Nociones esenciales de la fisiología de los estados patológicos DIABETES MELLITUS Cecilia L. Basiglio Area Bioquímica Clínica Instituto de Fisiología Experimental (IFISE-CONICET)

Diabetes mellitus Páncreas

Insulina Diabetes mellitus Hormona anabólica por excelencia Acciones metabólicas: La insulina promueve: La captación de glucosa y aminoácidos por parte de los tejidos muscular cardíaco y esquelético y del tejido adiposo La formación de glucógeno y la síntesis de proteínas en el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo La producción de triglicéridos y lipoproteínas (VLDL) en el hígado La lipogénesis en los adipocitos Acciones mitogénicas: La insulina promueve: La iniciación de la síntesis de ADN en determinadas células La estimulación del crecimiento y la diferenciación El estímulo más importante para su secreción es el aumento de la glucosa plasmática La unión de insulina a su receptor activa vías de señalización de MAPK y PI3K.

Diabetes mellitus La Diabetes Mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia resultante de un defecto en la secreción de insulina, en la acción de la insulina o en ambos mecanismos.

Diabetes mellitus Se calcula que en el año 2003 había en el mundo alrededor de 194 millones de personas con diabetes, y es probable que esta cifra llegue a 333 millones en el año 2025. El aumento de personas con diabetes estará acompañado de un aumento en las complicaciones crónicas de la diabetes: nefropatía, retinopatía, neuropatía y aterosclerosis. Aproximadamente un 80% de las muertes por diabetes se registran en países de ingresos bajos o medios. Casi la mitad de las muertes por diabetes ocurren en pacientes menores de 70 años. La OMS calcula que las muertes por diabetes aumentarán en más de un 50% en los próximos 10 años si no se toman medidas urgentes.

Diabetes mellitus DIABETES MELLITUS TIPO 1 - mediada inmunológicamente - idiopática DIABETES MELLITUS TIPO 2 OTROS TIPOS ESPECÍFICOS DE DIABETES - Defectos genéticos en la función de las células β: diabetes mellitus tipo MODY - Defectos genéticos en la acción de la insulina: mutaciones en el receptor de insulina - Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, neoplasias, fibrosis quística, etc - Endocrinopatías: síndrome de Cushing, feocromocitoma, hipertiroidismo, otros - Inducida por drogas o agentes químicos: corticoides, diuréticos, hormona tiroidea - Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus - Formas no comunes de diabetes de etiología inmunológica: desórdenes autoinmunes del SNC - Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con la diabetes: de Down, de Klinefelter, de Turner, otros DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

Diabetes mellitus CARACTERÍSTICAS DIABETES TIPO 1 TIPO 2 Prevalencia en la población general 0,5-1 % 5-8% Prevalencia en la población diabética 5-10 % 90-95 % Edad de debut 5-15 años >40 años Cuadro clínico de debut Agudo, severo Leve Autoinmunidad presente ausente Asociación HLA Familiares de 1er grado con diabetes < 15 % >50% Herencia poligénica Patogénesis insulinopenia por destrucción autoinmune de las células beta Insulinorresistencia y defecto secretorio de insulina

Manifestaciones clínicas: tríada clásica Diabetes mellitus Manifestaciones clínicas: tríada clásica DM2 Poliuria: provocada por la glucosuria – diuresis osmótica - Polidipsia: respuesta hipotalámica a la deshidratación tisular Polifagia: consecuencia de la falta de aprovechamiento de nutrientes por parte de los tejidos Pérdida de peso y debilidad muscular: debido a la prevalencia de los efectos catabólicos Obesidad

Diabetes mellitus tipo 1

Características generales Diabetes mellitus tipo 1 Características generales Se produce por la destrucción autoinmune progresiva de las células β pancreáticas Generalmente esta destrucción es idiopática, pero a veces puede ocurrir luego de una infección viral La secreción de insulina es mínima o nula Se presenta durante la primera infancia y la adolescencia

Diabetes mellitus tipo 1 Fisiopatología

Predisposición genética Diabetes mellitus tipo 1 Predisposición genética Población en estudio Riesgo de DM1 (%) Población general 0,5 Familiares con DM1: madre/padre 2-6 Familiares con DM1: hermanos 8 Familiares con DM1: mellizo monocigótico 20-50

Predisposición genética Diabetes mellitus tipo 1 Predisposición genética Genes HLA clase II Genotipo de mayor riesgo: DR3-DQ2, DR4-DQ8

Autoanticuerpos asociados a DM1 Diabetes mellitus tipo 1 Autoanticuerpos asociados a DM1 ICA (anti-célula del islote) GADA (anti-decarboxilasa del ácido glutámico) IA-2A (anti-tirosina fosfatasa) IAA (anti-insulina)

Mecanismos de autoinmunidad en la DM1 Diabetes mellitus tipo 1 Mecanismos de autoinmunidad en la DM1

Diabetes mellitus tipo 2

Características generales Diabetes mellitus tipo 2 Características generales Se caracteriza por insulinorresistencia asociada a insulinopenia de grado variable (resistencia insulínica + disfunción de la célula β) El riesgo de desarrollar DM2 aumenta con la obesidad y la inactividad física Presenta una importante predisposición genética Se presenta en adultos mayores de 30-40 años obesos o con distribución preferencial de la grasa en la región abdominal (grasa visceral)

Fisiopatología Diabetes mellitus tipo 2 Resistencia a la insulina Acción de la insulina Resistencia a la insulina Disfunción célula b Secreción de insulina Diabetes mellitus tipo 2

Fisiopatología Diabetes mellitus tipo 2 Aparición de IR con normoglicemia Acentuación de IR con hiperglicemia postprandial Disfunción de célula beta e hiperglicemia en ayuno

Tejido adiposo y resistencia insulínica Diabetes mellitus tipo 2 Tejido adiposo y resistencia insulínica El tejido adiposo de localización abdominal (obesidad centrípeta) ejerce un papel central en la génesis y mantenimiento de la resistencia insulínica por diferentes mecanismos ligados a la función metabólica y endocrina de los adipocitos.

Tejido adiposo y resistencia insulínica Diabetes mellitus tipo 2 Tejido adiposo y resistencia insulínica Resistencia insulínica

Tejido adiposo y resistencia insulínica Diabetes mellitus tipo 2 Tejido adiposo y resistencia insulínica Adipoquinas Resistina: aumenta resistencia a la insulina Adiponectina: disminuye resistencia a la insulina Leptina: disminuye ingesta alimentaria

Diabetes mellitus tipo MODY

Maturity-Onset Diabetes of the Young Diabetes mellitus tipo MODY Maturity-Onset Diabetes of the Young (Diabetes de la madurez de aparición en la juventud) Varias formas de diabetes asociadas a defectos monogénicos de la función de la célula β Anormalidades en 6 locus de distintos cromosomas: MODY 1 – 6 Herencia autosómica dominante Se presenta generalmente antes de los 25 años Alteración en la secreción de insulina Hiperglicemia moderada

Diabetes mellitus tipo LADA

Latent Autoimmune Diabetes of the Adult Diabetes mellitus tipo LADA Latent Autoimmune Diabetes of the Adult (Diabetes autoinmune latente del adulto) Es una forma lenta y progresiva de diabetes autoinmune que se presenta en adultos El diagnóstico de se basa en tres criterios clínicos: diabetes de inicio en la edad adulta no requiere tratamiento con insulina al momento del diagnóstico presencia de autoanticuerpos circulantes (a-GAD65) Prevalencia en no insulino requirientes: 10%

Diabetes mellitus gestacional

Diabetes mellitus gestacional Es una intolerancia a la glucosa de severidad variable que comienza o se reconoce por primera vez durante el embarazo en curso.

Características generales Diabetes mellitus gestacional Características generales Prevalencia: 1 - 14% de las gestantes Más común durante el 3er trimestre de embarazo La mayoría de los casos se resuelve espontáneamente, pero un 50-60% de los mismos desarrollará una DM en los años posteriores al parto Podría estar asociada a un mayor riesgo de anormalidades fetales

Criterios diagnósticos de DM Diabetes mellitus Criterios diagnósticos de DM

Criterios diagnósticos Glicemia en ayunas ≥ 126 mg/dl* Se define como ayuno a la ausencia de ingesta calórica durante por lo menos 8 hs. ó Glicemia ≥ 200 mg/dl a las 2 hs durante una PTOG* La prueba debe realizarse como establece las OMS utilizando 75 g de glucosa anhidra disuelta en 375 ml de agua. HbA1c >6,5%* Síntomas de hiperglicemia y glucosa plasmática al azar ≥ 200 mg/dl Al azar significa en cualquier momento del día sin considerar el tiempo transcurrido desde la última ingesta. Los síntomas clásicos de diabetes incluyen: poliuria, polidipsia y pérdida de peso. *Los criterios 1-3 deben ser confirmados por repetición en días subsiguientes.

Criterios diagnósticos Glicemia en ayunas PTOG

Complicaciones de la DM Diabetes mellitus Complicaciones de la DM

Complicaciones de la DM Agudas Complicaciones de la DM Crónicas

Complicaciones agudas Complicaciones de la DM Complicaciones agudas DM1 Cetoacidosis diabética (CAD) Estado hiperglicémico hiperosmolar no cetósico (EHHNC) DM2

Características generales Complicaciones agudas Características generales EHHNC Hiperglicemia: 600-1000 mg/dl Glucosuria: elevada Ausencia de cetosis Ausencia de acidosis Hiperosmolaridad plasmática (> 320 mOsm/l) Hematocrito: aumentado Urea: aumentada CAD Hiperglicemia: > 300 mg/dl (400-800 mg/dl) Cetonemia: positiva Cetonuria: positiva Acidosis metabólica compensada pH: HCO3-: pCO2: Urea: normal o aumentada

Fisiopatología Complicaciones agudas EHHNC CAD Deficiencia relativa de insulina Proteólisis Cetogénesis mínima o ausente Lipólisis Aminoácidos AGL Hiperosmolaridad Función renal CAD

Complicaciones crónicas Complicaciones de la DM Complicaciones crónicas Macrovasculares Aterosclerosis Microvasculares Coronaria Cerebral Periférica (MMII) Nefropatía diabética Neuropatía diabética Retinopatía diabética

Fisiopatología Aumento en la vía de los polioles Complicaciones crónicas Fisiopatología Aumento en la vía de los polioles Aumento en la formación de productos de glicosilación avanzada Activación de la proteinquinasa C (PKC)

Vía de los polioles ► GSH GSSG ► Complicaciones crónicas NADPH NADP+ Aldehídos tóxicos Aldosa reductasa Alcoholes inactivos Glucosa Fructosa ► NADPH NADP+ GSH GSSG ► Glutation-reductasa

Formación de productos de glicación avanzada Complicaciones crónicas Formación de productos de glicación avanzada

Activación de PKC HIPERGLICEMIA DAG PKC TGF-b Complicaciones crónicas eNOS ET-1 VEGF TGF-b Colágeno Fibronectina PAI-1 NF-kB Anormalidades del flujo sanguíneo Oclusión capilar Permeabilidad vascular angiogénesis Expresión genes proinflamatorios ROS Fibrinolisis NADPH oxidasas

Complicaciones macrovasculares: Características generales Complicaciones crónicas Complicaciones macrovasculares: Características generales La DM se considera un factor de riesgo equivalente de enfermedad coronaria. La enfermedad cardiovascular es de 2-4 veces más frecuente en individuos diabéticos que en sujetos no diabéticos. Del 75 % al 80 % de las muertes relacionadas con la DM son atribuibles a las complicaciones macrovasculares de la enfermedad. En individuos diabéticos sin historia previa de IAM, el riesgo de IAM y muerte por enfermedad coronaria es el mismo que el que presentan sujetos no diabéticos con antecedentes de IAM.

Complicaciones macrovasculares: Fisiopatología Complicaciones crónicas Complicaciones macrovasculares: Fisiopatología Hipercoagulación Activación plaquetaria Fibrinólisis disminuída Hipertensión Proliferación celular músculo liso vascular Liberación de citoquinas Expresión de moléculas de adhesión celular Vasoconstricción Inflamación Trombosis ATEROSCLEROSIS

Complicaciones crónicas Complicaciones microvasculares: Nefropatía diabética Características generales

Complicaciones microvasculares: Nefropatía diabética Fisiopatología Complicaciones crónicas Complicaciones microvasculares: Nefropatía diabética Fisiopatología HIPERGLICEMIA PGA FPR AG II FIBROSIS INTERSTICIAL HIPERFILTRACIÓN PKC AUMENTO PERMEABILIDAD GLOMERULAR TGFb GLOMERULOESCLEROSIS MATRIZ EXTRACELULAR PROTEINURIA PCG VEGF HSPG EXPANSIÓN MESANGIAL INJURIA TUBULOINTERSTICIAL

Complicaciones microvasculares: Nefropatía diabética Complicaciones crónicas Complicaciones microvasculares: Nefropatía diabética Etapas Evolución Histopatología Filtración glomerular Excreción urinaria de albúmina Hipertrofia Hiperfunción renal 0-3 años Aumento de la superficie glomerular Aumento 20-40% normal Lesiones renales mínimas 3-7 años Alteraciones hemodinámicas 20-30% Normal o aumento transitorio Nefropatía diabética incipiente 7-15 años Expansión mesangial Engrosamiento de la membrana basal Aumentada Normal 30-299 mg/mg Cr 30-299 mg/24 hs Período clínico 15-20 años Lesiones difusas < 50 ml/min > 300 mg/24 hs Lesiones nodulares < 30 ml/min > 500 mg/24 hs Período urémico > 20 años Esclerosis renal < 20 ml/min Declinación eventual por la glomeruloesclerosis

Complicaciones microvasculares: Neuropatía diabética Complicaciones crónicas Complicaciones microvasculares: Neuropatía diabética Anormalidades en la conducción y función nerviosas por degeneración mielínica y daño axonal Generalmente afecta nervios periféricos, sensitivos o motores Se manifiesta como adormecimiento, dolor y disfunción, generalmente en miembros inferiores. También puede haber disfunción intestinal y vesical, por afectación de SNA. Generalmente progresiva e irreversible Complicaciones microvasculares: Retinopatía diabética No proliferativa: hemorragias, edemas, engrosamiento de capilares retinianos y microaneurismas Proliferativa: neovascularización y fibrosis de la retina La consecuencia más importante es el daño progresivo en la retina que conduce a ceguera

del paciente diabético Diabetes mellitus Control evolutivo del paciente diabético

Hemoglobina glicosilada Cuerpos cetónicos Microalbuminuria Control evolutivo Glucemia Hemoglobina glicosilada Cuerpos cetónicos Microalbuminuria Perfil lipídico Marcadores genéticos Marcadores de autoinmunidad Hormonas

Estrategias terapéuticas Diabetes mellitus Estrategias terapéuticas

Insulina (duración corta, mediana y larga) Estrategias terapéuticas DM1 Insulina (duración corta, mediana y larga) Hipoglucemiantes orales Dieta y reducción de peso Ejercicio físico Insulina DM2

Insulinas Ultrarápida: Lys-Pro (5-15 min; 3-4 hs) Estrategias terapéuticas Insulinas Ultrarápida: Lys-Pro (5-15 min; 3-4 hs) Rápida o Regular (0,5-1 hs; 5-8 hs) Lenta: NPH (2-4 hs; 18-24 hs) Ultralenta (4-8 hs; 18-36 hs) Premezclas

Hipoglucemiantes orales Estrategias terapéuticas Hipoglucemiantes orales Estimulantes de las células β: Estimulan la secreción pancreática de insulina; sólo son efectivos si hay células β funcionantes. - sulfonilureas clorpropamida (1º gen); glipizida (2º gen) - no-sulfonilureas repaglinida Biguanidas: Inhiben la producción hepática de glucosa y aumentan la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina y la captación de glucosa por el músculo esquelético; sólo son efectivos si hay insulina presente. No estimulan la secreción de insulina, por lo que no producen hipoglicemia. - metformina Inhibidores de a glucosidasa: Inhiben esta enzima del borde en cepillo intestinal, retardando la hidrólisis y absorción de carbohidratos complejos. Se usan en combinación con alguna de las anteriores. - acarbosa, miglitol Tiazolidindionas: Aumentan la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina y la captación y oxidación de la glucosa en músculo y tejido adiposo, independientemente de la insulina presente. - rosiglitazona

Nociones esenciales de la fisiología de los estados patológicos DIABETES MELLITUS Cecilia L. Basiglio Area Bioquímica Clínica Instituto de Fisiología Experimental (IFISE-CONICET)