A T O S CPA Th Th Th Th Th Th Th Lct Mac B Reconocimiento del Aloinjerto * Directo * Directo * Indirecto * Indirecto Coestímulos * B7:CD28 * B7:CD28 * CD40:CD40L * CD40:CD40L IL-2IL-2 IL-4IL-10 IFN g Granzyme B Perforina Fa s TNF a Ac Anti-HLA INFLAMACIÓN EN EL RECHAZO CLÍNICO SUBCLÍNICO

A T O S DISFUNCION DEL INJERTO Aloantígeno-DependienteAloantígeno-Independiente CITOQUINAS Daño Tisular Masa Nefronal insuficiente Inmunosupresión inadecuada PRA Incompatibilidad HLA Activación Células T Expansión clonal Mecanismos Efectores Producción de Anticuerpos DTHCitotoxicidad Celular CMH “upregulation” Isquemia/Reperfusión CMV Muerte Cerebral Hipertensión Hiperlipemia Nefrotoxicidad Catecolaminas

A T O S Table I. Indirect allorectivity to donor HLA-DR peptides in renal Transplants recipients with chronic allograft dysfunction. * (p< Vella JP et al, Transplantation 67: ,1999 Positive Reactivity HLA-DRSerum GroupnºmismatchcreatininenºPercentage *

A T O S * 40 Trasplantes Renales estables * Biopsia del Injerto 2-3 años post-trasplante (histología + extracción RNA) * CD3g mRNA y de varias citoquinas (TNFa, Interferon g, Interleuquinas) * Correlación con datos clínicos: proteinuria y función renal

A T O S 1º. Existe evidencia de actividad linfocitaria en la mayoría de los injertos renales estables. 2º. Un aumento de la infiltración linfocitaria se correlaciona con proteinuria precoz y fibrosis. INFILTRADO ausente presente p PROTEINURIA0,42 0,60 0,034 FIBROSIS0,77 1,67 0,005

A T O S 3º. La evidencia de daño del injerto en el momento de la biopsia se correlaciona con peor función renal FIBROSIS ausente presente p CREATININA1,2 1,8 0,037 GFR ,006 “Estos datos demuestran que se puede detectar daño significativo y actividad inmune en pacientes estables desde el punto de vista clínico. El daño subclínico no detectado puede ser causa de rechazo crónico del injerto”

A T O S “...The concepts of timing and dosing of immunosuppression might need also revision. We administer too little immunosuppression early and help up setup the process of subclinical rejection and too much immunosuppression late when it is ineffectual” Subclinical acute rejection: Is it a cause of chronic rejection renal transplantation? D.N. Rush, J. Jeffery and P. Nickerson Transplantation Reviews 2000, 14:

A T O S Función Basal Umbral Diagnóstico Tratamiento INFLAMACIÓN Función Basal Umbral Diagnóstico TratamientoINFLAMACIÓN

A T O S Comparación de la supervivencia del injerto a 5 años entre pacientes con biopsias precoces protocolizadas + tratamiento de rechazo subclínico y grupo control 86% 72%

A T O S Clasificación de Banff: Lesiones agudas  Afectación glomerular: g (0,1,2,3)  Afectación tubular: t (0,1,2,3)  Afectación intersticial: i(0,1,2,3)  Afectación vascular: v (0,1,2,3)

A T O S Afectación glomerular g (0,1,2,3) Glomerulitis < 25 % de los glomérulos. Glomerulitis global o segmentaria en el % de los glomérulos. Glomerulitis (mayoritariamente global) > 75 % de los glomérulos.

A T O S Afectación intersticial i (0,1,2,3) % de parénquima infiltrado % de parénquima infiltrado. >50 % de parénquima infiltrado..

A T O S Afectación tubular t (0,1,2,3) Focos con 1-4 células mononucleares /túbulo. Focos con 5-10 células/túbulo. Focos con >10 células/túbulo o al menos 2 áreas de ruptura de la m. basal con i2/i3 y t2 en otra zona de la biopsia.

A T O S Afectación vascular v (0,1,2,3) Arteritis intimal leve-moderada como mínimo en 1 arteria. Arteritis intimal severa con pérdida del área luminal del 25% como mínimo en 1 arteria.. Arteritis trasmural y/o cambios fibrinoides con necrosis muscular de la media con infiltrado linfocitario vascular.

A T O S Score de lesión aguda: g + i + t + v(0-12) g + i + t + v(0-12)

A T O S Score de lesión aguda: g + i + t + v(0-12) g + i + t + v(0-12)

A T O S SEVERIDAD DE LOS RA Tipo ITipo IITipo III Leve 133 (68.2%)31 (47%)7(21.3%)p<0.001 Moderado 31 (15.9%)10 (15.2%)2 (6%)pNS Severo 31 (15.9%)25 (37.8%)24 (72.7%)p<

A T O S CODIFICACIÓN DE LAS BIOPSIAS Tipo ITipo IITipo III g 0.45 ± ± ± 0.99pNS i 2.47 ± ± ± 0.91pNS t 2.42 ± ± ± 0.92pNS v ± ± 0.49p<0.0001

A T O S SUPERVIVENCIA DEL INJERTO (KAPLAN-MEIER) P< % ,0,8,6,4,2 71% 32%