Dr. Eduardo Cofiño González Trabajo publicado en www.ilustrados.com La mayor Comunidad de difusión del conocimiento LINFOMA NO HODGKIN EN PACIENTES SIDA INGRESADOS EN EL INSTITUTO DE MEDICINA TROPICAL PEDRO KOURÍ, 2003-2005 Autor: Dr. Eduardo Cofiño González Tutores: Dr. Juan Francisco Bandera Tirado Dr. Denis Berdasquera Corcho Asesor: Dr. Francisco Rodríguez Delgado

INTRODUCCIÓN Condiciones malignas consideradas como definitorias del SIDA: Sarcoma de Kaposi, Linfoma no Hodgkin (LNH) y Cáncer Cervicouterino. Durante las décadas de los años setenta y ochenta, se observó un incremento casi del 50% en la incidencia del LNH. El Linfoma no Hodgkin es el segundo proceso maligno más frecuentemente asociado al VIH.

El 95% de los LNH son de extirpe celular B, y entre el 70 y 90% tienen alto grado de malignidad. Dos tercios de ellos son difusos y de células grandes, y el tercio restante son Linfomas de Burkitt. Algunos de ellos son casi exclusivos de los pacientes con SIDA, como el linfoma de cavidades, el linfoma cerebral primario y el linfoma inmunoblástico de la cavidad oral. El LNH asociado con el VIH puede presentarse en sitios únicos o múltiples y su diagnóstico desde el punto de vista clínico está determinado por las áreas de compromiso, con el ritmo de crecimiento tumoral y por la presencia o no de infecciones oportunistas pre-existentes o subyacentes relacionadas con el VIH.

De forma general se ofrecen dos tipos de tratamientos: la quimioterapia (combinación de fármacos que destruyen células malignas) y el tratamiento con radiación donde se emplea rayos X modificados. El tratamiento con quimioterapia y el tratamiento con radiaciones destruyen grandes cantidades de células inmunitarias lo que contribuye aún más a la inmunodeficiencia de los pacientes.

¿Qué tipo de LNH ha sido el más frecuentemente observado? ¿Cuáles han sido las características de los pacientes VIH/SIDA con LNH? ¿Cómo ha sido la evolución clínica, inmunológica y de laboratorio de estos pacientes? ¿Cuáles han sido las reacciones adversas más frecuentemente observadas con el uso de quimioterapia en estos pacientes?

OBJETIVOS - General Describir el comportamiento del Linfoma no Hodgkin asociado a pacientes cubanos infectados con el virus del SIDA e ingresados en el Instituto Pedro Kourí en el período comprendido desde el mes de octubre del 2003 hasta octubre del 2005.

OBJETIVOS - Específicos Describir el comportamiento del Linfoma no Hodgkin en pacientes VIH-SIDA según variables sociodemográficas, exámenes hematológicos y citoquímicos realizados, estado inmunológico al momento del diagnóstico, enfermedades oportunistas asociadas y uso de TARGA Clasificar el Linfoma no Hodgkin en los pacientes SIDA según estadío, estudio histológico y localizaciones más frecuentes. Describir la evolución clínica, inmunológica y de laboratorio de los pacientes con Linfoma no Hodgkin tratados con citostáticos. Identificar los síntomas y signos antes y después del tratamiento, las variantes de tratamiento oncológico y las reacciones adversas más frecuentes con el uso de las drogas citostáticas.

MATERIAL Y METODO Se realizó un estudio observacional de casos en 18 pacientes ingresados en el Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”, con el diagnóstico de LNH asociado al VIH/SIDA, en el período comprendido entre el mes de octubre del 2003 hasta octubre del 2005.   La investigación se desarrolló durante este lapso de tiempo porque: - Se observó un aumento en la aparición de pacientes con SIDA y LNH. - Se comenzó a introducir un protocolo de tratamiento de colaboración entre el IPK y el Instituto de Oncología en estos pacientes, teniendo como antecedentes que este tratamiento es propio de pacientes con LNH pero seronegativos al VIH.

Técnicas y procedimientos: Técnicas de recogida de la información La información necesaria se recogió mediante un formulario de recogida de datos, utilizando como unidades de análisis las historias clínicas de todos estos pacientes registradas en el Departamento de Archivo del IPK. Técnicas de análisis de la información Para el análisis de las variables se utilizaron frecuencias absolutas y relativas, además se calculó el rango, la media y la mediana de las variables cuantitativas continuas. Los resultados se presentaron en forma de cuadros y figuras. El análisis de la información se realizó mediante el sistema estadístico SPSS versión 11.5 sobre Windows XP en una microcomputadora personal Pentium IV.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN Distribución de pacientes con LNH y VIH/SIDA según variables sociodemográficas. IPK, 2003 – 2005 Edad No. de Casos % Menores de 15 años 0.0 15-25 2 11.0 26-35 5 28.0 36-45 8 44.0 Mayores de 45 años 3 17.0 Total 18 100.0 FMIRALLES Y COLABORADORES ( ESTUDIO ESPAÑOL) FISHER Y COLABORADORES ( ESTUDIO NORTEAMERICANOS) MIRALLES ( TESIS, ESTUDIO CUBA) Estos grupos de edades han sido utilizados previamente por Miralles et al, 2002 ; Fisher et al, 2004 ; Miralles Alonso F, 2004

Distribución de pacientes con LNH y VIH/SIDA según variables sociodemográficas. IPK, 2003 – 2005 Sexo No. de Casos % Masculino 16 88.9 Femenino 2 11.1 Total 18 100.0 FANCESCHI Y COLABORADORES ( ESTUDIO ITALIANO) MIRALLES ( ESTUDIO EN CUBA) FISHER Y COLABORADORES ( ESTUDIO NORTEAMERICANO) MIRALLES Y COLABORADORES( ESTUDIO ESPAÑOL) Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Fanceschi et al, 1992; Miralles et al, 2002; Fisher et al, 2004; Miralles Alonso F, 2004

Distribución de pacientes con LNH y VIH/SIDA según variables sociodemográficas. IPK, 2003 – 2005 Raza No. de Casos % Blanca 10 55.5 Negra 5 27.8 Mestiza 3 16.7 Total 18 100.0 FISHER Y COLABORADORES MIRALLES Y COLABORADORES Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Fanceschi et al, 1992; Miralles Alonso F, 2004, Fisher et al, 2004, Miralles et al, 2004

No. de Casos % Con TARGA 8 44.4 Sin TARGA 10 56.6 Total 18 100.0 Distribución de pacientes con LNH asociado al VIH/SIDA según uso de terapia antiretroviral de gran efectividad (TARGA) antes del diagnóstico de LNH. IPK, 2003-2005 No. de Casos % Con TARGA 8 44.4 Sin TARGA 10 56.6 Total 18 100.0 Estos resultados concuerdan con los obtenidos por International Collaboration of HIV and Cancer, 2000; Tom et al, 2002; Lester et al, 2004; Spina et al, 2004

Antes del tratamiento oncológico (N=18) Exámenes hematológicos y citoquímicos realizados a pacientes con LNH asociado al VIH antes y después del tratamiento oncológico. IPK, 2003-2005 Antes del tratamiento oncológico (N=18) Después del tratamiento oncológico. (N=10)* LDH No. % Normal 1 5.5 9 90.0 Elevada 17 94.5 10.0 Total de pacientes 18 100.0 10 Media 777,8 304,4 * Fallecieron 8 pacientes durante el tratamiento oncológico Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Vaccher et al, 1996; Hagemeisten et al, 1994; Tirelli et al, 2001

Antes del tratamiento oncológico (N=18) Exámenes hematológicos y citoquímicos realizados a pacientes con LNH asociado al VIH antes y después del tratamiento oncológico. IPK, 2003-2005 Hemoglobina Antes del tratamiento oncológico (N=18) Después del tratamiento oncológico (N=10*) No. % Normal 2 11.1 8 80.0 Disminuida 16 88.9 20.0 Total de pacientes 18 100.0 10 Media 9.2 11.8 * Fallecieron 8 pacientes durante el tratamiento oncológico Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Harris et al, 1994; Thiessard et al, 2001

Velocidad de sedimentación globular Exámenes hematológicos y citoquímicos realizados a pacientes con LNH asociado al VIH antes y después del tratamiento oncológico. IPK, 2003-2005 Velocidad de sedimentación globular Antes del tratamiento oncológico (N=18) Después del tratamiento oncológico (N=10*) No. % Normal 3 16.7 8 80.0 Acelerada 15 83.3 2 20.0 Total de pacientes 18 100.0 10 Media 91.0 23.7 * Fallecieron 8 pacientes durante el tratamiento oncológico Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Harris et al, 1994; Thiessard et al, 2001

Exámenes hematológicos y citoquímicos realizados a pacientes con LNH asociado al VIH antes y después del tratamiento oncológico. IPK, 2003-2005 Leucocitos Antes del tratamiento oncológico (N=18) Después del tratamiento oncológico (N=10*) No. % Normal 6 33.3 7 70.0 Leucocitosis 1 5.5 0.0 Leucopenia 11 61.2 3 30.0 Total de pacientes 18 100.0 10 Media 4900 5770 * Fallecieron 8 pacientes durante el tratamiento oncológico Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Kaplan et al, 1999; Levine et al, 2000; Lester et al, 2004

Antes del tratamiento oncológico (N=18) Cifras de linfocitos T CD4 en pacientes con LNH asociado al VIH antes y después del tratamiento oncológico. IPK, 2003-2005 Antes del tratamiento oncológico (N=18) Después del tratamiento oncológico (N=10*) Cifras de linfócitos T CD4 (cell/mm³) No. % Menor de 200 5 27.8 1 10.0 Entre 201 y 350 6 33.3 2 20.0 Entre 351 y 500 11.1 Más de 500 50.0 Total de pacientes 18 100.0 10 Media 315 536.4 * Fallecieron 8 pacientes durante el tratamiento oncológico Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Saag et al, 1996; Levine et al, 2000, Spina et al, 2004

Antes del tratamiento oncológico (N=18) Carga viral en pacientes con LNH asociado al VIH antes después del tratamiento oncológico. IPK, 2003-2005 Antes del tratamiento oncológico (N=18) Después del tratamiento oncológico (N=10*) Carga viral (copias/ml) No. % Menos 21000 5 27.8 4 40.0 Entre 21000 y 50 000 1 5.5 2 20.0 Más de 50 000 12 66.7 Total de pacientes 18 100 10 100.0 Media 794391.1 80526.8 * Fallecieron 8 pacientes durante el tratamiento oncológico Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Arnold et al, 1998; Richard et al, 2001

Distribución de pacientes con LNH asociados al VIH/SIDA según estadios Distribución de pacientes con LNH asociados al VIH/SIDA según estadios. IPK, 2003-2005 Estadios No. % I 1 5.5 II 4 22.2 III 10 55.6 IV 3 16.7 Total 18 100

Bajo grado (lenta progresión) 1 5.5 Grado intermedio (leve progresión) Distribución de pacientes con LNH asociados al VIH/SIDA según clasificación histológica del linfoma. IPK 2003-2005 No. % Bajo grado (lenta progresión) 1 5.5 Grado intermedio (leve progresión) 4 22.2 Grado alto (muy agresivo) 13 72.3 Total 18 100.0 Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Harris et al, 1994; Thiessard et al, 2000; Espina et al, 2002

Distribución de pacientes con LNH asociados al VIH/SIDA según sitios de localización más frecuentes del linfoma. IPK, 2003-2005 No. % Gastrointestinal 4 22.2 Medula ósea 1 5.6 Hígado Recto Ganglionar 8 44.4 Total 18 100.0 Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Kaplan et al, 1994; Levine et al, 2004; Lester et al, 2004

Hígado Ganglio

Conteo de linfocitos TCD4(cel/mm³) Distribución de pacientes con LNH asociados al VIH/SIDA según cifras de linfocitos T CD4 y la estadificación del linfoma antes del tratamiento oncológico. IPK, 2003-2005 ESTADIFICACION Conteo de linfocitos TCD4(cel/mm³) I II III IV No. % Menor de 200 1 5.6 0.0 2 11.1 Entre 201 y 350 3 17.0 16.7 Entre 351 y 500 Mayor de 500 Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Kaplan et al, 1994; Thiessard et al, 2001

Comportamiento de las enfermedades oportunistas en pacientes VIH/SIDA asociado al LNH antes/durante el diagnóstico y durante el tratamiento oncológico. IPK, 2003-2005 Antes del diagnóstico Durante el diagnóstico Tratamiento oncológico No % Bronconeumonía bacteriana 0.0 1 25.0 Candidosis esofágica 8.3 3 27.3 Candidosis orofaringea 2 18.2 Neurotoxoplasmosis 16.7 50.0 5 45.4 Criptosporidiosis intestinal Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Tirelli et al, 2001

Síntomas y signos más frecuentes en el momento del diagnóstico del LNH asociado al VIH/SIDA. IPK, 2003-2005 Síntomas y signos No. % Astenia 18 100.0 Anorexia Mucosas hipocoloreadas 16 88.8 Fiebre de más de 38º 9 50.0 Aumento de volumen de la cadena ganglionar (cervical, axilar y/o inguinal) Pérdida de más del 10 % del peso corporal en 6 meses antes del diagnóstico Sudoraciones nocturnas 6 33.3 Cefalea de intensidad variable Dolor abdominal 5 2.7 Aumento de tamaño del hígado, bazo o ambos a la exploración del abdomen 4 22.2 Diarreas 2 11.1 Enterorragias 1 5.6 Richard et al, 2001; Fisher et al, 2004

Levine et al, 2000; Ratner et al, 2001; Sinelli et al, 2003 Reacciones adversas al uso de drogas citostáticas en pacientes con LNH asociado al VIH/SIDA. IPK, 2003-2005 Reacciones adversas No. % Ansiedad 13 72.2 Anorexia 12 66.7 Mareos 9 50.0 Náuseas Parestesias 8 44.4 Leucopenia 6 33.3 Anemia Diarrea 4 22.2 Cefalea 3 16.7 Celulitis 2 11.1 Alopecia 1 5.6 Plaquetopenia severa Levine et al, 2000; Ratner et al, 2001; Sinelli et al, 2003

CONCLUSIONES El comportamiento del LNH asociado al SIDA fue similar a lo observado a nivel internacional. La anemia, la eritrosedimentación acelerada y el aumento de LDH fueron parámetros importantes asociados al diagnóstico del LNH. Las enfermedades oportunistas asociadas al SIDA se presentaron en todo momento del proceso tumoral. El linfoma más frecuente fue el de células B, alto grado de malignidad (III y IV) y localización extraganglionar. Después del tratamiento se observó una evolución favorable en la mayoría de los pacientes que sobrevivieron al mismo. Las reacciones adversas al tratamiento más frecuentes fueron la ansiedad, anorexia, mareos y náuseas.

RECOMENDACIONES Seguimiento periódico del paciente con VIH/SIDA y síndrome adénico con estudios de laboratorios como: hemoglobina, LDH, velocidad de sedimentación globular, conteo de linfocitos T CD4 y biopsia de ganglios, los que nos permiten oportunamente diagnosticar al paciente con LNH. Continuar los ensayos clínicos combinados con las diferentes drogas citostáticas, lo que permitiría conocer su impacto en el tratamiento y la esperanza de vida de estos pacientes.

Preguntas de la oponente. Bartlett J G et al, 2003; Levine et al, 2004 1-La aparición de las enfermedades neoplásicas como el LNH en los pacientes VIH/Sida, esta relacionada con el nivel de deterioro inmunológico dado por los linfocitos T CD4. Como explica usted en su estudio que solo 5 pacientes tengan cifras de CD4 con menos de 200cel/mm³. El virus del vih una de sus propiedades es que favorece la oncogenesis, debido a la desorganizacion de la funcion inmunitaria que induce este virus. El antecedente de infeccion oportunista que define sida, tienen mayor compromiso inmunologico y peor pronostico; que los que tienen un linfoma como manifestacion inicial del sindrome. La presencia de celulas T disfuncionales, la produccion de citocina aberrante, entre otros factores, favorecen la proliferacion de celulas B y aparicion del LNH. Las anormalidades cromosomicas que esta neoplasia favorece y que producen traslocacion de los loci que codifican los genes de inmunoglobulinas, son algunas de las alteraciones a nivel inmunologico que favorece el proceso tumoral. Bartlett J G et al, 2003; Levine et al, 2004

Preguntas de la oponente. Wong SY et al, 1995; Chin, James et al,2001 2- Como explica usted que durante el tratamiento oncologico halla sido la neurotoxoplasmosis la enfermedad oportunista mas frecuente. * El T gondii infecta a los seres humanos en todo el mundo, en los EE.UU. entre el 3 y 67% de los adultos tiene pruebas serológicas de infección. En los países tropicales y algunas zonas de Europa occidental, hasta el 90% de los adultos son seropositivos. Entre las enfermedades oportunistas que con mayor frecuencia afectan al paciente con sida tenemos: demencia asociada al VIH(20%); meningitis por cryptocococis( 8-10%); toxoplasmosis( 3-10%) y el linfoma( 3%). ( solo en los EE.UU. se habla, que la seroprevalencia de T gondii en individuos con VIH es entre 10-45%). La inmunidad tanto celular como humoral desempeña un papel crucial en la resistencia contra el T gondii. (ruptura de los quistes histicos y liberación de los bradizoitos que se mantienen latentes). En los pacientes con sida el T gondii se ve entre el 3-10% de los casos y casi siempre por reactivación de una infección crónica. Wong SY et al, 1995; Chin, James et al,2001

Bibliografía. 1. Fisher, Susan G, Fisher, Richard I. The epidemiology of non Hodgkin’s lymphoma. Fisher SG, Fisher RI. Oncogene. 38. 23 New York. 2004 Aug 23; 23(38): 6524_34. 2. Segura Huerta A, et al. Non_ Hodgkin Lymphomas with Systemic presentation in patients with HIV infection. Clinical and prognostic factors in a series evaluated before the introduction of the highly active antiretroviral therapy. Rev. Clin Esp. 2004 Jun 20(6): 303_7. 3. Nevell Me, et al. Human immunodeficiency virus_ related primary central nervous system lymphoma: Factor influencing survival in 111 patients. Cancer. 2004 Juni 15; 100 (12): 2627_36. 4. Santos ES, Raez; Eckardt; Decease; Whitcomd CC, Byrne GE Jr. The utility of a Bone Marrow Biopsy in Diagnosing the Source of Unknown O origin in patients with AIDS. Acquir Immune Defic Syndr. 2004 Dec 15; 37(5): 1599_1603. 5. Richard AM, et al. Non_ Hodgkin’s Lymphoma and AIDS. Brit J Haematology 2001; 112: 863. 6. Bonnet F, et al. Malignancy_ related causes of death in human immunodeficiency virus_ infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Cáncer. 2004 Jul 15; 101(2): 317_24.

Bibliografía. 7. Arnold S, Freedman y Lee M Nadler. Leucemias Linfociticas y Linfomas no Hodgkinianos. Aspectos generales. Anthony S Fauci, Eugene Braunwald, Kart Isselbacher, Jean Wilson, Joseph B Martin, Dennis L Kasper. Harrison (Principios de Medicina Interna). 14 edición, volumen 1, Madrid, MC Graw Hill, 1998:794_806. 8. Kaplan LD. AISD_ Associated Lymphomas. Infect Dis North Am. 1988; 2: 525_32. 9. Knowles DM, Chamulak GA, Subar M, et al. Lymphoid neoplasia associated with the acquired immunodeficiciency syndrome 10. (AIDS). Ann Intern Med. 1988; 108:744_53. 10. Doweiko J, Dezube BJ, Pantanowitz L. Unusual sites of Hodgkin’s lymphoma: CASE 1. HIV _associated Hodgkin’s lymphoma of the stomach. J Clin Oncol. 2004 Oct 15; 22(20):4227_8. 11. Andreisek G, Jacky E, Weishaupt D. Rectal manifestation of B_ cell non_ Hodgkin’s lymphoma. A rare cause of anorectal pain. Rofo. 2004 sep; 176(9):1329_31. 12. Einstein MH, Kadish AS. Anogenital Neoplasia in AIDS. Curr Opin Oncol. 2004 Sep; 16(5): 455_62. 13. Walter T, Beziat C, Miailhes P, Scalone O, Lebouche B, Trepo C. Primary non_ Hodgkin lymphoma of the liver in HIV infected patient: case _ report. Rev Med Interne. 2004 Aug; 25(8): 596 _ 600.

Bibliografía. 14. Dolcetti R, Boiocchi M, G loghini A, et al : Pathogenetic and histogenetic features of HIV _ associated Hodgkin disease. European Journal of cancer 37(10): 1276_ 1287, 2001. 15. Levine AM, Sullivan_ Halley J, Pike MC, et al: Human immunodeficiency virus_ related lymphoma: prognostic factors predictive of survival. Cancer 68(11): 2466_ 2472, 1991. 16. Navarro JT, Ribera JM, Oriol A et al: International prognostic Index is The best prognostic factor survival in patients with AIDS_ related non_ Hodgkin’s lymphoma treated with CHOP. A multivariate study of 46 patients. Haematological 83(6): 508_ 513, 1998. 17. Benson C, et al. Guidelines for the treatments of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents infected with the Human Immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2004(in press). 18. Soler M, Sanjose S, Ribera JM, Dalmaso L, Casanovas J. Epidemiology of AIDS associated malignances. AIDS Rev 2001; 5: 44_ 51. 19. Grulich AE, Wan X, Law MG. B_ cell stimulation and prolonged immune deficiency are risk factors for non_ Hodgkin’s lymphoma in people with AIDS. AIDS 2000; 2:133_40.

GRACIAS