INTENSIFICACION DE INSULINOTERAPIA EN DM TIPO 2 13 Abril 2010 INTENSIFICACION DE INSULINOTERAPIA EN DM TIPO 2 AMAYA SAINZ DE LOS TERREROS ERREA

GUION 1. A QUE PACIENTE INTENSIFICAR 2. PAUTAS DISPONIBLES 3. RESULTADOS 4. ELECCIÓN DE PAUTA 5. INCONVENIENTES 6. ALGORITMO PROPUESTO 7. RECOMENDACIONES-CONCLUSIONES 8. CASOS CLINICOS

A QUE PACIENTE INTENSIFICAR CONTROL COMORBILIDAD ENTORNO Costumbres y horarios Puntos relacionados con INTENSIFICAR O NO. Costumbres y horarios; más relacionado con el TIPO de pauta.

Paciente previamente tratado, con mal control HbA1c : Guia Canadiense 2008: 7 % Guia NICE 2008: 7.5 % Consenso ADA-EASD 2009: 7 % Guía AACE 2009: 6.5 % Guías nacionales (GEDAPS y MSyc): 7 % Ante descompensación sintomática HbA1c > 8.5 – 10 %.

Guia Canadiense 2008

Guia NICE 2008

Consenso ADA-EASD 2009

Guia AACE 2009

_ Iniciar insulina con descompensación sintomática o HbA1c 8.5 - 10 %. MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO 2007 EN RESUMEN; _ Iniciar insulina con descompensación sintomática o HbA1c 8.5 - 10 %. _ INTENSIFICAR insulina con HbA1c > 7%.

COMORBILIDAD Ausencia de beneficio en edades muy avanzadas, Empeoramiento del pronóstico según riesgo CV previo. Complicaciones crónicas que modifiquen la efectividad de insulina. Mala percepción de hipoglucemias. Patología grave avanzada.

Calidad de vida y expectativa de supervivencia Percepción de hipoglucemias Complicaciones crónicas

ENTORNO Conocimientos de DM. Apoyo familiar. Acceso a sistema sanitario.

PAUTAS DISPONIBLES PREMEZCLAS BASAL-PLUS BOLO-BASAL

PAUTAS DISPONIBLES PREMEZCLAS BASAL-PLUS BOLO-BASAL

Insulinas disponibles

INICIO Y AJUSTE DE PREMEZCLAS 1

INICIO Y AJUSTE DE PREMEZCLAS VALORES EQUIVALENTES EN mg/dL; 4 mmol/L = 70 mg/dL = 126 10 = 180

INICIO Y AJUSTE DE PREMEZCLAS 2 2008

INICIO Y AJUSTE DE PREMEZCLAS 3

Consenso sobre el uso de insulinas premezcladas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Febrero 2009. INICIO Y AJUSTE DE PREMEZCLAS 4 ESQUEMA DE INICIO: - ADOs + A1c > 8.5 % o ADOs + I.Basal + A1c > 7 %: (Mix 25 - 0 – Mix 25) + MTF. - Trat. con corticoides en desayuno: (Mix 50 – Mix 50 – 0) (Mix 50 – Mix 50 – NPH) - Bolo-Basal con hiperglucemia en cena: Cambiar bolo por Mix 50 en comida. Menendez-Torre E. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 2009;16(número especial 1).

INICIO Y AJUSTE DE PREMEZCLAS Consenso sobre el uso de insulinas premezcladas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Febrero 2009. INICIO Y AJUSTE DE PREMEZCLAS DOSIS DE INICIO: 2 premezclas; 0.3 UI/Kg (0.15 – 0 – 0.15) 3 premezclas; 0.5 – 0.6 UI/Kg (0.15 – 0.25 – 0.2) AUTOCONTROLES: Al menos 3/día y perfil completo (6) 3 días consecutivos antes de la consulta. AJUSTES DE DOSIS: En función de pre prandriales (90 a 110 -130 mg/dL) y post prandriales (< 140 – 180 mg/dL) Menendez-Torre E. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 2009;16(número especial 1).

AJUSTES DE DOSIS: CRITERIOS ADA De P. De Co P. Co Ce P. Ce AJUSTE (UI) Consenso sobre el uso de insulinas premezcladas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Febrero 2009. AJUSTES DE DOSIS: CRITERIOS ADA De P. De Co P. Co Ce P. Ce AJUSTE (UI) > 130 > 180 + 2 Ce < 90 - 2 Ce ok Mix 50 + 2 De + 2 De - 2, - 4 De Mix 50 + 2, + 4 Co - 2, - 4 Co Mix 50 + 2 Ce Menendez-Torre E. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 2009;16(número especial 1).

INICIO Y AJUSTE DE PAUTA BASAL - PLUS Ingesta con mayor contenido en HC, o con mayor excursión PP (Ingesta principal). Se recomienda retirar SFU y glinidas. “Adición gradual de insulina prandrial” INICIO Nathan1 4 UI Ampudia-Blasco2 0.1 – 0.15 UI/Kg Considerando DTX ANTES DE la ingesta Considerando DTX DESPUES DE la ingesta AJUSTES para objetivo; 120 – 180; Controles postprandriales2 1 Consenso ADA-EASD 2008 2 Av Diabetol 2008;24(1):7-20.

Estudio OPAL: Equivalencia entre el desayuno y la comida principal 316 Pacientes (HbA1c >6.5–9%) Glulisina (1 x desayuno) + glargina + ADOs GLAR + ADOs 24 semanas Glulisina (1 x comida principal) + glargina + ADOs 0,0 6,0 7,0 8.0 p<0,0001 (n= 162) (n= 154) (n= 316) HbA1c (%) 7,35 7,29 7,32 7,03 6,94 6,99 Desayuno Comida principal Total Valor inicial Valor final Hipoglucemias similar en ambos grupos (p=0,314) Lankisch M, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178–85 26

INICIO Y AJUSTE DE PAUTA BOLO-BASAL 1 ADOs  BOLOBASAL.

INICIO Y AJUSTE DE PAUTA BOLO-BASAL 2 BASAL O PREMEZCLA  BOLOBASAL.

INICIO Y AJUSTE DE PAUTA BOLO-BASAL 3

INICIO Y AJUSTE DE PAUTA BOLO-BASAL BASAL PLUS  BOLOBASAL secuencial.

CONCEPTOS IMPORTANTES Insulina BASAL vs Insulina PRANDRIAL vs BOLO CORRECTOR RACIONES. AJUSTES; en función de pre vs postprandiales. Diseño de no-inferioridad; p=n.s. para A1c y % de pacientes en objetivo entre grupos. SITUACIONES POSIBLES 1.- I. Basal; intensificación secuencial mediante pauta Basal-Plus 2.- Premezclas; reconvertir dosis: NPH  dosis de basal (reducir un 20 %?). I. rápida  dosis de bolos, a repartir según DTX. 3.- Sin insulina previa; DTI = 0.3 – 0.5 UI/Kg, a repartir 50 % en basal, 50 % en bolos (Canadiense; 40/60)

RESULTADOS DE EFICACIA Rosentock et al. (2008). 374 pacientes con A1c 8.8 %, Lispro + Glargina (en pauta bolo-basal) Glarg + ADOs 24 semanas Premezcla Lispro 50 %; x 3 Proporción de pacientes con A1c < 7%: 69 % vs 54 % Sin diferencias en hipoglucemias (totales, nocturnas o graves) 6.78 % 6.95 % P = 0.021

Estudio GINGER (2008). Glulisina + Glargina (en pauta bolo-basal) 210 pacientes con A1c 8.5 %, bajo premezclas Glulisina + Glargina (en pauta bolo-basal) 52 semanas Premezcla; x 2 Proporción de pacientes con A1c < 7%: 47 % vs 28 % Sin diferencias en hipoglucemias (sintomáticas o graves)

Lasserson et al. (2009). Revisión y metanálisis. 22 estudios 4379 pacientes

Lasserson et al. (2009). PREMEZCLA BIFASICA vs I. PRANDRIAL (3): - Diferencias pequeñas y n.s. en A1c, GBasal En 1 de 2 con mejoría en postprandriales con I. prandrial. Hipoglucemias; no graves. En 1 más hipoglucemias no graves con I. prandrial. PREMEZCLA BIFASICA vs BOLO-BASAL (4), datos no suficientes para metanálisis: En 1 mayor reducción de A1c con bolo-basal. En 1 mayor reducción de Gbasal y postprandriales con bolo-basal. Hipoglucemias; sin diferencias. No incluido 4T a 3 años.

Glargine plus glulisine (patients with HbA1c >7%) Estudio 1,2,3. (2009). Glulisina 1 x dia + Glargina + sensibilizadores 785 DM2 ≥ 2 ADOs Glargina + 2 ADOs Glulisina 2 x dia + Glargina + sensibilizadores Glulisina 3 x dia + Glargina + sensibilizadores 6 meses Run in Randomization Wk 8 Wk 16 Wk 24 7.40 7.0 HbA1c (%) 10.19 10.16 7.44 7.29 8.0 9.0 10.0 Glulisine 1x Glulisine 2x Glulisine 3x Glargine (alone) Glargine plus glulisine (patients with HbA1c >7%) Porcentaje de pacientes que alcanzan Hba1c < 7% es mayor con 3 GLU (45,1%) que con 2 (33,3%) o 1 (29,7%) (p= 0,017 1 GLU vs 3 GLU, p= 0,045 2 GLU vs 3 GLU) Tendencia a más hipoglucemias severas en GLU-3 vs GLU-1 vs GLU-2. Davidson MB. Diabetes 2009;58(supp 1):A132. 36

Estudio 4T (2009); Análisis a 3 años. Año 2 y 3 708 pacientes con A1c 8.5 % bajo dosis máximas de SFU y MTF I. Aspart; x3 Detemir noct; x1 (x2 si necesario) I. Bifásica Asp 30%; x2 I. Aspart; x3 + I. Detemir nocturna I. Bifásica Asp 30%; x2 + I. Aspart en comida. I. Detemir; x1 + I. Aspart; x3 Año 1 N Engl J Med 2009;361:1736-47.

Pauta Bolo-Basal más eficaz en % de pacientes con A1c < 7% a los 3 años. # # # # * * * * Inicio Mix 30 Inicio Aspart Inicio Detemir *p<0.001 vs. Detemir en 1 año #p<0.05 vs. Mix 30 a los 3 años 2º tipo de Insulina 68 % 74 % 82 % a los 3 años.

CRITERIOS PARA LA ELECCION DE PAUTA GRADO DE CONTROL de partida y objetivo PERFILES de glucemia capilar COSTUMBRES FIJAS de comidas/ejercicio CAPACIDAD DE MODIFICAR DOSIS; autoajustes vs ajustes en consulta COMORBILIDAD (IR, MALABSORCION..)

Implicaciones: Controles pre y post prandriales. Pauta elegida.

Perfil sociodemográfico en premezclas Estilo de vida sedentario Escasa posibilidad de autoanálisis domiciliario Adaptables al cambio, interesados por su diabetes Menendez-Torre E. Consenso sobre el uso de insulinas premezcladas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 2009;16(número especial 1).

INCONVENIENTES de la intensificacion MAYOR GRADO DE ADIESTRAMIENTO MALA ADAPTACION HIPO/HIPERGLUCEMIAS INICIALES AUMENTO DE LA INGESTA

ALGORITMO PROPUESTO ADOs ADOs + I. Basal Premezclas ADOs + Basal-Plus INSULINIZACION PROGRESIVA; 2 VIAS: ADOs A1c ↑↑; NICE, Menedez-Torre. Perfil clínico ADOs + I. Basal Premezclas Consenso ADA-EASD. ADOs + Basal-Plus Menedez-Torre. Consenso ADA-EASD, Evidencias. Bolo-Basal MODIFICADO DE; Menendez-Torre E. Consenso sobre el uso de insulinas premezcladas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 2009;16(número especial 1). Y Consenso ADA-EASD 2009.

ALGORITMO PROPUESTO Mal control de DM con beneficio probable mediante intensificación Paciente autónomo Paciente dependiente Horarios fijos; Premezclas. Horarios variables + buen adiestramiento; Bolo-Basal. Basal-Plus Basal-Premezcla

Situaciones especiales Trat. Con corticoides; bolos correctores vs premezclas. Basal-premezcla I. renal crónica.

RECOMENDACIONES Guia canadiense 2008

CONCLUSIONES Importancia de Educación diabetológica. Individualizar Priorizar; sencillez a flexibilidad, asegurando eficacia adecuada. PREMEZCLAS Pautas más sencillas, Menos inyecciones, Más cómodo Pautas más rígidas. Más hipoglucemias (?) BOLO-BASAL Pautas más flexibles, Más adaptables Más exigente

CASO CLINICO 1 Mujer, 77 años. DM2 de 12 años de evolución. AP: HTA, DLP, Divertículo duodenal, Quistes renales. No IQ. AF: Hermana con DM2, nieta con tiroidopatía. No tabaco. Tratamiento actual: Irbesartán 300 mg, Verapamil R 180 mg, Simvastatina 10 mg, Dianben 850 mg (3), Repaglinida 1 mg (3), Insulina Glargina 26 UI nocturnas. WWWW EA: De 1997 a Septiembre 2009: ADOs con buen control. Hiperglucemia progresiva en DTX (300 mg/dL) sintomática. Diciembre 2009: I. basal nocturna (A1c 7.7 %). DTX basal corregido. No hipoglucemias

CASO CLINICO 1 De (9h) Co (13h) Ce (21h) 149 228 216 255 280 312 159 289 229 363 338 115 268 240 300 150 389 315 406 354 391 144 WWWW 22/03/10 23/03/10 24/03/10 25/03/10 26/03/10 EF: TA 155/70 (en domicilio 130/70) P 61 BMI 23 Pies; pulsos PyS, uñas distróficas, sensibilidad disminuida a monofilamento y diapason. No lesiones. No bocio.

CASO CLINICO 1 Analisis: GB 143, HbA1c, 9.5 %, CT 238 TG 189 HDL 57 LDL 103 Normofunción tiroidea, Ab (+). Complicaciones crónicas: No macroangiopatía clínica. No RD. Microalbuminuria; 46 mg/g creat tres meses antes Hábitos: Ingestas regulares, escasa actividad física. Vive sola, función cognitiva correcta, buen apoyo familiar. WWWW ID: DM2 no controlada. Nefropatía incipiente. Pie de riesgo. E.Tiroidea Autoinmune. OPCIONES BP PREMEZCLAS BB

CASO CLINICO 1 QUE SE HIZO; 1.- Cambio de Glargina por Premezcla Aspart 30 % (16 – 0 – 12). 2.- Reducir Repaglinida 1 mg a (0 – 1/2 – 0) 3.- Educación diabetológica; Hipoglucemias (glucagon), consulta para perfiles 4.- Revisión de manejo de pie diabético + confirmación de microalbuminuria. WWWW

CASO CLINICO 1 RESULTADOS: Buena adaptación a los 2 pinchazos. A LOS 15 DIAS; Coc or; 63. AL MES; HbA1c 7.3 % a los 4 meses. QUE SE HIZO; 136 230 220 246 221 243 102 256 164 259 213 260 112 193 170 237 93 195 172 202 233 185 127 aumento 3 UI en De Se retira repag. Se añade 12.5 HTZ 111 160 152 177 183 232 137 235 215 253 88 132 168 263 278 301 126 153 104 193 92 4 UI Mix 30 en Co

CASO CLINICO 2 Hombre, 62 años. DM2 de 30 años de evolución. AP: dislipemia, ACV cardioembólico (2008), MCP (2009). No IQ. AF: hemocromatosis. No DM/tiroidopatia conocida. Exfumador de 15 cig/dia desde 2006. Tratamiento actual: Atorvastatina 40 mg, Sintrom, Furosemida, Premezcla bifásica I. Regular Humana/NPH 30 % (28 – 10 – 16) (humulina) WWWW EA: De 1980 a 1988: ADOs. De 1988 a 2008: Premezcla (2). En 2008: 3ª dosis de premezcla. HbA1c actual; 10 %. Hipoglucemias < 1/mes.

CASO CLINICO 2 De (8:30h) Co (14-15h) Ce (var) 179 197 229 310 265 271 220 251 63 189 WWWW WWWW 11/03/10 12/03/10 13/03/10 15/03/10 18/03/10 EF: TA 130/80 P 80 BMI 27 Pies; pulsos PyS, sensibilidad conservada. No lesiones. No bocio.

CASO CLINICO 2 Analisis: GB 218, HbA1c, 10 %, CT 149 TG 70 HDL 58 LDL 72 Complicaciones crónicas: No detectadas. Hábitos: Cenas irregulares, 5 ingestas/dia, actividad física de 1h/dia como mínimo. Bicicleta para corregir hiperglucemias. Jubilado (oficinista). Vive con la mujer. WWWW ID: DM2 no controlada. Sin complicaciones OPCIONES BP PREMEZCLAS BB

CASO CLINICO 2 QUE SE HIZO; 1.- Cambio de premezcla con regular por premezcla con análogo rápido lispro/NPL 25 % (30 – 10 – 16). 2.- Añadir Dianben 850 mg (1- 0- 1) 3.- Educación diabetológica (D+E), con aumento de perfiles. CASO CLINICO 2 WWWW RESULTADOS: A LOS 2 MESES; HbA1c: 9.6 % Mejor alimentación, con cenas anárquicas. Ejercicio físico diario, sin horarios fijos. 231 323 226 475 349 363 121 148 240 143 300 430 337 384 185 295 223 257 252 422 247 276 311 190

CASO CLINICO 2 QUE SE HIZO; 1.- Inicio Bolo-Basal; DTI = 56 A) Reconversión de premezclas a BB: NPL; 42 UI  42 UI Glargina. Lispro 14 UI  (5-5-5) B) Esquema teórico al 50 %; 56/2 = 28 UI como basal, 28 UI como bolos (9-9-9) Esquema pautado; 30 UI I. Glargina. (5-5-5) UI I. glulisina (DTI 39) 2.- Educación diabetológica en hipoglucemias. WWWW

CASO CLINICO 2 RESULTADOS: Adaptación regular por hiperglucemias. A LOS 15 DIAS; WWWW 179 214 183 265 274 246 152 189 289 301 287 194 233 278 231 142 235 197 217 296 QUE SE HIZO; 1.- Ajustes; 34 L, (7 – 9 – 5) A. 2.- Indicaciones de pauta de ajuste de Glargina.

CASO CLINICO 2 RESULTADOS: Buena adaptación AL MES; Con 38 L, (7 – 9 – 5) A. QUE SE HIZO; 1.- Ajustes; 38 L, (7 – 9 – 6) A. 2.- Educación para ajustes de Glulisina según ingesta/ejercicio HbA1c 6.8 % a los 6 meses. 132 142 173 204 172 201 150 187 104 125 138 152 180 192 129 102 162 153 116 99 105 147 WWWW

CASO CLINICO 3 Mujer, 82 años. DM2 de 40 años de evolución. AP: HTA, dislipemia. AF: No DM. No tabaco. Tratamiento actual: Valsartan 160 mg (1 – 0 – 1), Lercanidipino 10 mg (0 – 0 – 1), AAS 100 mg (0 – 1 – 0), Atorvastatina 20 mg (0 – 0 – 1), Omeprazol 20 mg (1 – 0 – 0), Insulina Glargina 14 UI en Desayuno. WWWW EA: Resumen de evolución de su DM; ADOs los primeros 13 años. Desde 1983 insulinizada (no recuerda tipo inicial). Desde 1998 Premezcla IRapida humana 30 %: 2 dosis. Desde 2001: 3 dosis. Desde 2006: IGlargina (Ce), por hipoglucemias graves y mal percibidas: A1c; 9 % A1c; 8-9% A1c; 11 %

CASO CLINICO 3 De Co Ce 97 343 301 94 353 216 55 185 61 338 309 86 WWWW WWWW Julio de 2006: IGlargina se cambia a De. En 2007: Análogo rápido “si precisa” (a temporadas fijo, en De o Co). En 2008: 14 L en De + (2-2-0) NR. A1c; 9.5-10 % A1c; 8.6-9.8 %

CASO CLINICO 3 De Co Ce 100 160 130 240 220 95 166 120 70 220 WWWW Ajustes/3m; 12 L en De + (2-4-0) NR. 95 166 120 70 220 WWWW WWWW Ajustes/3m; 12 L en De + (2-3-0) NR. A1c; 8.4 %, 85 años, sin hipoglucemias