Dr. Antonio Vilches, FACP, FASN AVANCES EN LA PATOGENIA,CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA Y TRATAMIENTO DE LA GLOMERULOPATÍA POR Ig A Dr. Antonio Vilches, FACP, FASN Doctor de la Universidad de Bs. As. Profesor Titular de Medicina y Ex Jefe de laSección Nefrología de CEMIC

EL CASO RECONOCIDO MAS ANTIGUO DEL MUNDO El príncipe heredero José de Habsburgo (1776-1847) tenía depósitos prominentes de IgA cuando se examinaron sus riñones que habían sido preservados junto con otros órganos en aceite de Rosemary Jozsca LG. Paleopathol Newsletter March 2008 p. 12-18

Les depots intercapillaires d´IgA-IgG La nefropatía por IgA primaria es también llamada Enfermedad de Berger. Jacque Berger-un patólogo- comunicó por primera vez esta enfermedad -o fenotipo inmunohistoquímico- en el Tercer Congreso Internacional de Nefrología en Washington en 1966 y publicó sus datos dos años después: Berger J, Hinglais H Les depots intercapillaires d´IgA-IgG J Urol 74:694-695,1968

GLOMERULOPATÍA POR IgA -ASPECTOS GENERALES- La Glomerulopatía por IgA es la enfermedad glomerular progresiva más frecuente del mundo Se caracteriza por una proliferación mesangial de grado variable acompañada de depósitos mesangiales dominantes o co-dominantes de IgA. El Lupus con depósitos dominantes o co-dominantes de IgA queda excluído de esta categoría diagnóstica

SUBGRUPOS DE IgA Enfermedad primaria Como parte de la Púrpura de Henoch-Schöenlein Secundaria a hepatopatía en general alcohólica Asociada a enfermedades inflamatorias varias (E. anquilopoyética, psoriasis, Reiter, uveitis, enteritis a Yersinia, E. inflamatoria del intestino, E.celíaca, D. herpetiforme, HIV) Síndrome nefrótico idiopático, esteroideo sensible Síndrome nefrítico agudo post infeccioso

NEFROPATÍA POR IgA PRIMARIA-HISTORIA NATURAL Entre 15 y 40 % de los casos que son diagnosticados muestran “progresión” hacia estadíos avanzados. A los 20 años de evolución conocida 25% ingresan a diálisis. Con el correr de las décadas hasta un 50% de los casos desarrolla insuficiencia renal terminal (estadío V) Esta tasa de “progresión” impone un pronóstico incierto y justifica su interés desde el punto de vista de la salud pública Recurre en el trasplante renal

EPIDEMIOLOGÍA 1% de la población general presenta depósitos mesangiales de IgA en biopsias efectuadas por hematuria microscópica. En tejido renal obtenido de material de autopsias la frecuencia de depósitos mesangiales de IgA es mucho mayor (3% en Alemania y 16% en Japón). No sabemos si la IgA depositada es anormal Por cada caso diagnosticado por biopsia hay 45 clínicamente inaparentes

INCIDENCIA EN ESTUDIOS PROSPECTIVOS La incidencia de casos nuevos por año fue evaluada en estudio australiano (NDT 16:364,2001) y la misma fue de 57 casos/millón/año en una región de 4.600.000 habitantes. Predomina en varones jóvenes. Los depósitos casi nunca desaparecen

DEPÓSITOS DE IgA EN POBLACIÓN SANA 4 al 16% de la población sana estudiada en forma sistemática (donantes de riñón) tiene depósitos de IgA ( habitualmente sin IgG ni C3) en el mesangio. ¿Se trata de formas preclínicas? De éstos 1 de cada 80 tiene alguna expresión en el sedimento urinario ¿Medió un “Second Hit”?

GENÉTICA La glomerulopatía por IgA es un fenotipo no vinculado a la mutación de un solo locus y resulta de la interacción de múltiples genes Estos condicionan tanto la susceptibilidad como su progresión.

FACTORES GENÉTICOS DE PROGRESIÓN Los factores de progresión mejor estudiados son los polimorfismos (pequeñas variantes genéticas que no modifican la secuencia aminoacídica de una proteína) de la enzima de conversión de la angiotensina, codificados en el intron 16 del gen específico Los pacientes portadores de los polimorfismos DD e ID tienen mayor tendencia a progresar

Figure 3 Contemporary approaches to genetic influences on hypertension Fung, Maple M; Zhang, Kuixing; Zhang, Lian; Rao, Fangwen; O'Connor, Daniel T Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(1):23-30, January 2011. doi: 10.1097/MNH.0b013e3283406ecf Figure 3 Intermediate phenotypes Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

PATOGENIA I En la nefropatía por IgA hay expresión predominante de IgA1 en los depósitos mesangiales, en el suero, en la orina y en el sobrenadante de cultivos de médula ósea Células inmortalizadas de ptes segregan IgA subgalactosilada, dímérica o polimérica que puede autoagregarse y depositarse. Su actividad de ß 1,3 galactosil transferasa es deficiente. Suzuki H et al , JCI 2008

Figure 1 The pathogenesis of IgA nephropathy Glassock, Richard J Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(2):153-160, March 2011. doi: 10.1097/MNH.0b013e3283436f5c Figure 1 A simple schematic representation for the possible pathways involved in the generation of a circulating immune complex pathogenesis for IgA nephropathy Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

Figure 2 The pathogenesis of IgA nephropathy Glassock, Richard J Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(2):153-160, March 2011. doi: 10.1097/MNH.0b013e3283436f5c Figure 2 A simple schematic representation for the possible pathways involved in an in-situ pathogenesis for IgA nephropathy Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

PATOGENIA II En todo caso hay 2 posibilidades: La IgA circulante alterada circula y se deposita como antígeno “plantado” (Glassock, JCI, 2009), o el IC se forma en la circulación, o La IgA segregada por las mucosas, y que es normalmente subgalactosilada, es traslocada a la médula ósea. Hay evidencias de hipersensibilidad al gluten y otras alergias alimentarias aún sin E.celíaca (Smerud et al, NDT, 2009)

PATOGENIA III Una hipótesis patogénica es que se trata de una enfermedad en varios tiempos o “hits”: 1. Frente a una inmunidad defectuosa de las mucosas relacionada con las células dendríticas se genera una exagerada respuesta Th 2 dependiente de ciertas progenies de linfocitos B ante estímulos infecciosos o ambientales 2. Los linfocitos segregan una IgA1 cuya galactosilación es defectuosa por déficit de beta 1-3 galactosil transferasa , por lo que los glicanos-cadenas de azúcares ligados al O de región de la bisagra de las cadenas pesadas de IgA1- tienen déficit de galactosa. Este defecto caracteriza a todos los pacientes con GN por IgA pero en el caso de la Púrpura de Henoch Schöenlein solo a los que desarrollarn nefritis. Este es el “primer hit” .

PATOGENIA IV Las moléculas de IgA en la circulación deficientes en galactosa (IgA, DG) constituyen un neoantígeno e inducen una respuesta autoinmune humoral de anticuerpos IgG anti IgA o excepcionalmente IgA anti IgA (Suzuki H et al JCI, 2008),que reconocen epitopes en que contienen GalNAC (glicanos subgalactosilados que contienen N-acetilgalactosamina). (Tomana M, JCI,1999) Esta situación pone en marcha el “segundo hit” y se forman inmunocomplejos con la molécula de IgA1 alterada, “in situ” o circulantes

PATOGENIA V Estos inmunocomplejos son pobremente depurados por las células de Kupffer en el hígado y se acumulan en la circulación. Las moléculas de IgA anormal pueden además autoagregarse, y no son depuradas por los hepatocitos cuyo receptor de asialoglicoproteínas reconcoe a la Beta 1,3-galactosil Ig A (que es la IgA normal). Estas formas poliméricas de IgA (IgA p) se depositan en varios tejidos, entre ellos el mesangio (3er “Hit”) de aquellos individuos en los que existe una especial afinidad por la IgA1 subgalactosilada.

PATOGENIA VI Los depósitos inmunes inducen daño mesangial y podocitario que promueve hipertensión capilar, permselectividad alterada, glomeruloesclerosis y fibrosis del compartimiento túbulo-intersticial. (4° “Hit”) Este proceso está mediado por el complemento-es normal en el suero pero hay productos de degradación de C3 en los tejidos- ,diversas citoquinas y factores de crecimiento (RAS, C3, IL6, TNF alfa, PDGF y especialmente el factor de transformación beta (TGF B) que en conjunto crean un escenario proangiogénico, antiapoptótico y pro-proliferativo

Floege, Johnson, Feehaly- Elsevier, 4ª. Edición, 2010 3er “hit”   4° “hit” Floege, Johnson, Feehaly- Elsevier, 4ª. Edición, 2010

Proposed pathways involved in the pathogenesis of IgAN: multi-hit mechanism. Proposed pathways involved in the pathogenesis of IgAN: multi-hit mechanism. Hit 1: Production of galactose-deficient IgA1 by a subpopulation of IgA1-secreting cells. IgA1 production may be affected by the IgAN-associated locus on chromosome 22q12.2.3 Hit 2: Formation of anti-glycan antibodies with specific characteristics of the variable region of the heavy chain that recognize galactose-deficient IgA1. Hit 3: Formation of immune complexes from autoantigen (galactose-deficient IgA1) and O-glycan-specific antibodies. Hits 2 and 3 may be regulated by the three MHC loci on chromosome 6p21 associated with risk of IgAN.3 Hit 4: Deposition of pathogenic immune complexes in the mesangium, activation of mesangial cells, and induction of glomerular injury. Hits 3 and 4 may be affected by genotype at the complement factor H locus on chromosome 1q32 that regulates the alternative complement cascade.3 The first pathway assumes formation of immune complexes in the circulation and their subsequent mesangial deposition (solid lines).13,19,55,56 An alternative theory proposes that some of the aberrantly glycosylated IgA1 molecules are in the mesangium as lanthanic deposits (left broken line) and are later bound by newly generated anti-glycan antibodies to form immune complexes in situ (right broken line) that activate mesangial cells.23 ECM, extracellular matrix. Suzuki H et al. JASN 2011;22:1795-1803 ©2011 by American Society of Nephrology

En la Glomerulopatía por IgA hay activación del complemento, y en el la PHS los depósitos de C 3 se observan en la vasta mayoría de los pacientes con nefritis. También se observan componentes de la vía alternativa, como el Factor B La detección de C4d tiene claro valor pronóstico (Roos A et al, JASN, 2006)

Renal tissue from patients with IgAN was stained for the presence of C4d. Renal tissue from patients with IgAN was stained for the presence of C4d. Representative images are shown. (A) A representative glomerulus contains global staining of C4d predominantly in mesangial areas. (B) A glomerulus of a patient with segmental C4d staining in mesangial areas. (C) A glomerulus of a patient with negative C4d staining. Magnification ×400. No staining was observed in peritubular capillaries. Patchy tubular staining was observed in some patients. Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-891 © The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org

Kaplan–Meier renal survival according to C4d positive (+) and negative (−) staining. Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-891 © The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org

Si bien es un fenotipo inmunohistoquímico admite muchas expresiones o fenotipos histopatológicos y sindrómicos

PRESENTACIONES MAS FRECUENTES Microhematuria aislada (“la mayoría silenciosa”) Hematuria macroscópica recidivante Hipertensión arterial con microhematuria Microhematuria y proteinuria subnefrótica Sindrome glomerular progresivo (HA, microhematuria y proteinuria) Insuficiencia renal crónica avanzada Sindrome nefrótico Insuficiencia renal aguda crescéntica u obstructiva Sindrome nefritico agudo post infeccioso SUHa

Esta es la presentación mas sugestiva de la Enfermedad de Berger Microhematuria glomerular aislada, con episodios intermitentes de hematuria macroscópica, indolora , sin coagulos en general sincrónica con cuadros infecciosos faringeos, respiratorios o intestinales Esta es la presentación mas sugestiva de la Enfermedad de Berger

EL SÍNDROME NEFRÓTICO El síndrome nefrótico es infrecuente, no “explosivo”, y es la consecuencia de una larga evolución de una nefropatía proteinúrica. Ocurre en menos del 5% de los pacientes, que en general son jóvenes. Cuando la presentación es la de un síndrome nefrótico idiopático de comienzo brusco, función renal normal, buena respuesta al tratamiento corticoesteroideo con tendencia a recaídas, y la biopsia renal no muestra lesiones en la MO , hay depósitos de IgA mesangial típicos en la IF, y simplificación pedicilar difusa en la ME, se trata de una combinación de síndrome nefrótico a cambios mínimos clásico con una nefropatía por IgA

GLOMERULOPATÍA POST-ESTAFILOCÓCCICA CON DEPÓSITOS DE Ig A Se observa especialmente en diabéticos que se presentan con un típico síndrome nefrítico con depósitos mesangiales de IgA ante infecciones con Estafilococo aureus o albus. Hay depósitos inmunes en sitios múltiples, necrosis y semilunas Está mediado por una enterotoxina estafilocóccica un superantígeno que se une a un receptor de celulas T, que conduce a la liberación masiva de citoquinas y activación policlonal de Ig G e IgA ( A. Koyama et al 1995)

PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN Globalmente el 50% de los casos de Glomerulopatía por IgA tienen un curso benigno a lo largo de décadas, menos del 10% hacen un episodio de glomerulonefritis rápidamente evolutiva con proliferación extracapilar y 30 a 40% desarrollan un lento y progresivo deterioro funcional que los conduce a la insuficiencia renal crónica terminal.

LESIONES HISTOPATOLÓGICAS EN LA GLOMERULOPATÍA POR IgA

GLOMÉRULO NORMAL Las membranas basales son delgadas y solo hay 2 ó 3 núcleos por área mesangial

PATRÓN MESANGIOPROLIFERATIVO Incremento segmentario de matriz y celularidad mesangial

PATRON MESANGIOPROLIFERATIVO INICIAL Incremento mínimo de la celularidad mesangial

El incremento matricial y celular, si bien segmentario, puede ser más marcado

Necrosis con proliferación extracapilar asociada

La esclerosis es el estadío reparativo final del daño necrótico

Depósitos dominantes o co-dominantes de IgA típicamente arborescentes

Depósitos electron-densos (D)

Ig A-CLASIFICACIONES- Kurt Lee et al IgA nephropathy: morphologic predictors of progressive renal disease Hum Pathol 13:314-322,1982 Mark Hass Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases Am J Kidney Disease 29:829-842,1997 Clasificación de Oxford

A PROPÓSITO DE LAS CLASIFICACIONES….. “Por el hecho de ponerle nombre a las cosas que conocemos, no necesariamente las conocemos por darles un nombre.” Homer Smith Nefrólogo y Chairman de Fisiología de NYU durante 30 años, autor de “From Fish to Philosopher”, simplemente un “must”!!!

LA CLASIFICACIÓN DE OXFORD EL OXFORE-MEST SCORE- (Mesangial,Endocapilar, eSclerosis, fibrosis Tubulo-intersticial Hipercelularidad mesangial ( M 0 vs M1) Esclerosis focal segmentaria (S 0 vs S1) Hipercelularidad endocapilar (E0 vs E1) Atrofia tubular, fibrosis T-I (T 0, T 1, T 2) La Arterioloesclerosis y las semilunas también deben consignarse Cattran et al KI 76:534, 2009 y Roberts et al KI 76: 546, 2009

Predictive value of M.E.S.T. Study (N) Lesion Oxford 265 China 410 NA 187 Korea 197 France 1 183 France 2 128 US 54 M ✓ - E ✓* S T * Using interaction with immunosuppressive therapy Gray text indicates univariate predictive value (but not multivariate)

CLASIFICACIÓN DE OXFORD-EJEMPLOS DE CÓMO CLASIFICAR LAS LESIONES

EJEMPLOS DE LOS AUTORES DE LA CLASIFICACIÓN DE OXFORD a=normal; b,c,d,e,f grados diversos de hiopercelularidad mesangial o endotelial o extracapilar –e y f- y de esclerosis-c y d-

EJEMPLOS DEL IMPACTO DE LAS LESIONES GLOMERULARES SOBRE LA FR M 0, S 0, E 0 0.7±2.5 mL/min/1.73/año M 1, S 1, E 0 -4.7±7.6 M 1, S 1, E 1 -4.9±10

IMPACTO DE LAS LESIONES GLOMERULARES E INTERSTICIALES % de FIAT MAS DE 26% CON M 1 E 0 T1-2 LA PENDIENTE DE DETERIORO SERÁ DE -7.9±9.1 Ml/MIN/1.73m2/año

PRONÓSTICO, A QUIÉN TRATAR Y LOS “OMICS” La “revolución” vendrá con los patrones de expresión tisulares o urinarios Los cambios en transcripción y traducción genética Usando transcripts de RNA m en las biopsias va a resultar invalorable ( como ya lo es en ciertos tumores como mama y próstata y promete serlo pronto en trasplantes

LAS NUEVAS “ÓMICAS” Genómica- (DNA) Se basa en GWAS (gene -wide variation analysis study). Ütil para poblaciones pero el efecto es modesto Transcriptómica (RNA) Determina expresión génica con microarrays Proteómica Determina expresión de proteínas, péptidos y exosomas en muestras biológicas diversas (sangre, orina, tejidos) Metabolómica determina productos metabólicos varios

TRANSCRIPTÓMICA Por ejemplo en algunas enfermedades glomerulares inmunes se encuentra que en los transcriptomas hay sobreexpresión de genes regulados por el IFN. Haciendo curvas ROC la hepcidina, el MCP1, y el FABP son 90% Sensibles y 80% Específicos para Fibrosis Intersticial

PROTEINURIA Y PROGRESIÓN Donadio y sus colaboradores en la Clinica Mayo (NDT, 17:1197,2002) demostraron que la incidencia de insuficiencia renal crónica terminal a los 7 años de efectuado el diagnóstico se correlaciona con la proteinuria. Una proteinuria inferior a 500 mg/día se asoció a una nula incidencia de insuficiencia renal crónica terminal, mientras que más de 3 g/día se correlacionó con un 60% de incidencia Entre 0.5 y 1.5 g/día con 10%, y entre 1.5 y 3 g/día la incidencia fue del 30%.

EL TRASPLANTE RENAL EN LA GLOMERULOPATÍA POR IG A

RECURRENCIA EN EL TRASPLANTE RENAL El concepto de recurrencia exige conocer la enfermedad original En la glomerulopatía por IgA los casos recurrentes parecen tener menos componente proliferativo pero más fibrosis túbulo intersticial, atrofia tubular, y glomerulomegalia Esto sugiere un papel para la toxicidad por fármacos o la isquemia y de los efectos hemodinámicos intraglomerulares

RECURRENCIA DE GLOMERULOPATÍAS EN EL TRASPLANTE RENAL Briganti et , NEJM 2002

TRATAMIENTO El tratamiento ideal debiera basarse en la caracterización genética de los mecanismos de progresión, de la activación de citoquinas profibrogénicas y de los reguladores de la transcripción de matriz intercelular Como no contamos con esta perspectiva utlizamos métodos biológicamente rústicos e inespecíficos

Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the clinical setting. Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the clinical setting. Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794 ©2011 by American Society of Nephrology

EL PUNTO DE “NO RETORNO” Es el punto más allá del cual no deben intentarse tratamientos específicos y hay que limitarse a controlar factores de progresión e instaurar medidas inespecíficas de nefroprotección En la nefropatía por IgA este punto es una TFGe de 30-35 ml/min/1.73m2 o menos (Komatsu et al J Nephrol 18:690,2005)

TRATAMIENTO DE SOPORTE EN IgA- Recomendaciones nivel 1 Controlar la tensión sistólica (T.A. sentado <130 mmHg) Utilizar IECAs o BAT1 solos o combinados titulando dosis hacia arriba según tolerancia Evitar bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos salvo que sean necesarios para controlar la T.A. Controlar ingesta proteica

Recomendaciones Nivel 2 Restringir ingesta de sal y/o utilizar diuréticos Controlar ingesta hídrica Usar bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos Controlar componentes individuales del síndrome metabólico Antialdosterónicos Beta bloqueantes Dejar de fumar Hipouricemiantes (Allopurinol) Bicarbonato de sodio aún en ausencia de acidosis metabólica

OTRAS MEDIDAS DE VALOR NO DEMOSTRADO Evitar DAINEs o limitar su uso a 1 o 2 veces por semana Evitar hipokalemia prolongada Evitar laxantes a base de fosfato de sodio Corregir déficit de Vitamina D Controlar la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismo

Acidos Grasos de la serie Omega 3 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ESPECÍFICAS QUE HAN SIDO EXPLORADAS EXPERIMENTALMENTE Antibióticos Tonsilectomía Estatinas Acidos Grasos de la serie Omega 3 Inhibidores o bloqueantes del Sistema Renina- Angiotensina- Aldosterona Corticoesteroides Inmunosupresores

INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA –ANGIOTENSINA- ALDOSTERONA Preservan la función renal y reducen la proteinuria pero no resulta simple diferenciar su efecto sobre la TA sistémica de los cambios que inducen en la hemodinamia intraglomerular El efecto favorable sobre la proteinuria se observa en especial a lo largo del primer año de tratamiento no lográndose en general descensos ulteriores El efecto antiproteinúrico y nefroprotector se limita a individuos con fósforo normal y es mas marcado en obesos

IECAs y SARTANOS Su capacidad para reducir la progresión ha sido concluyentemente demostrada en ensayos clínicos y es consecuencia de su efecto antiproteinúrico y antihipertensivo. Ante una TA >140/90 el objetivo es el control de la TA por sobre cualquier consideración relativa a la clase terapéutica. Es razonable indicarlos en casos de prehipertensión (120-139/80-89 mmHg) en ausencia de proteinuria clínica y de una TFG < 60 ml/min/1.73 m2 cuando hay normo o microalbuminuria, con o sin una microhematuria persistente

IECAs Y SARTANOS SIEMPRE DEBEN INDICARSE en presencia de proteinuria clínica y/o TGF < 60ml/min/1.73 m2 aún en ausencia de hipertensión, junto con restricción salina y/o diuréticos, medidas que potencian su efecto antiproteinúrico Conviene asociar IECAs y bloqueantes AT1 a dosis submáximas de cada uno si no se logra una proteinuria <1g/día. Su asociación en pacientes con proteinuria inferior a 1 g/24hs y normotensión será explorada en un estudio prospectivo, randomizado y controlado de la Sociedad Italiana de Nefrología

CORTICOSTEROIDES Encuentran fuerte apoyo en la bibliografía y en la experiencia clínica en los casos con proteinuria de rango nefrótico, función renal bien preservada, y marcadores histopatológicos de mal pronóstico Hay datos con seguimiento a 10 años que confirman su utilidad Su efectividad se basa en la reducción de la proteinuria y contribuyen a preservar la función renal a largo plazo.

Pozzi Claudio et al (Grupo de Milan del Dr. Claudio Ponticelli) Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: Long term results of a randomized controlled trial Pozzi Claudio et al (Grupo de Milan del Dr. Claudio Ponticelli) JASN 15:157,2004 EL SEGUIMIENTO SE PROLONGÓ A 10 AÑOS Y LOS RESULTADOS SE MANTIENEN

Figure 1. Renal survival estimated on the basis of an increase in plasma creatinine concentrations to >100% above baseline values Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163 Copyright ©2004 American Society of Nephrology

INMUNOSUPRESORES Ballardie y Roberts en un estudio randomizado y controlado en pacientes en estadio 3 (Tasa de Filtración Gomerular –TFG- 30-59 ml/min/1.73) de la NKF y proteinuria de rango nefrótico utilizaron prednisona oral mas ciclofosfamida por vía oral durante tres meses seguidos durante dos años por Azatioprina con resultados favorables. Al menos dos estudios confirman la utilidad de esta secuencia terapéutica en pacientes con marcadores de mal pronóstico Un metaanálisis de Samuels et al sugiere que los corticoides e inmunosupresores utilizados en forma asociada mejoran el pronóstico pero la calidad metodológica en la mayor parte de los estudios es pobre.

CORTICOIDES MAS INMUNUPRESORES Grupo de mal pronóstico Creat p entre 1.4 y 2.8 mg/dl (casi en el punto de “no retorno”. Creatininas mayores se asociaron a esclerosis > 50% de la biopsia Proteinuria entre 4.4 y 4.8 g/día Prednisona oral mas ciclofosfamida oral a dosis de 1.5 mg/Kg/dia por 3 meses seguidos de Azatioprina durante 2 años o mas Seguimiento a 6 años Controlled, Prospective Trial of Prednisolone and Cytotoxics in Progressive IgA Nephropathy- Ballardie F y Roberts I JASN 13:142-148,2002

PAPEL DEL MICOFENOLATO MOFETIL Se han publicado varios trabajos en los que el Micofenolato Mofetil –MMF-ya sea como única droga o asociada a esteroides en pacientes con formas severas reduce la proteinuria y preserva la función renal No se han establecido con precisión las dosis y duración del tratamiento.

Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the clinical setting. Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the clinical setting. Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794 ©2011 by American Society of Nephrology

SÍNTESIS TERAPÉUTICA I Mantener una tensión arterial de no más de 125/75 mm Hg en controles de consultorio utilizando fármacos que interfieren con el SRAA Utilizar toda otra medida que disminuya el riesgo cardio y cerebro-vascular Cuando la velocidad de deterioro se anticipa como lenta, por ejemplo una elevación de la creatinina inferior al 7% por año, utilizar solamente IECAs y bloqueantes AT1 es apropiado pero la esteroideoterapia ha demostrado ser eficaz

SÍNTESIS TERAPÉUTICA II En pacientes con nefropatía por IgA progresiva en los que se anticipa una evolución hacia el estadio 5 (TFG < 15 ml/min/1.73 m2) en menos de 10 años o en quienes la creatinina sérica se eleva entre un 8 y un 15% por año, se justifica una actitud terapéutica agresiva con el uso de corticosteroides asociados a inmunosupresores, en tanto la función renal esté razonablemente bien preservada (TFG mayor a 50 ml/min/1.73 m2) y la histología no ponga de manifiesto atrofia tubulointersticial extensa.