CLOPIDOGREL Plaquetas y coagulacion AGREPLA CLOPIDOGREL Plaquetas y coagulacion

Sistema de coagulación Endotelio ( Exposición al colágeno ) Plaquetas Factores de Coagulación

Hemostasis Implica detener el sangramiento Incluye tres procesos separados pero interrelacionados A- Vasoconstricción B- Formación del tapón plaquetario C- Cascada de Coagulación

Activación Plaquetaria Trauma Lesión C B Exposicion de Factor Tisular Exposicion del Colageno A Vasoconstriccion Adhesion Plaquetaria Fosfolipidos de las plaquetas Serotonina Tromboxan Activación Plaquetaria Cascada de coagulación Agregación Plaquetaria Flujo sanguineo reducido Trombina Tapón hemostatico primario Fibrina Tapón hemostatico estable

Fibrinolisis – Destrucción del coágulo Plasminogeno está en el coágulo de sangre lo convierte en una enzima que es la plasmina Plasmina digiere las fibras de fibrina por lo que el coágulo se disuelve Nota: Inhibidor del activador del Plasminógeno activador - 1 previene la excesiva disolución del coágulo. El exceso de PAI-1 contribuye a la formación del coágulo 43

Plaquetas

Plaquetas (Trombocitos) Son células que estan involucradas en el proceso de coagulación Tienen forma de disco, diámetro alrededor de 2-4 µm El recuento normal es de 250-400,000/mm3 No contienen nucleo, tienen unos gránulos que contienen ciertos químicos que cuando son liberados promueven coagulación Viven de 5-10 dias Forman un tapón en el sitio de la lesión iniciando la formación del coágulo

Pasos en la Formación del Tapón Plaquetario Paso 1: Adhesión plaquetaria Paso 2: Activación plaquetaria Paso 3: Agregación plaquetaria

Funciones de las plaquetas Adhesión Union al colageno Activación: Activadores de plaquetas ( Serotonina, Trombina, ADP) Cambios en receptores Liberación de mediadores que activan a las otras plaquetas Agregación: ADP Glicoproteina IIb/IIIa Formacion del Trombo

Adhesión Plaquetaria

Activación Plaquetaria

Agregación Plaquetaria

ADHESION, ACTIVACION Y AGREGACION PLAQUETARIA

Factores Procoagulantes y Anticoagulantes Factores Antiagregantes (cuando el endotelio esta intacto) Prostaciclina ON AMP cíclico Factores Proagregantes (activadores plaquetarios) (cuando el endotelio esta dañado) Colágeno Trombina Serotonina Factor von Willebrand (vWF) Tromboxano A2 ADP Glicoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) Formación de coágulos: Factores Proagregantes > Factores Antiagregantes

Plaquetas y aterosclerosis Hay daño endotelial predominan los factores procoagulantes Al romperse la placa se expone el colágeno Activacion del Factor tisular

Plaquetas y EAC ACV IAM Angina Ataques Isquémicos Transitorios Enfermedad Arterial Periférica ACV PROCEDIMIENTOS Arteriografia Coronaria Percutanea Transluminal By pass Stents

Papel de las plaquetas en la ECV Aterosclerosis Infarto al miocardio (IM) Angina crónica estable/Angina inestable ACV/Ataque isquémico transitorio (AIT) Enfermedad arterial periférica (EAP) PercutaneousTransluminal Coronary Arteriography (con o sin stenting) CABG Coronary Artery Bypass Graft

Plaquetas en aterosclerosis Placa Intacta Endotelio dañado ¯ Factores proagregantes > Factores antiagregantes Flujo sanguíneo turbulento Activación plaquetaria Formación de coágulos en la superficie plaquetaria Ruptura de la Placa Contenidos de placa expuestos en la sangre Colágeno Factor tisular ¯ Formación de coágulo

Trombosis Arterial y Aterosclerosis: Erosión Endotelial

Trombosis Arterial y Aterosclerosis: Ruptura de la Placa

Evolución del Trombo Coronario

Trombosis Arterial y Aterosclerosis: Embolización Distal

Plaquetas en IM IM implica la muerte del tejido del corazón La causa más común es la presencia de un coágulo oclusivo en la arteria coronaria - Ruptura de la placa aterosclerótica en las arterias coronarias - Surgimiento de coágulos de otras vasos sanguíneos

Historia Natural de Progresión de Aterosclerosis Coronaria Conforme la cantidad de placa aumenta, la mása aterosclerótica tiende a estar externa al lumen, lo cual permite que su luz se mantenga. Conforme la placa crece dentro del lumen, el diametro de la arteria coronaria disminuye. La isquemia al miocardio ocurre cuando se pierde la relación de abastecimiento de sangre y consumo de oxígeno del miocardio. Un estrechamiento luminal de más del 65 al 75% resulta en isquemia transitoria y angina

Historia Natural de Progresión de Aterosclerosis Coronaria En los síndromes coronarios agudos, la placa vulnerable es un factor mucho más importante que el grado de estenosis. Los eventos coronarios agudos resultan de ulceracion, o erosion de la cápsula fibrosa, con la subsecuente trombosis intraluminal La placa vulnerable dentro de la pared del vaso, puede no ser obstructiva y por lo tanto se mantiene clínicamente silenciosa o asintomatica hasta que al romperse ocurren las consecuencias asociadas

Plaquetas en Angina Crónica Estable/Angina inestable La angina se caracteriza por dolor de pecho, debido a la isquemia miocárdica Causas comunes - Aterosclerosis en arterias coronarias - Formación de coágulo en arterias coronarias

Pasos para la activación plaquetaria dirigidos al desarrollo de agentes antiplaquetarios

Papel clave de los antiplaquetarios en aterotrombosis Aterotrombosis es una enfermedad generalizada que afecta las arterias coronarias, la circulación cerebral y la periférica Aterotrombosis se caracteriza por una subita ruptura de la placa aterosclerotica llevando a activación de las plaquetas y la consecuente formacion de trombos Angina inestable e IAM de onda no Q es un clásico ejemplo de progresión de enfermedad aterotrombótica Slide 3 Key Role of Antiplatelets in Atherothrombosis Platelets play a key role in thrombus formation associated with fissure or rupture of an atherosclerotic plaque. Clopidogrel inhibits platelet aggregation by antagonizing the effects of adenosine diphosphate (ADP). Clopidogrel is the only agent proven to protect against the major manifestations of atherothrombosis (MI, stroke and vascular death). Clopidogrel is currently indicated to reduce the risk of atherothrombotic events in patients with a history of stroke, MI or symptomatic peripheral arterial disease. Reference Théroux P et al. Circulation 1998; 97:1195–1206. Théroux P et al Circulation 1998; 97:1195–1206

Papel clave de los antiplaquetarios en aterotrombosis Las plaquetas juegan un papel muy importante en la formación del trombo asociado con la ruptura de la placa aterosclerótica inestable Consecuentemente, la terapia antiplaquetaria se reconoce como el fundamento del manejo a largo plazo. Slide 3 Key Role of Antiplatelets in Atherothrombosis Platelets play a key role in thrombus formation associated with fissure or rupture of an atherosclerotic plaque. Clopidogrel inhibits platelet aggregation by antagonizing the effects of adenosine diphosphate (ADP). Clopidogrel is the only agent proven to protect against the major manifestations of atherothrombosis (MI, stroke and vascular death). Clopidogrel is currently indicated to reduce the risk of atherothrombotic events in patients with a history of stroke, MI or symptomatic peripheral arterial disease. Reference Théroux P et al. Circulation 1998; 97:1195–1206. Théroux P et al Circulation 1998; 97:1195–1206

Agentes antiplaquetarios ASA Ticlopidina Clopidogrel

análogos; ? dipiridamol Rompimiento del endotelio PGs, NO. y análogos; ? dipiridamol Rompimiento del endotelio Rompe el stress, unión a agonistas : Adhesión Plaquetaria AntagonistasGplb/vWF Trombina Antitrombina Serotonina AntagonistasSerotonina Activación plaquetaria Clopidogrel Ticlopidina ADP Ácidos grasos w-3; aspirina, AINES; Inhibidores TxS Antagonistas receptores TXA2 TXA2 Liberación plaquetaria Otros Antagonistas GpIIb/IIIa Agregación plaquetaria

ASA

Aspirina Previene la formación de tromboxano A2 Rápido inicio de acción; máximos efectos obtenido en 15 a 30 minutos Efecto antiplaquetario dura el tiempo de vida de la plaqueta Eficacia comprobada en la prevención de eventos tromboembólicos Estándar de oro en lo referente al costo Med Clin North Am 2000; 84: 163-179

Limitaciones de la aspirina Agente antiplaquetario relativamente débil [no inhibe las respuestas plaquetarias a algunos estímulos plaquetarios tales como el rompimiento del stress (arterias estenosadas)] Muchos pacientes no pueden usar aspirina debido a las reacciones adversas o la intolerancia - Asociada a efectos secundarios GI significativos (nausea, dispepsia, vómitos, acidez); algunos efectos GI (ej. Sangramiento severo) pueden ocurrir a bajas dosis (75 mg/día) y no están relacionados a la dosis Circ 2001;103:363; Clin Ther 1998;20(suppl B):B42; MCNA 2000;84:163-178; PDR 2002; AJC 2001;88:230

Limitaciones de la aspirina No deben ser administrados a pacientes con úlcera péptica, hipersensibilidad a los salicilatos, AINES y pacientes con síndrome asmático, pólipos nasales, urticaria crónica No se recomienda en alcohólicos. Contraindicada en alteraciones hepaticas o renales Afecta los efectos de los IECA; puede existir una asociación entre el uso concomitante de aspirina-IECA e incrementar la mortalidad Por determinar el mejor régimen de dosis 10-45% de los pacientes pueden ser “resistentes a la aspirina” Circ 2001;103:363; Clin Ther 1998;20(suppl B):B42; MCNA 2000;84:163-178; PDR 2002; AJC 2001;88:230

Ticlopidina Ticlid

Clin Ther 1998; 20 (suppl B): B18-B41 Ticlopidina Derivado de Tienopiridina Inhibe la agregación plaquetaria inducida por ADP en 24 a 48 hrs. El efecto máximo ocurre en 3 a 7 dias después de iniciada la Tx Efecto antiplaquetario más potente que la aspirina Más potente que ASA Efecto antiplaquetario irreversible Acción persiste durante la vida plaquetaria Dosis 250mg BID Clin Ther 1998; 20 (suppl B): B18-B41

Clopidogrel: Indicaciones y Dosis Prevención de eventos vasculares en pacientes con aterosclerosis documentada por un ataque reciente, reciente IM o Enfermedad Arterial Periférica establecida 75 mg una vez al día Síndrome coronario agudo 300 mg (dosis de carga) seguida de 75 mg una vez al día

Clopidogrel: Indicaciones y Dosis PTCA (con o sin stenting) 300 mg (dosis de carga) seguida de 75 mg una vez al día Cirugía de Bypass previa 75 mg una vez al día

Clopidogrel: Características especiales Se une irreversiblemente a los receptores ADP e inhibe la agregación plaquetaria Seis veces más potente que la ticlopidina Efecto antiplaquetario significativo observado en 1-2 horas Reduce el riesgo de IM, derrame isquémico o muerte vascular en pacientes con aterosclerosis en un 8.7%, comparado con aspirina

Clopidogrel vs. Aspirina Más efectivo en agregación plaquetaria mediada por ADP (estenosis arterial o sitios con daño endotelial) Mayor reducción en eventos vasculares, como se muestra en estudio CAPRIE Menos hospitalizaciones por eventos isquémicos 10-45% de los pacientes pueden ser “resistentes a aspirina” Muchos pacientes no pueden tolerar la aspirina (alergias a aspirina, intolerancia GI, úlceras pépticas)

Clopidogrel vs. Aspirina Menos interacciones medicamentosa (no se ha observado con acetazolamida, anticonvulsivantes, beta bloqueadores, diuréticos, metotrexate, hipoglicemiantes orales y agentes uricosúricos) Menor incidencia de hemorragia GI No hay interacciones con inhibidores ECA No hay interacciones con alcohol, a diferencia de aspirina

Clopidogrel vs Ticlopidina Seis veces más potente Rápido inicio de acción (en 24 horas comparado con 3 días) Mejor perfil de tolerabilidad - Menor incidencia de neutropenia severa (0.04% vrs 2.5%) y TTP (4 casos por millón de pacientes vrs. Un caso de 2000 a 4000 pacientes) - No es necesario el monitoreo hematológico rutinario - No causa incremento en los niveles de colesterol

Clopidogrel: Características especiales Al adicionar clopidogrel a aspirina reduce el riesgo de muerte CV, IM no fatal o derrame en un 20%, como se muestra en el estudio CURE. El riesgo de fallo cardiaco, la necesidad de procedimientos de revascularización y el riesgo de isquemia refractaria también fueron reducidos

Clopidogrel: Características especiales (cont.) Al adicionar clopidogrel a la aspirina reduce los eventos isquémicos tempranos y tardíos en pacientes con Arteriografia Coronaria PercutaneaTransluminal como se muestra en el estudio PCI-CURE Superior a la aspirina en la reducción de eventos isquémicos en pacientes con cirugía de bypass Elección ideal en pacientes resistentes o intolerantes a la aspirina Superior a ticlopidina en términos de eficacia y seguridad en pacientes bajo stenting coronario o stenting carótido En conclusión, clopidogrel representa un mayor avance en el manejo de los pacientes con aterosclerosis

Resumen (1) Clopidogrel tiene un mejor perfil favorable de seguridad y tolerancia comparado con ASA, con una mejor y mejorada tolerancia gástrica Slide 11 Summary (1) Atherothrombosis is the common underlying disease for MI, stroke and vascular death. Clopidogrel prevents 26% more ischemic events* than ASA** (MI, stroke and vascular death). Clopidogrel is more effective than ASA in reducing the relative risk of MI (19.2%, p=0.008), ischemic stroke (5.2%, NS) and vascular death (7.6%, NS). Clopidogrel has a favorable overall safety and tolerability profile compared with ASA, with significantly better GI safety and improved gastric tolerability. *MI, IS and vascular death **Based on the CAPRIE trial and Antiplatelet Trialists’ Collaboration meta-analysis, ASA can be expected to prevent 19 ischemic events* for every 1000 patients treated per year. In contrast, clopidogrel can be expected to prevent 24 ischemic events* for every 1000 patients treated per year, a 26% difference. References CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. Gent M. Circulation 1997; 96(Suppl 8):I-467 Abstract. CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339 Gent M Circulation 1997;96(Suppl 8):I-467 Abstract

Resumen (2) Clopidogrel una vez al día es facil de usar Clopidogrel tiene una eficacia superior en la reducción de eventos isquémicos en uso a largo plazo incluyendo ASA en pacientes con Angina Inestable e IM no Q Slide 12 Summary (2) Once-daily clopidogrel is convenient and easy to use. Clopidogrel has a rapid onset of action. The CURE trial bridges the gap from angina to stenting and reinforces the risk continuum of atherothrombosis and the need to use clopidogrel as early as possible: from unstable angina to stent. Clopidogrel builds the new foundation for the treatment of ACS. References CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. Yusuf S. Oral presentation at ACC; March 19, 2001; Orlando, FL. CLASSICS Investigators Circulation 2000;102:624–629 CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041 Yusuf S Oral presentation at ACC; March 19, 2001;Orlando, FL †up to 52 weeks

SCA Sindrome Coronario Agudo Resumen (3) En estudios con más de 30 000 pacientes con Hx de enfermedad aterosclerotica sintomática , clopidogrel ha probado ser eficaz en la prevencion de eventos vasculares Clopidogrel es el nuevo fundamento para el Tx de SCA Slide 12 Summary (2) Once-daily clopidogrel is convenient and easy to use. Clopidogrel has a rapid onset of action. The CURE trial bridges the gap from angina to stenting and reinforces the risk continuum of atherothrombosis and the need to use clopidogrel as early as possible: from unstable angina to stent. Clopidogrel builds the new foundation for the treatment of ACS. References CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. Yusuf S. Oral presentation at ACC; March 19, 2001; Orlando, FL. SCA Sindrome Coronario Agudo CLASSICS Investigators Circulation 2000;102:624–629 CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041 Yusuf S Oral presentation at ACC; March 19, 2001;Orlando, FL