Universidad de los Andes FISIOLOGIA para MEDICINA FISIOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO 2015 Ximena Páez

MUY IMPORTANTE: Este material NO sustituye el uso de los libros para el estudio de la fisiología X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

El paciente siempre primero aun por encima de nuestros propios intereses X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

FUENTES Ganong´s Review of Medical Physiology. 23er. Ed. K.E. Barrett, S.M. Barman, S. Boitano, H.L. Brooks Eds. Lange, 2010. Fisiología Médica. Fiorenzo Conti (ed.). Mc Graw-Hill, 2010. Silbernagl S. Despopoulos. Fisiología. Texto y Atlas 7tima Ed. Editorial Médica Panamericana, 2009. Fox S.I. Human Physiology. 10th edition. McGraw-Hill, New York, 2008. Costanzo L.S. Physiology. 3er Ed. Saunders Elsevier, 2006. K. M. Barrett. Gastrointestinal Physiology. Lange Physiology Series. McGraw-Hill, 2006. A.C. Guyton, J.E Hall. Textbook of Medical Physiology. 10th Edition W.B. Sauders Co., Philadelphia, 2000. M. Gershon. The Enteric Nervous System: a Second Brain. Hospital Practice. 1999. L. Wilson-Pauwels, P.A. Stewart, E.J. Akesson. Autonomic Nerves. B.C. Decker Inc. Hamilton, 1997. R.A. Bowen. Biomedical Sciences. Digestive System. Colorado State University, 2006. Disponible en: http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/index.html The Inner Tube of Life. Special Collection Science 307: 1914 2005 [DOI: 10.1126/science.307.5717.1914a]. Disponible en: http://www.sciencemag.org/cgi/content/summary/sci;307/5717/1895 Artículos revistas científicas Science, Nature, N Engl J Med, BMJ recientes 2010-2015. X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

es parte esencial de cualquier experiencia educativa verdadera, “…la integridad es parte esencial de cualquier experiencia educativa verdadera, integridad de mi parte como profesor e integridad de su parte como estudiante” Dr. Bill Taylor Prof. Emérito Ciencias Políticas Oakton Comunity College Una carta a mis estudiantes 1999

Intestino delgado Fisiología del Aparato Digestivo Digestión Generalidades de la función digestiva Regulación neurohumoral de la función digestiva Boca-esófago, estómago Hígado, páncreas Intestino delgado Digestión Absorción nutrientes, agua, electrolitos y vitaminas Colon X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

TEMA 7 Intestino delgado I. INTESTINO DELGADO II. EPITELIO III. SECRECIÓN IV. MOTILIDAD V. ALTERACIONES X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

I. INTESTINO DELGADO Anatomía y función Características duodeno-yeyuno-íleon Área absorción Circulación en vellosidades Migración y diferenciación X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

INTESTINO DELGADO MÁS IMPORTANTE el segmento del tubo GI X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

ABSORCIÓN DIGESTIÓN FINAL QUIMO I. INTESTINO DELGADO Función y del X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

**** LUZ “PORTAL DE ABSORCIÓN” SANGRE EPITELIO INTESTINAL X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

**** ABSORBE 7.5 litros/día!! Función RECIBE 9 litros de fluidos/día! I. INTESTINO DELGADO **** Función Saliva 1.5 L Ingesta 2 L RECIBE 9 litros de fluidos/día! S. Gástrica 2.5 L ABSORBE 7.5 litros/día!! Casi el 90% Nutrientes 100% Bilis 0.5 L S. Pancreática 1.5 L S. Intest. 1.0 L Pasan al colon 1.4 L Heces 0.1 L X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Función - anatomía Yeyuno I. INTESTINO DELGADO Función - anatomía Duodeno Fijo 25 cm Yeyuno Móvil 100 cm ciego mesenterio Íleon Casi 3 mts de longitud…. Móvil 160 cm X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

mesenterio Función - anatomía pliegues circulares mucosa submucosa I. INTESTINO DELGADO Función - anatomía mesenterio pliegues circulares mucosa submucosa capa muscular serosa glándulas submucosas vellosidades X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** DUODENO Neutraliza el quimo YEYUNO Digestión Absorción ÍLEON I. INTESTINO DELGADO DUODENO Características Neutraliza el quimo YEYUNO Digestión Absorción ÍLEON Absorción X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Intestino delgado Epitelio membrana celular: verde Núcleos: naranja (yeyuno ratón) Epitelio membrana celular: verde Núcleos: naranja Células Paneth: azul Portada Nature Medicine Julio 2015 http://www.nature.com/nm/journal/v21/n7/covers/index.html

Características diferenciales Vellosidades altas Capa muscular gruesa Gl. Brunner DUODENO YEYUNO ÍLEON Placas de Peyer (submucosa) Sist. Inmune TGI X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** Duodeno Yeyuno Íleon Secreción Mezcla Digestión Absorción I. INTESTINO DELGADO Duodeno *** Características diferenciales Pared delgada, pliegues prominentes Yeyuno Pared gruesa Íleon No hay pliegues Secreción Mezcla Digestión Absorción Absorción X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Área absorción 1. pliegues circulares vellosidades 3. 2. submucosa I. INTESTINO DELGADO Área absorción 1. pliegues circulares microvellosidades vellosidades 3. 2. submucosa capa muscular c. circular c. longitudinal serosa X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* * * 200 m2 10 m2 Área absorción Longitud: 3 m Ancho: 0.11 m I. INTESTINO DELGADO * * * Área absorción Longitud: 3 m Ancho: 0.11 m Área: 0.33 m2 1. Pliegues circulares x 3 1 m2 3. Microvellosidades x 20 200 m2 2. Vellosidades 10 m2 x 10 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** ¡¡ 200 m2 !! Crece más de 600 veces!! Área absorción I. INTESTINO DELGADO *** Área absorción De 0.33 m2 a ¡¡ 200 m2 !! Crece más de 600 veces!! Pliegues circulares Válvulas de Kerckring Válvulas conniventes (x 3) Vellosidades (x 10) Microvellosidades (x 20) X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* Circulación vellosidades I. INTESTINO LUZ CORTE DE LA PARED 0.5-1.0 mm alto Capilar LINFÁTICO Capilar VENOSO Capilar ARTERIAL ARTERIOLA VÉNULA V. Porta V. LINFÁTICO CORTE DE LA PARED Circulación linfática VELLOSIDADES X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* ¿Por qué van las grasas I. INTESTINO ** Circulación vellosidades linfático central membranas basales linfático central Vellosidad plexos capilares arteriola vénula vénula arteriola Cripta capilares * ¿Por qué van las grasas a los linfáticos? X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Plexos capilares subendoteliales Arteria submucosa Vena submucosa INTESTINO Plexos capilares subendoteliales Circulación vellosidades Plexos capilares subendoteliales SHUNT A-V Arteria submucosa Vena submucosa Art. Ven. Linf. Irrigación esplácnica Vena Porta Entra Salen X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

¿Quienes inervan a m. mucosa? I. INTESTINO Circulación vellosidades La contracción de muscularis mucosa en la vellosidad: aumenta irrigación mucosa ayuda la absorción Muscularis mucosa * ¿Quienes inervan a m. mucosa? X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Migración y diferenciación I. INTESTINO ** Migración y diferenciación Exfoliación VELLOSIDAD Maduración Prolongación autorenovable Diferenciación CRIPTA Proliferación Célula madre X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

17 billones células descamadas/día!!! 30 grs proteína/día Migración y diferenciación Zona de extrusión 17 billones células descamadas/día!!! 30 grs proteína/día para ser digeridos!!! Enterocitos maduros (2-5 días) Enterocito Endocrinocito c. Mucosa c. Paneth Células Madre indiferenciadas Mayor riesgo de cánceres en TGI por su actividad proliferativa 1h 24h 48h Recambio de células X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

F. Radtke et al., Science 307, 1904 -1909 (2005) *** Migración diferenciación c. descamadas c. Diferenciadas vellosidad c. mucosas endocrino- citos enterocitos Diferenciación y migración 24-48 hs cripta Progenitoras proliferantes Renovación mitótica 24-36 hs c. Madre c. Paneth F. Radtke et al., Science 307, 1904 -1909 (2005) X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** Vellosidad II. EPITELIO INTESTINAL 1. VELLOSIDAD ENTEROCITOS C. CALICIFORMES 2. CRIPTA DE LIEBERKÜHN C. ENTEROCROMAFINES (ECF) C. PANETH C. INDIFERENCIADAS C. “M” SISTEMA INMUNE ENTÉRICO Capilar linfático Vellosidad Red capilar arteriovenosa Cripta arteriola vénula vaso linfático X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Glándulas Intestinales II. EPITELIO Vellosidad - Cripta Vellosidad: Enterocitos y C. caliciformes Glándulas Intestinales Criptas Lieberkühn: C. indiferenciadas C. Paneth –defensinas- C. endocrinas –hormonas- C. enterocromafines 5-HT C. “M” –IgA- Glándulas de Brunner Duodeno Moco, HCO3- “S. Inmune Entérico” X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

II. EPITELIO Vellosidad vellosidades microvellosidades epitelio X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

II. EPITELIO Vellosidad ENTEROCITOS C. CALICIFORMES X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** II. EPITELIO Vellosidad LUZ ENTEROCITOS Absorción C. CALICIFORMES C. MUCOSAS C. CALICIFORMES Moco LUZ X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

II. EPITELIO Vellosidad Vellosidad Productoras de MOCO ALCALINO C. CALICIFORMES Productoras de MOCO ALCALINO Forma de cáliz es artefacto de tinción X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** Membrana apical: Célula polarizada Orla en cepillo Digestión final II. EPITELIO ** Orla en cepillo Vellosidad Membrana apical: Digestión final Absorción Microvellosidades ENTEROCITO Célula polarizada X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** EPITELIO INTESTINAL * Protección y defensa Órgano de: * Protección y defensa * Secreción interna y externa (S. endocrino entérico) * Inmunidad (S. inmune entérico) * Proliferación X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Ultraestructura Enterocitos II. EPITELIO Microvellosidades Membrana Uniones Estrechas Núcleo Ultraestructura Orla en cepillo Ultraestructura Enterocitos X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Ultraestructura Enterocitos II. EPITELIO Microvellosidad Uniones Estrechas Enterocito Enterocito Ultraestructura Orla en cepillo Ultraestructura Enterocitos X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

II. EPITELIO Microvellosidad Glicocáliz Ultraestructura Orla en cepillo Glicocáliz X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Enzimas hidrolasas: peptidasas y oligosacaridasas II. EPITELIO MEMBRANA APICAL GLICOCÁLIZ (rojo) Enzimas hidrolasas: peptidasas y oligosacaridasas X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* * “Empalizada” + II. EPITELIO Vellosidad Protección y defensa M. APICAL Microvellosidades Uniones estrechas Transp. Transcel. + Enterocitos M. LATERAL Transp. Paracel. Intersticio M. BASAL Sangre o linfa X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Membrana semipermeable II. EPITELIO Barrera protectora LUZ VÍA PARACELULAR intersticio Moco IgA HCO3- Uniones estrechas = Membrana semipermeable ENTEROCITO X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Transporte paracelular II. EPITELIO Barrera protectora microvellosidades glucocáliz TJ ZA D Ultraestructura Enterocitos D Complejos de unión Transporte paracelular Barrera física X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* * LUZ II. EPITELIO El agua va más Vía por esta vía paracelular TJ ZA Barrera protectora TJ ZA Complejos de unión D GJ El agua va más por esta vía Vía paracelular X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* * * Complejos unión II. EPITELIO “EMPALIZADA” 1. 2. 3. Uniones Estrechas Zona occludens Las proteínas de la membrana se fusionan para hacer un “cierre” a prueba de agua 1. Uniones anclaje Desmosomas Zonas Adherens Placas de proteínas que se sostienen juntas por proteínas de enlace a través del espacio intercelular 2. Rápida comunicación Intercelular. Células sostenidas por Conexones Uniones en Resquicio Gap junctions 3. X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** LUZ LUZ II. EPITELIO c. Endocrinas Hormonas c. Enterocromafines APUD aminas Sec. paracrina c. Paneth PLA2 secretora Defensinas Guanilina Cripta LIEBERKÜHN microorganismos c. Indiferenciada LUZ X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2014 ULA

(S. Endocrino Entérico) * II. EPITELIO Cripta Endocrinocitos (S. Endocrino Entérico) LUZ quimioreceptores Tiene receptores en la luz liberan péptidos a la sangre C. “G” de gastrina C. “S” de secretina C. “I” de CCK C. “Mo” de motilina gránulos péptidos “Sensores de la luz” capilar X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* C. Enterocromafines Cripta II. EPITELIO Origen igual a Neuronas Secretan péptidos y aminas especialmente 5-HT Tienen maquinaria para captar precursores de aminas y decarboxilarlas Dan origen a APUDOMAS Fondo de la cripta gránulos capilar Lado basal C. ECF ME X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** C. Paneth II. EPITELIO Cripta Toxinas bacterianas E. coli Defensa contra las bacterias en la luz: 1. a defensinas o criptidinas: bactericidas 2. Lisozima y PLA2: antimicrobiales 3. Guanilina: péptido paracrino que controla la secreción de Cl- vía GMPc Toxinas bacterianas E. coli “mimetismo molecular” En el fondo de las criptas X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Cripta II. EPITELIO Enterocitos de la cripta C. Madre Indiferenciadas C. Secretoras: * mucosas * endocrinas * paracrinas * Paneth C. Paneth X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

II. EPITELIO Cripta C. Madre indiferenciadas C. Paneth X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* * II. EPITELIO VELLOSIDAD CRIPTA Enterocitos Absorción C. Caliciforme Moco Endocrinocitos Hormonas C. ECF Aminas CRIPTA C. Paneth Enzimas Defensinas C. Indiferenciadas X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Sistema linfático asociado al Tracto GI II. EPITELIO * ** S. INMUNE ENTÉRICO Sistema linfático asociado al Tracto GI Células “M” en las criptas Placas de Peyer Linfocitos B submucosa Linfocitos lámina propia secretan IgA Linfocitos en espacios paracelulares X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Tejido linfoide asociado al intestino (GALT) Células linfoides aisladas Tejidos linfoides organizados Linfocito de lámina propia Epitelio intestinal Linfocito intraepitelial Placa de Peyer Folículo linfoide aislado C. “ T ” C. “B” = áreas cels.T = folículos cels B Aferentes linfáticos The gut microbiota shapes intestinal immune response duriong health and disease. PPT. Hannover Medical School 2010 Al nodo linfático mesentérico X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Para ver más sobre inmunología en el tracto gastrointestinal Nature Video Immunology in the gut mucose Disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=gnZEge78_78https://www.youtube.com/watch?v=gnZEge78_78 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* ** II. EPITELIO LUZ Sistema linfático asociado al Tracto GI 1. S. INMUNE ENTÉRICO Bacterias y antígenos solubles LUZ Sistema linfático asociado al Tracto GI 1. Células “M” en las criptas 2. Linfocitos lámina propia 3. Linfocitos en espacios paracelulares 4. C. dendríticas 1. 3. 4. Linfocitos 2. Lámina propia X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

**** “tiene el reto de responder a patógenos II. EPITELIO **** S. INMUNE ENTÉRICO “tiene el reto de responder a patógenos mientras permanece sin responder a antígenos de la dieta y de el microbiota* comensal” Immunity, Inflammation, and Allergy en The gut: the inner tube of life. Science 307, 1920-1925, 2005 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

IgA en saliva, leche, bilis, intestino II. EPITELIO *** S. INMUNE ENTÉRICO Es el compartimiento más grande de S. Inmune Distingue entre patógenos y antígenos inocuos Vigila desarrollo de malignidad Forma parte de S. Inmune de Mucosas en órganos expuestos al exterior IgA en saliva, leche, bilis, intestino X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** Tejido linfático Epitelio asociado a tejido linfoide II. EPITELIO S. INMUNE ENTÉRICO Células “M” Placas de Peyer C. “T” Íleon C. “B” Tejido linfático Tomado de: K. M. Barrett. Gastrointestinal Physiology. Lange Physiology Series. McGraw-Hill, 2006. Microfold : son pocas, no tienen microvellosidades están sobre tejido linfático en intestino delgado, tienen bolsillo lateral para las células inmunes: linfocitos, macrófagos, c. dendríticas c. “M” X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

II. EPITELIO S. INMUNE ENTÉRICO Célula “M” Enterocito “pocket” Macrófagos Enterocito Linfocitos B y T “pocket” C. dendríticas X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Células “M” II. EPITELIO S. INMUNE ENTÉRICO Moco C. “M” glicocalix Enterocito Macrófago C. dendrítica Linfocito X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** IgA LUZ II. EPITELIO Antígenos IgA C. “M” S. INMUNE ENTÉRICO 2da. exposición S. INMUNE ENTÉRICO Antígenos IgA C. “M” Enterocito Macrófago Placas de Peyer (íleon) TEJ. LINF. ASOC. al intestino c.”T” Placa Peyer Linfocitos Circulantes IgA X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** LUZ IgA secretora Sistema de Secreción de IgA II. EPITELIO S. INMUNE ENTÉRICO Sistema de Secreción de IgA Protege al organismo de agentes dañinos Este sistema en RN no está desarrollado Enterocito Receptor IgA polimérica plgR Linfocitos circulantes IgA IgA dimérica K. M. Barrett. Gastrointestinal Physiology. Lange Physiology Series. McGraw-Hill, 2006. X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

LUZ IgA c. T y B S. INMUNE ENTÉRICO bacterias bacterias c. “M” Linfocito intraepitelial c. T y B c. plasmática Placas Peyer c. dendrítica c. T reguladora www.sciencemag.org Science 307 25 March 2005 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Respuesta fisiológica inmune II. EPITELIO Bacterias comensales LUZ c.“M” IgA IgA Placa linfática c.dendríticas captan bacterias Macrófagos matando bacterias c. plasmática c. dendríticas X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Proteínas de la dieta y Microbiota* S. INMUNE ENTÉRICO *** TOLERANCIA ORAL “El sistema inmune intestinal tiene que discriminar entre generar inmunidad protectora contra antígenos dañinos y tolerancia contra materiales inocuos” Mucosal Immunology 2012; 5: 232–239 Antígenos inocuos: Proteínas de la dieta y Microbiota* Si el epitelio está dañado puede dar respuesta sistémica a agentes inocuos X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

S. INMUNE ENTÉRICO *** TOLERANCIA ORAL Es el estado de falta de respuesta local y sistémica inducido por administración oral de antígenos inocuos. Un proceso análogo también regula respuestas al microbiota del colon La tolerancia inducida en la mucosa parece prevenir alteraciones intestinales como alergia alimentaria, enfermedad celíaca y enfermedad inflamatoria del intestino. O. Pabst, A.M. Mowat. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunology 2012; 5: 232–239 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Inmunidad pasiva RN-lactante II. EPITELIO ** S. INMUNE ENTÉRICO IgA Inmunidad pasiva RN-lactante El sistema IgA no está bien desarrollado en el RN, madura en 5-6 meses Endocitosis IgA de la leche materna, proteínas sin digerir capturadas en el íleon IgA Sistema Inmune General Mucoso IgA: saliva, bilis, leche, fluido intestinal X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Elementos celulares y químicos II. EPITELIO Barrera Intestinal Elementos celulares y químicos Luz α defensinas lisozima sIgA β defensinas Reg 3 protein microbios moco Uniones estrechas Epitelio Enterocito C. Paneth C. Caliciforme Linfocito intraepitelial sIgA C. Dendrítica Lámina propia C. Plasmática Macrófago SC Bischoff et al. Intestinal permeability. A new target for disease prevention and therapy BMC Gastroenterol 2014: 14 :189 X. Páez. Facultad Medicina. ULA 2015

Permeabilidad Intestinal Microbiota Intestinal S. Inmune mucosa II. EPITELIO Permeabilidad Intestinal Digestión y absorción de comida Absorción de líquido Epitelio C. Inmunes V. sanguíneos M. Liso SN entérico Microbiota Intestinal S. Inmune mucosa SC Bischoff et al. Intestinal permeability. A new target for disease prevention and therapy BMC Gastroenterol 2014: 14 :189 X. Páez. Facultad Medicina. ULA 2015

** DEFINICIONES BARRERA INTESTINAL PERMEABILIDAD INTESTINAL II. EPITELIO BARRERA INTESTINAL Es entidad que separa la luz intestinal del interior del hospedero. Consiste de elementos: Mecánicos (moco, epitelio) Humorales (defensinas, IgA) Inmunologicos (c. inmunes innatas, linfocitos) Musculares Neurológicos PERMEABILIDAD INTESTINAL Es característica funcional de la barrera intestinal en sitios dados, medible por tasas de flujo a través de la pared intestinal como un todo o a través de componentes de la pared, de determinadas moléculas que son muy inertes durante el proceso y que pueden ser medidas adecuadamente en estos sitios SC Bischoff et al. Intestinal permeability. A new target for disease prevention and therapy BMC Gastroenterol 2014: 14 :189 X. Páez. Facultad Medicina. ULA 2015

** DEFINICIONES PERMEABILIDAD PERMEABILIDAD ALTERADA NORMAL II. EPITELIO DEFINICIONES PERMEABILIDAD NORMAL Estable encontrada en individuos sanos sin signos de intoxicación, inflamación o funciones intestinales alteradas PERMEABILIDAD ALTERADA Perturbada y cambiada no transitoriamente comparada con la permeabilidad normal, que lleva a pérdida de la homeostasis intestinal, deterioro funcional y enfermedad SC Bischoff et al. Intestinal permeability. A new target for disease prevention and therapy BMC Gastroenterol 2014: 14 :189 X. Páez. Facultad Medicina. ULA 2015

Permeabilidad intestinal alterada X. Páez. Facultad Medicina. ULA 2015 C. Guthrie. How to heal a leaky gut. Experience Life, March 2015 X. Páez. Facultad Medicina. ULA 2015

Alteraciones de permeabilidad en barrera intestinal II. EPITELIO Alteraciones de permeabilidad en barrera intestinal Iones/agua Antígenos Macromoléculas Bacterias EPITELIO Filtraciones apoptóticas Erosiones úlceras Transcitosis Defectos uniones estrechas Paso de moléculas marcadoras para medidas de permeabilidad que son específicas para el tipo de lesión SC Bischoff et al. Intestinal permeability. A new target for disease prevention and therapy BMC Gastroenterol 2014: 14 :189 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** Barrera intacta Barrera permeable Inflamación S. INMUNE ENTÉRICO Barrera para captar antígenos Barrera intacta Barrera permeable Inflamación c. “M” transportan antígenos a los folículos linfáticos No antígeno en lámina propia Antígeno entra a lámina propia CK rompen epitelio c. “T” mueren por apoptosis c. “T” sensibilizadas emigración TNFα IFNγ Mediadores de inflamación Respuesta c. “T” Nódulo linfático Extravasación en la lámina propia sangre X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Síntomas extra-intestinales, muerte ** II. EPITELIO Alergia Alimentaria IgE S. INMUNE ENTÉRICO Mariscos, maní etc. IgE Alergeno mastocito Mediadores inflamatorios Predisposición genética Secreción inapropiada IgE a ciertos alimentos Aumento secreción Cl- Alteración motilidad Diarrea Pruebas alergia Síntomas extra-intestinales, muerte X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Aumento secreción Cl- de enterocitos II. EPITELIO IgE S. INMUNE ENTÉRICO IgE alergeno Alergia Alimentaria IgE en mastocitos capta Antígeno Libera mediadores inflamación: histamina, CK Aumento secreción Cl- de enterocitos Alteración motilidad Diarrea Gránulos histamina Mastocito degranulación Diarrea Mediadores inflamatorios X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Contenido Regulación III. SECRECIÓN INTESTINAL X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Contenido Moco – bicarbonato Jugo intestinal (agua y electrolitos) III. SECRECIÓN Contenido Moco – bicarbonato Jugo intestinal (agua y electrolitos) Enzimas de enterocitos descamados X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Moco Alcalino III. SECRECIÓN vaso quilífero central C. Mucosas Vellosidad corte longitudinal http://www.meddean.luc.edu/lumen/MedEd/Histo/frames/h_fram18.html X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* Moco Alcalino III. SECRECIÓN Contenido Primera protección contra quimo ácido Estímulo: Ácido Secretina Parasimpático Glándulas mucosas de Brunner Duodeno Inhibición: Simpático X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** Moco Alcalino Contenido MOCO Mucinas + sales inorgánicas en agua III. SECRECIÓN ** Contenido MOCO Mucinas + sales inorgánicas en agua Moco Alcalino MUCINAS Grandes proteínas glicosiladas, resistentes a enzimas Monómero de mucina oligosacárido ALTERACIONES DEL MOCO Enfermedad inflamatoria intestinal Autoinmune? Ahora hay más enf. inflamatoria!! Dieta?? Alt. genéticas?? residuo cisteína estructura repetida Sirven como ligandos para moléculas de adhesión X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

“Vehículo acuoso para la ABSORCIÓN” ** LUZ Jugo Intestinal Volumen: 1.0 L/día pH: 7.5-8.0 Agua + electrolitos 1. 2. 3. Fluido alcalino SIN enzimas Enterocito “Vehículo acuoso para la ABSORCIÓN” X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* Contenido Jugo intestinal AGUA + ELECTROLITOS Va hacia arriba y III. SECRECIÓN * Contenido Jugo intestinal AGUA + ELECTROLITOS Va hacia arriba y afuera, se mezcla con quimo y derrama sobre vellosidades en la luz Enterocitos indiferenciados fondo de criptas X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

aprox. 7 litros de agua/día ** Se secretan aprox. 7 litros de agua/día ¿Cómo sale el agua a la luz? Movimiento osmótico X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** Establecimiento de Gradientes osmóticos 1. 2. 3. Contenido Jugo intestinal LUZ LUZ Establecimiento de Gradientes osmóticos 1. 2. Agua se secreta DIGESTIÓN Nutrientes - aumenta la osmolaridad en la luz - SALE agua a la luz LUZ LUZ 3. Agua se absorbe X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** Establecimiento de Gradientes osmóticos Contenido *** Jugo intestinal 2. Establecimiento de Gradientes osmóticos 4. SECRECIÓN activa de electrolitos - aumenta la osmolaridad en la luz - SALE agua a la luz 1. Activación anormal canal Cl (Cólera) Masiva secreción agua 3. c. cripta Canal de Cl- “CFTR” Responsable Secreción Agua Muerte de millones de personas!!!! X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Enzimas descamadas membrana apical ** III. SECRECIÓN Contenido Enzimas descamadas membrana apical Glicocáliz (rojo) NO son enzimas secretadas Actúan en la SUPERFICIE de enterocitos Caen a la luz con enterocitos descamados Forman parte de proteínas a ser digeridas “canibalismo” X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** Enzimas descamadas Membrana APICAL III. SECRECIÓN ** Contenido Enzimas descamadas Membrana APICAL PEPTIDASAS Enteropeptidasa Aminopeptidasa Carboxipeptidasa Endopeptidasas Dipeptidasas OLIGOSACARIDASAS Lactasa Sucrasa Isomaltasa Maltasa ¡NO TIENEN ACCIÓN DIGESTIVA EN LA LUZ!! X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* * HORMONAL NEURAL Secretina (+) VIP (+) SIH (-) Regulación III. SECRECIÓN Regulación neurohumoral * * HORMONAL Secretina (+) VIP (+) SIH (-) NEURAL Local: SNE plexo Submucoso comida (+) SNA: Parasimpático vagal (+) Simpático (-) X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Hemos estudiado, ¡LAS SECRECIONES! NO se MUEVE el TGI! * Saliva III. SECRECIÓN Hemos estudiado, ¡LAS SECRECIONES! * Saliva * Secreción gástrica * Bilis * Secreción pancreática * Secreción intestinal y sus FUNCIONES en el proceso digestivo!!! Pero NADA sucedería si NO se MUEVE el TGI! X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

IV. MOTILIDAD INTESTINAL Función Movimiento durante comidas Válvula ileocecal Regulación neurohormonal Movimiento en ayuno CMM X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Función Tránsito Esófago-estómago Píloro Tránsito Intestino delgado IV. MOTILIDAD Esófago 8-10’’ Función Tránsito Esófago-estómago Píloro Estómago 1-3h Tránsito Intestino delgado Agitación Mezcla Avance Vaciamiento ileocecal Intestino 7-9h Válvula ileocecal X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** MOTILIDAD I. Delgado IV. MOTILIDAD Función Agitación duodeno Propulsión avance yeyuno íleon Vaciamiento ileocecal Mezclar contenido con secreciones Empujar el contenido sentido orocaudal X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* MEZCLA MOVIMIENTO PENDULAR SEGMENTACIÓN IV. MOTILIDAD c. longitudinal c. circular 12-18 x min 10 x min X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** MEZCLA NO HAY movimiento neto hacia adelante IV. MOTILIDAD Segmentación Mezcla el contenido para promover digestión y absorción NO HAY movimiento neto hacia adelante X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** MEZCLA AVANCE PERISTALSIS IV. MOTILIDAD c. longitudinal MOVIMIENTO PENDULAR SEGMENTACIÓN PERISTALSIS c. longitudinal c. circular 10 x min 12-18 x min 1 cm x min X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** MEZCLA Propulsión o avance Segmentación PERISTALTISMO IV. MOTILIDAD *** MEZCLA Segmentación Propulsión o avance PERISTALTISMO Contracción por detrás Relajación por delante X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** Corriendo al baño… Rush o acometida PERISTÁLTICA IV. MOTILIDAD PERISTALTISMO Por irritación intensa en diarrea infecciosa Peristaltismo potente, rápido en pocos min. Libra al intestino del irritante Corriendo al baño… X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* Movimiento mucosa IV. MOTILIDAD Contracción intermitente de la muscularis mucosa “ordeño” de vellosidades Aumenta velocidad y superficie de absorción Exprime células epiteliales en venas y linfáticos Lámina propia ¿Inervación M. mucosa? Muscularis mucosa X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Sistema que permite el paso del contenido, pero evita el reflujo IV. MOTILIDAD Válvula ileocecal Función VÁLVULA Sistema que permite el paso del contenido, pero evita el reflujo Preserva esterilidad ileal Ileon Ciego X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** ABRE LA VÁLVULA Vaciamiento al colon CIERRA LA VÁLVULA Válvula Ileocecal Regulación *** SNE LOCAL Distensión e irritación ILEAL Estimula peristaltismo en íleon Relaja esfínter ileocecal ABRE LA VÁLVULA Vaciamiento al colon Distensión e irritación CECAL Inhibe peristaltismo en íleon Contrae esfínter ileocecal CIERRA LA VÁLVULA No vaciamiento X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Plexo mientérico Auerbach Regulación local SNE Plexo mientérico Auerbach X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** R. Gastro- entérico I Estómago Distensión gástrica: IV. MOTILIDAD *** Regulación Neural SNE REFLEJOS GASTROENTÉRICOS 1era. comida Estómago * SNE * Paravertebrales R. Gastro- entérico I Distensión gástrica: Aumenta peristaltismo el contenido llega al íleon Válvula Ileocecal cerrada Íleon X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2014 ULA

Vaciamiento ileocecal IV. MOTILIDAD *** Regulación Neural REFLEJOS GASTROENTÉRICOS 2da. comida Estómago * SNE * Paravertebrales R. Gastro- entérico II Distensión gástrica: Vaciamiento ileocecal Ciego Válvula Ileocecal abierta X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** PARASIMPÁTICO: SIMPÁTICO: Impide avance Favorece avance IV. MOTILIDAD *** Regulación SNA PARASIMPÁTICO: SIMPÁTICO: N. Vago N. PREgangl. Intestino delgado sup. T9-T11 N. POSgangl. Todo el intestino delgado Favorece avance Estimula peristalsis Relaja esfínteres Impide avance Inhibe peristalsis Contrae esfínteres X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Aferentes vagales y esplácnicos **** CONTROL REFLEJO DE LA ACTIVIDAD INTESTINAL SNC Eferentes simpáticos y parasimpáticos Eferentes simpáticos y parasimpáticos Aferentes vagales y esplácnicos Plexo mientérico Plexo submucoso Eferentes locales Aferentes locales capa muscular c. endocrinas c. secretoras vasos sanguíneos quimio y mecano receptores de la pared intestinal X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** *Loperamida IMODIUM ESTIMULADORES INHIBIDORES Serotonina IV. MOTILIDAD ** Regulación HUMORAL ESTIMULADORES INHIBIDORES Serotonina Sustancia P ACh Motilina Somatostatina SIH Neurotensina Encefalinas* GLP1 Antidiarreicos *Loperamida IMODIUM agonista de receptores m opioides plexo mientérico, no actúa en SNC Disminuye Tránsito, Mov. en “masa” y Reflejo gastrocólico X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

** Complejos Motores Migratorios CMM Del estómago al íleon IV. MOTILIDAD Interdigestiva ** Complejos Motores Migratorios CMM Limpian de sustancias no digeribles, secreciones y c. descamadas Barrido aparece 2h después de comer Cesan al comer Motilina hormona GI Del estómago al íleon X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Enfermedad inflamatoria V. ALTERACIONES INTESTINO DELGADO Dolor abdominal T9-T11 Ileo adinámico Síndrome carcinoide Enfermedad inflamatoria intestino delgado X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

*** !Cólicos!! “Mordiscos” Dolor periumbilical V. ALTERACIONES Centros superiores Información Dolor a corteza DOLOR VISCERAL !Cólicos!! Aferencias simpáticas T9-T11 “Mordiscos” Dolor periumbilical X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

* “No hable porque se llena de GASES” ¿Qué otro tratamiento? ILEO ADINÁMICO Indoloro * CIRUGÍA ABDOMINAL “No hable porque se llena de GASES” * Inhibición directa músculo liso (trauma) * Inhibición refleja ¡rritación peritoneal No hay peristalsis Se acumulan gas y líquido Actividad GI regresa en 6-8 h Actividad colónica en 2-3 d Alivia la distensión por aspiración líquido con SNG ¿Qué otro tratamiento? X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Pensar en ellos!! Buscarlos!! V. ALTERACIONES Rubor SÍNDROME CARCINOIDE Broncoespasmo Valvulopatías Aumento 5-HT sangre Tumor Aumento Peristaltismo Diarrea Aumento 5-HIAA orina APUDOMAS Tumores de c. ECF Pequeños, raros, benignos Síntomas dependen de las sustancias liberadas Pensar en ellos!! Buscarlos!! X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Rubor intermitente, diarrea. TAC tumores en hígado e intestino V. ALTERACIONES SÍNDROME CARCINOIDE Rubor intermitente, diarrea. TAC tumores en hígado e intestino Escintigrama I111 metástasis hígado y esqueleto axial Aumento de cromogranina, y 5-HIAA. Tratamiento con octeotride (inhibidor como SIH) y everolimus (bloquea mTOR, actúa como inmunosupresor) mTOR (mammalian target of rapamicina) es PK que actúa en muchas funciones celulares N Engl J Med 2014; 371;3 nejm.org july 17, 2014 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Enf. Inflam. Intest. CROHN Fagófaro Vellosidad V. ALTERACIONES Enf. Inflam. Intest. CROHN Autofagosoma superficie Lisosoma Enfermedad inflamatoria Intestino Delgado Alteración genética en la función de C. Paneth Alteración de autofagia celular Disminución de lisozima en la luz Aumento de la inflamación intestinal cripta c. Paneth lisozima gránulos exociticos Autolisosoma NEJM 360: 1785-87, 2009 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA

Digestión Fisiología del Aparato Digestivo Introducción Regulación neurohumoral Boca-esófago Estómago Páncreas, Hígado Intestino delgado Digestión Absorción nutrientes, agua, electrolitos y vitaminas Colon X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2015 ULA