INTERRUPCIONES DEL TRATAMIENTO EN LA PRACTICA CLINICA Felipe García, Bonaventura Clotet, Santiago Moreno, Juan Carlos López Bernaldo de Quirós, Jose María Gatell.

Importancia de los CD8/CTL en el control de la replicación del VIH Pacientes No progresores. –N Eng J Med 1995;332:201 –Science 1997;278:1447 Modelo SCID –J Virol 2000;74:2023 Modelo SIV –Science 1999;283:857 –J Exp Med 2000;191:1921

El tratamiento con TARGE disminuye la respuesta CTL especifica 1.Se precisa del virus para mantener una respuesta inmune especifica 2.Necesidad de estimulación del sistema inmune 3.Inmunoterapia: Vacunas terapéuticas IET Science 1998;279:2103

Objetivos de las IET Recuperación respuesta específica frente antígenos de VIH Respuesta inmunologica permitiría un mejor control de replicación vírica No confundir con “vacaciones terapéuticas” IET durante la primoinfección IET durante la infección crónica

Primeras descripciones de IET Paciente Berlin –N Eng J Med 1999;340:1683 Ortiz G. –J Clin Invest 1999;104:13

Ensayos controlados (I) Ocho pacientes, antes de seroconversion Parada de TARGE tras control de CV Reintroducción si: –CV > durante 3 semanas consecutivas –CV > en una sola ocasión 5/8 se quedan sin TARGE y con CV < 500 Buena respuesta de CTL específicos Nature 2000;407:467

Ensayos controlados (II) J.M. Miro 12 pacientes 2 con seroconversión Tras parada: –Solo 4/12 CV < 5000 –7/9 buena respuesta CTL –Respuesta CD4 pobre y transitoria 12 meses TARGE 2 meses parada/2 meses tto x 4 ciclos Parada definitiva 9th CROI. Abstract 529

IET en primoinfeccion Conclusiones Puede que si, puede que no y en último caso ¿quien sabe? Probablemente solo útiles en casos muy precoces

IET en la infección crónica Múltiples estudios Criterios muy diferentes Difícil comparar entre ellos Binley JJ. Infect Dis 2000;181:1249 Papasavvas E. J Infect Dis 2000;181:766 Haslett PA.. J Infect Dis 2000;181:1264 Carcelain G. J Virol 2001:75:234 Ruiz L. AIDS 2001;15:F19 Garcia F. AIDS 2001;15:F29 Ortiz GM. PNAS 2001;98:13288 Dybul M. PNAS 2001;98:15161

G. Carcelain & B. Autran Tres pacientes Muchas paradas durante periodos muy cortos (7 dias) No efectos sobre replicación vírica, no aumento de CD8 específicos Respuesta Th-1 de los CD4 que desaparece con el tiempo Cuestionan la utilidad de IET en infección cronica J Virol 2001:75:234

Lidia Ruiz 26 pacientes randomizados (14/12) 11/12 CV (+) durante paradas. Elentecimiento dinámica vírica. (T. duplicación CV aumentaba con las paradas) Respuesta Th1 de CD4 débiles Respuestas CTL solo 30% AIDS 2001;15:F19 Diseño Tras 24 meses CV < dias interrupción Reintroducción si: CV > 3000 Tres meses de TARGE Tres ciclos

Felipe García 10 pacientes Respuesta virológica: –4 buena respuesta (CV < 5000 y < 0,5 log) –2 respuesta parcial –3 sin respuesta Respuesta inmunológica: –Respuestas CD4 malas y CTL potentes (+ en respondedores) Es posible disminuir el set- point viral en el 30% de los pacientes AIDS 2001;15:F29 Diseño Mas 8 meses CV <20 Un mes parada/6 TARGE Dos ciclos Parada final

Ortiz GM 12 pacientes (8 IET/4 TARGE) No control de replicación vírica Respuesta CD8 vigorosa en todos, pero se pierde a los 4-5 meses Caída CD4 a nivel basal pre- TARGE Diseño Seis meses CV < 400 Un mes parada/un mes TARGE Dos ciclos Parada final PNAS 2001;98:13288

Estudio Hispano-Suizo 128 pacientes Tres meses tras parada 21% CV < 5000 copias Aumento progresivo de CTL, sin correlación con respuesta virológica Mas 6 meses CV < 50 Dos semanas IET/8 semanas TARGE Cuatro ciclos Interrupción final B. Hirschel. 9th CROI. 2002

IET en infección crónica Conclusiones Beneficio aproximado 20-30% Virológico: disminución del set-point Débil incremento de respuestas CD4 Respuesta mayor de CTL pero insatisfactoria Debe ser considerada como una estrategia limitado a estudios