Reemplazo por régimen con RAL  Estudio canadiense  CHEER  Estudio de Montreal  EASIER  SWITCHMRK  SPIRAL

 Diseño  Puntos finales –Primarios: no inferioridad en la proporción de pacientes con fallo a tratamiento S48* (non completa = fallo, ITT), límite inferior del IC 95% para la diferencia = %, poder 80% ; * Los eventos ocurridos en las 2 semanas posteriores a S48 fueron incluidos en el análisis –Secundarios: fallo virológica (carga viral confirmada > 50 c/mL), CD4, lípidos de ayuno, eventos adversos Reemplazo por RAL 400 mg BID + continuación de los demás ARVs Continuación PI/r + continuación de los demás ARVs * La randomización fue estratificada por uso actual de terapia hipolipemiante ** La mediana tiempo con supresión virológica fue > 6 años Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta Pacientes HIV+ > 18 años en 2 ARV + PI/r HIV RNA 6 meses** Naïve de raltegravir N = 140 N = 142 S48

 Fallo de tratamiento fallo (intención de tratar) –Progresión a SIDA –Mortalidad –Fallo virológico –Discontinuación de la medicación del estudio –Retiro de consentimiento, perdida de seguimiento  Fallo de tratamiento (en-tratamiento) –Progresión a SIDA –Mortalidad –Fallo virológico durante el tratamiento –Pacientes que retiraron su consentimiento, o fueron perdidos al seguimiento, cambiaron o suspendieron la medicación del estudio fueron censados  Cambios en lípidos plasma –Análisis por intención de tratar Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL

RALPI/r Pacientes incluidos en el análisis de eficacia Mujeres19%28% ARV de sosten: TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC58% ; 19%55% ; 20% IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43% ; 37% ; 11%45% ; 33% ; 13% Pacientes en su primer régimen ARV12%10% Pacientes con previa terapia ARV* subóptima41%35% Pacientes con fallo virológico previo40%36% Pacientes con previa terapia ARV* subóptima o fallo virológico 57%49% CD4/mm 3, mediana (IQR)529 ( )509 ( ) Ingreso19%21% Discontinuación antes de S48, n (%)13 (9%)14 (10%) Por eventos adversos33 Por fallo virológico22 Características basales y disposición de pacientes * 1 o 2 NRTI exclusivamente Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL

Resultados: análisis de eficacia Martinez E, AIDS 2010;24: Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL SPIRAL Ausencia de fallo de tratamiento 95%CI por el ≠ = -5.2 ; 10.6 Punto final primario de eficacia Ausencia de fallo virológico ; ; ; ; ; 7.6 Fallo virológico previo o terapia suboptima % N= Todos los pacientes SiNo Fallo virológico previo o terapia suboptima Todos los pacientes SiNo RALPI/r

Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL Tiempo al fallo de tratamiento por rama de tratamiento Tiempo al fallo virológico por rama de tratamiento

 Fallo virológico –Dos CV consecutivas ≥ 50 c/mL separadas por un mínimo de 2 semanas –Fallo virológico a S48: 4 (2.9%) en la rama de RAL vs 6 (4.4%) en la rama de IP/r No hubieron diferencias en pacientes con o sin fallo virológico en –Demográfico, parámetros HIV, N(t)RTI backbone, IP, duración de la supresión viral al ingreso –Mediana de tiempo con supresión virológica previo a la inclusión : meses en pacientes sin fallo virológico previo vs 65 meses en pacientes con fallo previo –74/250 pacientes (50%) tuvieron fallo virológico previo con test de resistencia genotípico –GSS como backbone N(t)RTI fue < 1 en 15/38 (39%) en el grupo RAL y en 9/36 (25%) en el grupo IP/r: se desarrolló fallo virológico en 0/15 vs 2/9 (22%), respectivamente (p = 0.13) 0/11 pacientes con GSS ≤ 0.5 en la actividad del régimen de soporte desarrollaron fallo virológico en la rama RAL Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL Blanco JL. Antiviral Therapy 2015, epub ahead of print SPIRAL

Porcentaje de cambios en lípidos de ayuno de basal en S48  Al ingreso, mediana de colesterol total (TC) fue 198 mg/dL, 15% de los pacientes tenían TC > 240 mg/dL, 12% LDL-colesterol > 160 mg/dL, 40% triglicéridos > 200 mg/dL Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL p < p < p < p < TriglicéridosColesterol total Colesterol LDL Colesterol HDL Razón colesterol total a colesterol HDL % -25 RALPI/r

Martinez E, AIDS 2010;24: Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL  A S48, significativamente menos pacientes tenían triglicéridos > 200 mg/dL o colesterol total > 240 mg/dL en el grupo RAL comparado al grupo IP/r : 14.6% vs 28.9% y 3.7% vs 17.2%, respectivamente  Diferencias en cambios en colesterol total y triglicéridos en pacientes asignados a RAL fueron significativos al cambiar desde LPV/r pero no de ATV/r  No hubo diferencia en la incidencia global de eventos adversos en los 2 grupos  La incidencia de eventos adversos serios y eventos determinantes de discontinuación de las drogas fue similar y baja en ambos grupos SPIRAL

Martinez E, AIDS 2010;24: Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL  Conclusiones –En pacientes HIV positivos adultos con carga viral sostenida a nivel < 50 c/mL en terapia conteniendo IP/r, el reemplazo del componente IP/r a raltegravir resulta en Eficacia no inferior Mejor perfil lipídico SPIRAL

Biomarcadores cardiovasculares: mediana (95%IC) diferencia porcentual de cambio desde el basal a S48, RAL (N = 119) menos IP/r (N = 114) Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL SPIRAL Marcadores de inflamación Disfunción endotelial Resistencia a la insulina Hiper- coagulabilidad Hiper- coagulabilidad MCP-1 hsCRP OPG IL-6 IL-10 TNF-  ICAM-1 VCAM-1 E-selectin P-selectin Adiponectin Insulin D-dimer % Martinez E, AIDS 2012;26:

Correlaciones entre ∆ biomarcadores y ∆ lípidos No hay evidencia de correlaciones entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectina, ∆ P-selectina, ∆ Adiponectina, ∆ Dimero - D y algún cambio en lípidos  Conclusión –El cambio desde IP/r a RAL determino no solo cambios significativos en los lípidos plasmáticos sino también cambios significativos en varios biomarcadores cardiovasculares asociados con inflamación, resistencia insulinica e hipercoagulabilidad –Se observaron escasas y débiles correlaciones entre los cambios en los lípidos y cambios en biomarcadores, lo que sugiere que las reducciones en los biomarcadores fueron independientes de los cambios lipídicos Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL SPIRAL ∆ triglicéridos∆ colesterol total∆ LDL colesterol∆ HDL colesterol ∆ hsPCR (p=0.0016)- ∆ MCP (p=0.032) (p=0.0202) ∆ Insulina (p=0.0001) (p=0.004)-- Datos exprimidos en Spearman’s rho (p) Martinez E, AIDS 2012;26:

Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)  Procedimientos en la visita basal y S48 –DEXA scan corporal total, lumbar y cadera –TC de abdomen (cortes únicos de 5 mm a nivel L4) –Protocolo estandarizado efectuado por un único radiólogo ciego respecto del tratamiento asignado a cada paciente  Puntos finales –Primario: cambio en el área de tejido adiposo visceral (VAT) (cm 2 ) –Secundario: cambios en la grasa en pantorrillas, tronco, grasa corporal total, área total de tejido adiposo, área del tejido adiposo subcutáneo (SAT), relación SAT/VAT, cambios en la densidad mineral ósea y score T corporal total, columna vertebral (L1-L4) y cadera (cuello femoral y cadera total) Curran A, AIDS 2012;26: SPIRAL

Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal) RALIP/r Pacientes incluidos en el subestudio SPIRAL-LIP, n3935 Mujeres20%31% Nucleosidos: TDF ; ABC ; ZDV62% ; 33% ; 3%69% ; 23% ; 17% IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43% ; 51% ; 3%46% ; 34% ; 0% Tiempo en previos IP/r, meses (mediana) Coinfección HCV28%17% Peso, kg (mediana) IMC, kg/m 2 (mediana) Características basales de los 74 participantes SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81

Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal) RALIP/r Diferencia* (IQR) IP/r vs RAL TC VAT (cm 2 ) ,7 (p=0.002)11.4 (- 9.5 ; 38.2) VAT (%) (- 1.4 ; 1.9) TAT (cm 2 ) (p=0.013)10.9 ( ; 44.8) SAT (cm 2 ) (-18.0 ; 18.5) SAT (%) (- 4.1 ; 1.9) SAT/VAT (-0.66 ; 0.15) DEXA scan Grasa en pantorrillas (g) (- 383 ; 795) Grasa en tronco (g) (- 988 ; 1768) Grasa total (g) ( ; 2816) Relación pantorrilla/tronco ( ; 0.05) Distribución de la grasa (mediana de cambio desde el basal a S48) * p no significativa para todas las mediciones SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81

Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal) RALIP/r Diferencia (IQR) IP/r vs RAL p DEXA scan BMD Total (g/cm 2 )0.01 (p=0.002)00.01 ( ; 0.02)0.079 Cuello femoral BMD (g/cm 2 ) ( ; 0.02)0.032 Cuello femoral T score ( ; 0.18)0.016 BMD cadera total (g/cm 2 )0.01 (p=0.015)00.01 ( ; 0.02)ns T score total cadera0.12 (p=0.004) ( ; 0.20)ns L1-L4 BMD (g/cm 2 ) ( ; 0.04)ns L1-L4 T score ( ; 0.31)ns Composición ósea (mediana de cambio desde el basal a S48) BMD: densidad mineral ósea  No se observaron diferencias significativas en DMO o T scores en cada grupo aun controlando por uso de TDF SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81

 Conclusión –Si bien no se observaron cambios significativos en la grasa corporal entre las ramas, el mantener un régimen basado en IP/r se asocio con un incremento significativo en VAT y TAT –El cambio a RAL llevo aun incremento significativo en la DMO del cuello femoral cuando se compararon ambos grupos SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26: Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL L Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)

Estudio SPIRAL: comparación de ABC/3TC vs TDF/FTC Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses Feb;29(2):  Rama RAL, reducción en triglicéridos e incremento en colesterol HDL a S48 con tendencia más pronunciada con ABC/3TC que con TDF/FTC  Diferencias en la relación colesterol total a -HDL colesterol entre ambas combinaciones de INTR con tendencia a ser mayores en el grupo RAL, si bien las diferencias a S48 no fueron significativas Cambio a RALContinuación de IP/r NRTI ABC/3TC (N = 27) TDF/FTC (N = 73) ABC/3TC (N = 27) TDF/FTC (N = 70) Fallo de tratamiento* 3 (11.1%)8 (11%) 4 (14.8%) 12 (17.1%) Fallo virológico (HIV-1 RNA > 50 c/mL confirmado) 1 (3.7%) 3 (4.1%) 2 (7.4%) 4 (5.7%) Discontinuación por EA (Reducción del FG, N = 3), Reducción de DMO, N = 1) * Fallo: de tratamiento: fallo virológico, discontinuación de INTR por eventos adversos, retiro de consentimiento, perdida de seguimiento SPIRAL

382 RALIP/r Subestudio SPIRAL-LIP: cambios en grasa corporal a semana 48 Medianas Todas las diferencias entre IP/r vs RAL no significativas Curran A, AIDS 2012;64: cm 2 % TATSATVAT SATSAT/VAT % Grasa miembro Grasa tronco Total grasa Ratio miembro/tronco g SPIRAL

Subestudio SPIRAL-MET: subclases de LDL y actividad de la lipoprotein-fosfolipasa A2  81 pacientes, IP/r grupo (n = 41), RAL grupo (n = 40)  Determinaciones basales a semana 48 : –LDL (tamaño y fenotipo) : Fenotipo A : LDL > 26.8 nm con predominancia de subfracciones de LDL flotante de gran tamaño Fenotipo intermedio : LDL nm Fenotipo B : LDL < 26.0 nm con predominancia de pequeñas subfracciones densas –Fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) asociada a lipoproteinas –Proprotein convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9) –Parámetros lipídicos estándar –Insulina, peptido C, índice HOMA –Estadificación cardiovascular (Ecuación de Framingham) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL

RAL (N = 40)IP/r (N = 41) Edad, años (mediana)4443 Mujeres15%51% ; 22% INTR: TDF/FTC ; ABC/3TC43% ; 35%74% IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43% ; 38% ; 10%37% ; 39% ; 12% Tiempo en IP/r previos, meses (mediana) Peso, kg (mediana)7371 IMC, kg/m 2 (mediana) Estimación de riesgo cardiovascular (Framingham) Tratamiento hipolipemiante17.5%22.8%  Características basales Los parámetros lipídicos no fueron significativamente diferentes entre grupos, excepto Apo B, que fue mas bajo en la rama RAL rama (p = 0.035) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 Subestudio SPIRAL-MET SPIRAL

 Resultados – Insulina, circunferencia abdominal Diferencias significativas en niveles de insulina entre ramas favorable al RAL a S48 (p = 0.020) Indice HOMA reducido en rama RAL (0.6 mU/L x mmol/L ; p = 0.032) a S48, permaneciendo sin cambio en la rama IP/r a S48, incremento en circunferencia abdominal (3.95 cm ; p = 0.004) y relación cintura-cadera (0.01; p = 0.022) en la rama IP/r, sin cambio en la rama RAL – Sin cambio en el numero de pacientes en tratamiento hipolipemiante – Estudio del riesgo cardiovascular a S48 Incremento en rama IP/r (0.8% ; p = 0.032) Sin cambios en rama RAL Sin cambios entre ramas a S48 Incremento significativo de la TA sistólica (+ 5 mm Hg) y diastólica (+ 8,5 mm Hg) la rama l RAL, sin cambios en la rama IP/r Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 Subestudio SPIRAL-MET SPIRAL

Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 < < < TCLDL-cHDL-cNon-HDL-cTGTC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B SPIRAL-MET: mediana de cambios en parámetros lipídicos entre determinaciones basales y S48 según tratamiento , , , IP/r (N = 41)RAL (N = 40) Mediana de cambio mmol/l (S48 – basales) Mediana de cambio g/l (S48 – basales) p SPIRAL

LDLc fenotipo A: grande y baja densidad de ésteres de colesterol (no-aterogénico) LDLc fenotipo B: pequeña y alta densidad de ésteres de colesterol (aterogénico) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 * Test de homogeneidad marginal compara proporciones a basales y S48 en cada rama ** Diferencia estadísticamente significativa entre LPV y RAL a S48 (Pearson Chi-square test) SPIRAL-MET: mediana de cambios en el porcentaje de fenotipo LDL-c en ramas RAL e IP/r estratificado por IP/r (grupo 1 vs grupo 2) a S48 SPIRAL LDLc (fenotipo) AIntermedioB BasalesS48BasalesS48BasalesS48 Grupo 1 (N = 21)**Grupo 2 (N = 19)RAL (N = 40) grupo 1: LPV/r, FPV/rgrupo 2: ATV/r, SQV/r 0.439* 0.088* < 0.001* (%)

Subestudio SPIRAL: función endotelial  35 pacientes, IP/r (N = 16), RAL (N = 19)  La función endotelial fue evaluada con dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial basal, S24 y S48  Colesterol total, LDL y triglicéridos disminuyeron a S16 y S32 en rama RAL, sin cambios en la rama IP/r  Los niveles de triglicéridos fueron significativamente mas bajas en rama RAL comparado con rama IP/r a S16, 32 y 48  Sin cambios significativos entre determinaciones basales en FMD a S24 y S48 en cada rama y comparativamente entre ramas  El ajuste por diámetro arterial basal no tuvo efecto significativo en las diferencias el FMD –Los valores basales (mediana) basales de FMD en rango normal ( > 5%) + el limitado tamaño de la muestra pudieron haber impedido la detección de diferencias entre ramas SPIRAL Masia M, JAC 2013; 68: