en la patogenia de la enfermedad Negativización de los ANCA durante la remisión Menor recaídas en pacientes que negativizaron ANCA Doble de recaída en GW que en PAM PAM no diferencia en relación con tipo de ANCA. EN GW mayor recaída con ANCA-PR3 Hogan SC, et al. Predictors of relapse and treatment resistance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis. Ann Intern Med 2005; 143: 621–631 Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007, 19:17–24

¿Pronóstico? 1. Solo MPO y PR3 han demostrado significancia clínica relevante 2. No se han uniformado las técnicas de detección en muchos sitios 3. No significancia diagnóstica de un ANCA sin apoyo clínico 4. Significancia pronóstica de un ANCA: permanece incierta Mandl LA. Using Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Testing to Diagnose Vasculitis. Can test guidelines improve diagnostic accuracy. Arch Intern Med 2002; 169: 1509-1514

Patogenia de los ANCA In vitro ANCA son capaces de activar neutrófilos La activación de los neutrófilos favorece la liberación de enzimas líticas y producción de especies reactivas de oxígeno La interacción entre neutrófilos y endotelio resulta en daño de este último

Patogenia (a) Citocinas y quimiocinas liberadas como resultado de infección sistémica local o infección sistémica causan una regulación a la alta de moléculas de adhesión (selectinas, ICAM-I y VCAM) y neutrófilos (b) Los neutrófilos generan regulación a la alta de moléculas de adhesión neutrofílica (CD11b) y translocación de antígenos ANCA desde su lisosoma a la superficie celular (c) Compromiso de la porción F(ab’)2 de los ANCA con los antigenos ANCA en la superficie celular y la interacción de las partes Fc del Ac con los receptores Fc activa el neutrófilo, causando aumento en la adherencia y transmigración de neutrófilos (d) La activación de neutrófilos por ANCA tambien activa la producción de espcies reactivas de oxígeno y posiblemente causen degranulación neutrofílica, con la consecuente liberación de enzimas proteolíticas generando vasculitis

CD11 moleculas de adhesión neutrofílica CD11 moleculas de adhesión neutrofílica. Péptidos de múltiples microorganismos como S. aureus muestra una fuerte homología como péptidos de PR3. Un portador de S. aureus esta fuertemente asociado con GW ANCA-PR3. Esto puede sugerir que la respuesta específica PR3 originada en la vía aérea superior posiblemente sea inducida por péptidos microbianos Kallenberg CGM. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitides. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 1):i59–i63

Síndromes clínicos relacionados a ANCA Generalmente multisistémicas Síntomas constitucionales Reconocimiento de patrones de manera temprana Algunas son con afección localizada, PAM y riñón. GW y SPN

Órgano o sistema Manifestación Dx diferencial Cabeza y cuello 90% Sinusitis recurrente Daño septo nasal Compromiso ótico Enfermedad de VAS Enfermedad ocular Alergia, infecciones P. recidivante, cocaína Neoplasia, sarcoidosis, Graves Pulmonar 60-75% HAD Nódulos y cavidades Sd riñón-pulmón Eosinofilia Fibrosis pulmonar LES, aspergilosis, VIH, SGP, SAF, Crio TB, Nocardia, AR, neoplasias LES, SGP, crio Asma, ABPA, drogas Idiopática, reuma Renal 80% GN Masa renal LES, IgA, postinfecciosa, SGP Neoplasia Cutaneo 40-45% Púrpura palpable Livedo racemosa Urticaria, úlceras, nódulos Vasculitis, embolismo SAF, LES, vasculitis Infecciosa, LES, sarcoidosis, linfoma Neurológico 45-55% y 10% Neuropatía periférica Menigitis Lesión focal SNC Vasculitis, LES, DM, metales Infecciones, medicamentos EM, neoplasias, enf desmielinizantes Sólo 20% de las GN se presentan al inicio del diagnóstico. Vasculitis, pauciinmunidad y necrosis con granulomas Gaffo AL. Diagnostic Approach to ANCA-associated Vasculitides. Rheum Dis Clin N Am 2010; 36: 491–506

Manifestaciones Pulmón Granulomatosis de Wegener 75% evidencianódulos o cavitaciones de pared delgada, bilaterales, subpleurales Consolidaciones múltiples Engrosamiento traqueobronquial Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 17–24

Manifestaciones Síndrome de Churg-Strauss Eosinofilia y antecente de asma o rinitis TAC con áreas asimétricas de vidrio esmerilado generalmente periféricas, basales Polangiitis microscópica HAD Fibrosis pulmonar Probable debido a hemorragias pulmonares subclinicas Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 17–24

Manifestaciones Cabeza y cuello El TAC es altamente sensible en la detección de cambios a nivel de SPN La bx de VAS tiene un pobre rendimiento diagnóstico Valoración por ORL y oftalmología TAC de SPN engrosamiento de la mucosa, opacificación de los SPN, otitis esclerosante, destrucción o engrosamiento óseo Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 17–24

Manifestaciones Bx renal ayuda a excluir GN debida a depósito de IC Mayor incidencia en GW de carcinoma renal GN pauciinmune, necrosis fibrinoide, crescencias fibrosas o celulares, infiltrados periglomerulares, glomeruloesclerosis Granulomas solo 2-4%, infiltrados eosinofílicos no son patognomónicos de Ch-S Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 17–24

Neurológico Neuropatía puede ser la manifestación inicial en AAV Degeneración axonal, y bx. Peroneos y sural Raro el compromiso de SNC (PL, RMN) 30% déficit cognitivo subclínico Paquimenigitis en GW (encefalopatía, compromiso de pares craneales, cefalea). RMN meningitis o lesiones parenquimatosas con inflamación, hemorragias o isquemia, no patognomónicos de un tipo particular de vasculitis Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 17–24

Piel Biopsia ideal Abarca el tejido subcutaneo de la más tensa, roja o purpúrica lesión de menos de 48 horas de edad Microscopía de luz e IF +/- granulomas e infiltrados eosinofílicos perivasculares Lesiones ulceradas no son óptimas Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 17–24

Vasculitis de Pequeño vaso Vasculitis asociada a inmunocomplejos Vasculitis asociada al depósito de Ig o C. Con escaso compromiso arterial Goodpasture (anti-MBG), vasculitis crioglobulinémica, vasculitis por IgA (Henoch-Schönlein), vasculitis urticarial hipocomplementémica (vasculitis anti C1q) Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Vasculitis de pequeño Vaso Mediadas por inmunocomplejos Anti MBG: vasculitis con afección hacia capilares glomerulares y pulmonares. Con presencia de anticuerpos contra la membrana basal. Vasculitis crioglobulinémica: vasculitis caracterizada por la presencia de depósito de crioglobulinas, con crioglobulinemia. Frecuente compromiso cutáneo, glomerular y de nervios periféricos Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Vasculitis de vaso pequeño Mediada por inmunocomplejos Vasculitis por IgA: vasculitis de vaso pequeño con frecuente compromiso cutáneo, gastrointestinal, artritis y glomerulonefritis. Vasculitis por anti C1q: artritis, glomerulonefritis, urticaria son sus manifestaciones más frecuentes. Suele cursar con hipocomplementemia Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11

Manifestaciones clínicas Jennette JC, Falk RJ. Small-Vessel Vasculitis. NEJM 1997, 331: 1512-23

Recomendaciones Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310–317

Recomendaciones Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310–317

Recomendaciones Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310–317

Vasculitis de vaso variable Behcet Vasculitis que se caracteriza por úlceras recurrentes orales y genitales. Asociado a presencia de proceso inflamatorio sistémico (GI, SNC, ocular, articular, cutáneo) Cogan Carterizada por compromiso ocular (queratitis intersticial) y compromiso del sistema auditivo y vestivular

Bibliografía Dillon MJ, Eleftheriou D, Brogan PA. Medium-size-vessel vasculitis. Pediatr Nephrol (2010) 25:1641–1652 Falardeau J. Giant Cell Arteritis. Neurol Clin 2010; 28: 581–591. Hunder GG et al. Clinical manifestations and diagnosis of polyarteritis nodosa. Up to date. Junio 2010 Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis & Rheumatism 2013; 65: 1-11. Kawasaki A, Purvin V. Giant cell arteritis: an updated review. Acta Ophthalmol. 2009: 87: 13–32 Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007, 19:17–24 Lightfoot RW et al. The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the classification of Polyarteritis Nodosa. Arthritis and Rheumatism 1990; 33 (8): 1088-1093 Maksimowicz-McKinnon K, Hoffman GS. Takayasu Arteritis: What is the Long-Term Prognosis?. Rheum Dis Clin N Am 2007; 33: 777–786 Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:318–323 Numano F, et al. Takayasu’s arteritis. Lancet 2000; 356: 1023–25 Segelmark M, Selga D. The challenge of managing patients with polyarteritis nodosa Curr Opin Rheumatol. 2007; 19: 33-38

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