Anemias Hemolíticas

Grupos de anemias hemolíticas Por alteraciones en la membrana eritrocitaria Por alteraciones en el metabolismo del hematie Por defecto en la hemoglobina Anemias hemolíticas inmunes

Síndrome hemolítico Son todas aquellas situaciones en las que el síndrome anémico se debe a una destrucción anormal de los eritrocitos

Clasificación de las anemias hemolíticas Según su herencia en: congénitas y adquiridas Según el mecanismo de la lesión: intrínsecas y extrínsecas ( dentro o fuera del hematie) Según el lugar de producción de la hemolisis: intravascular o extravascular

Anemias hemolíticas congénitas Por defecto en la membrana: esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria por defecto del metabolismo: por déficit de piruvato cinasa, por déficit de G6PDH por defecto de la Hb: hemoglobinopatías y Talasemias

Anemias hemolíticas adquiridas Anemias hemolíticas inmunes, hiperesplenismo, microangiopatías, hemoglobinuria paroxística nocturna.

Anemias Hemolíticas Intravasculares: Las inmunes por déficit de G6PDH Extravasculares: el resto de anemias

Hemolisis extravascular Es un incremento exagerado en la fagocitosis de hematíes por el Sist. Mononuclear fagocitico en bazo e hígado. Cuando la Hb es catabolizada da lugar a la globina, hierro y protoporfirina.

Hemolisis extravascular La protoporfirina se transforma en biliverdina y esta en bilirrubina indirecta, cuya concentración aumenta en plasma por que no se elimina por orina. Esta bilirrubina se conjuga con ac glucurónico en los hepatocitos y así se elimina por la vía biliar. En intestino da lugar a urobilinógeno y a estercobilinógeno. Entonces, aumentara el urobilinogeno en orina y la bilirrubina indirecta en plasma pues el higado no puede conjugarla toda.

Hemolisis intravascular La Hb libre es captada por la haptoglobina. El complejo Hb + haptoglobina se elimina por el sist.mononuclear fagocítico, la haptoglobina se consume mas rápido y no se capta toda la Hb liberada por la hemolisis. Entonces disminuye los niveles de haptoglobina en suero y la Hb libre en plasma se oxida a metahemoglobina, esta se disocia a globina y ferrihem. El ferrihem es captado por otras proteínas. Y cuando estas medidas no son capaces de impedir que la Hb este libre en plasma esta pasa al filtro renal provocando hemoglobinuria y es captada por células tubulares donde se almacena el Fe en forma de hemosiderina, cuando se descaman las células forma hemosidenuria (orina color coca cola)

Clínica del síndrome hemolítico Anemia Ictericia Cálculos biliares Esplenomegalia( por captación y por compensar mediante la eritropóyesis) Alteraciones óseas Insuficiencia y cálculos renales Ulceras en las piernas

Fisiopatología del sind. hemolítico Disminución de la Hb Daño eritrocitario morfológico o funcional Aumento de producción eritroide: reticulocitos en sangre, en la m.o hay hiperplasia eritroide. Datos de hemolisis (extravascular o intravascular)

En la Historia clínica Se debe buscar: historia familiar de anemia o ictericia ingesta de fármacos o determinados alimentos (p.e habas) infecciones previas raza del individuo (p.e negra déficit de G6PDH y la falciforme)

Anemias por alteración de la membrana La membrana tiene diversos componentes que son: Fosfolípidos, colesterol, glicolípidos, glicoproteínas, enzimas y proteínas del esqueleto, la alteración de algunas proteínas del citoesqueleto dan lugar a esferocitosis y a eliptocitosis hereditarias.

Membrana eritrocitaria Función: regula el volumen y la deformabilidad del hematie. Una alteración de los lípidos de esta dan poca o nula sintomatologia , pero hay presencia de formas raras de eritrocitos, p.e acantocitos.

Esferocitosis hereditarias Existe una alteración de las proteínas plasmáticas del citoesqueleto, con perdida de parte de la memb eritrocitaria y aumento en la permeabilidad ionica. Disminuye la relación superficie/volumen del hematie Esto da lugar a fragilidad osmótica y disminución de la elasticidad, los hematíes toman aspecto de globo que al pasar por el bazo son destruidos.

Clínica de la esferocitosis Clínica del síndrome hemolítico Posible esplenomegalia gigante Suele ser anemia ligera VCM suele estar ligeramente disminuido (menos de 80 fL)

Pruebas confirmatorias Morfología de los eritocitos test de fragilidad osmótica, consiste en mezclar sangre en soluciones decrecientes de NaCl, la prueba se basa en la pobre capacidad del eritrocito para soportar la hipotonia del medio, la reticulocitosis intensa y la hipocromia pueden enmascarar el resultado del test. Otras pruebas: test de autohemolisis, lisis en glicerol acidificado.

Tratamiento de la esferocitosis Esplenectomía, se tratan solo casos con manifestaciones intensas suele realizarse colecistectomía para evitar cálculos biliares Acido fólico para la eritropoyesis

Eliptocitosis hereditaria Se produce por una alteración en una proteína de membrana: la espectrina no puede formar tetrameros, y el eritrocito no puede recuperar su forma tras una deformación, por lo que adquiere forma de elipse. Solo produce manifestaciones clínicas en el 10% de los pacientes. No requiere Tx salvo ac fólico, aunque en casos con clínica intensa puede hacerse esplenectomía

Anemias por alteración del metabolismo El hematie obtiene la energía para su metabolismo por medio de la vía glicolitica y la vía de hexosas monofosfato, alteraciones en algunas enzimas de estas vías pueden originar una anemia, las dos enzimopatias mas frecuentes son: la deficiencia de Piruvato cinasa y el déficit de G6PDH.

Déficit de G6PDH Es la enzimopatia mas frecuente y se hereda ligada al sexo. La hemolisis de esta es fundamentalmente intravascular.

Patogenia de la hemolisis La G6PDH es fundamental para la síntesis de glutatión reducido, este protege de la hemolisis por parte de agentes antioxidantes. Si estos actúan la Hb se transforma en meta-Hb y esta en sulfo-Hb que precipita en el interior del eritrocito dando lugar a los corpúsculos de Heinz que se unen a la memb alternando su deformabilidad

Manifestaciones clínicas No existen manifestaciones, sino, hasta que el sujeto se encuentra en situaciones de estrés oxidativo, ellas son: Ingesta de antipiréticos (AAS), de antimalaricos(primaquina), antibióticos (isoniazida), ingesta de habas que son ricas en L-dopa, y un metabolito de ella es un potente oxidante otras circunstancias son las infecciones, la cetoacidosis diabética.

Clínica de déficit de G6PDH Anemia Hemoglobinuria Haptoglobina baja Dolor lumbar Corpúsculos de Heinz Además, hay mayor propensión a padecer infecciones por que se produce una alteración en la bacteriolisis

Tratamiento Evitar situaciones de estrés oxidativo Si aparecen crisis hemolíticas graves hay que transfundir hematíes Hidratar correctamente al paciente Alcalinizar la orina (para evitar precipitados)

Déficit de Piruvato cinasa El déficit de esta enzima da lugar a una alteración en la vía glicolitica con déficit de ATP. Al actuar el piruvato cinasa al final de esta vía parte de los metabolitos intermedios se van para la vía del 2,3 difosfoglicerato con lo que aumenta la cesión de oxigeno a los tejidos por parte de la Hb y el grado de anemia es menor a lo esperado.

Déficit de piruvato cinasa Aparte de la clínica y biología de una hemolisis extravascular, se puede comprobar que la actividad del piruvato cinasa esta disminuido en el hemolizado y esta aumentada en el 2,3 difosfoglicerato. En el frotis no se observan esferocitos y la fragilidad osmótica es normal. La mayoría no requieren tx salvo ac folico

Anemias hemolíticas por alteración en la síntesis de Hb Existen dos grupos de alteraciones: Las que afectan a la estructura de la Hb Los defectos en la síntesis de una cadena globinica que se denominan Talasemias.

Estructura y función de la Hb Un hematíe contiene aproximadamente 600 mill de moléculas de Hb. Cada molécula de HbA esta formada por 4 cadenas polipeptidicas(2a y 2b) cada una a su vez contiene su propio hem los tipos de Hb en el adulto son: HbA(95-98%), HbA2 (1-3%), HbF(1%)

Hemoglobinopatia y Talasemia Cualquier alteración de la Hb podría decirse que es una hemoglobinopatia, pero se prefiere este termino para aquellas situaciones en las que la alteración esta producida por un simple cambio en un aminoácido de la cadena de la globina, mientras que talasemia es un defecto total o parcial en la síntesis de una cadena de globina.

Hemoglobinopatías Anemia de células falciformes Rasgo falciforme Estados heterocigóticos dobles Hemoglobinas inestables Hb de alta afinidad por el oxígeno (eritrocitosis familiar) Metahemoglobinemia (cianosis familiar)

Anemia de células falciformes Tambien se llama anemia drepanocitica o hemoglobinopatía S la alteración molecular consiste en la sustitución del ac glutámico en el codón 6 de la cadena ß de la HbA normal por valina. Esta alteración hace que no se sintetice HbA sino HbS.

Anemia de células falciformes Los eritrocitos con HbS son resistentes a la infección por Plasmodium falciparum. Por ello, los sujetos con HbS en zonas endémicas como Africa, la mutación este frecuente en un 30-40% de la población.

Patogenia y clínica A consecuencia de la mutación, cuando se desoxigena la Hb esta se polimeriza formando los llamados cuerpos tactoides que se distribuyen cambiando la conformación del hematíe (hematíe falciforme). La clínica deriva de la obstrucción de los vasos terminales lo cual provoca:

Patogenia y clínica Un síndrome hemolítico, dolor e infartos, pero, dado que la HbS libera mas rápido el oxigeno por lo cual la clínica es menos de lo esperada. La clínica es la de una anemia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas y vaso oclusivas desencadenadas por infecciones, deshidratación, frío. Son frec las infecciones por encapsulados debido al hipoesplenismo y la osteomielitis por Salmonella.

Diagnostico La clínica La electroforesis de Hb (la HbS tiene menor movilidad electroforetica que la HbA por el test de falciformación Datos de sínd hemolítico En frotis de sangre se ven drepanocitos

Tratamiento Anemia: Transfusion y ac fólico, farmacos que aumenten la HbF (hidroxiurea), eritropoyetina, transplante alogenico de progenitores hematopoyeticos en casos graves Dolor:analgésicos e hidratación Prevencion de infecciones con antibioticos de amplio espectro y vacuna anti neumocóccica Evitar climas muy frios o calientes, otros

Talasemias Son aquellas alteraciones de la molécula de Hb que se produce por la falta de síntesis total o parcial de las cadenas de globinas. Cada tipo recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: p.e ß-talasemia.

Tipos de ß-talasemias ß talasemia menor ß talasemia intermedia ß talasemia mayor

ß talasemia menor Es muy importante descubrirla y diferenciarla de la anemia ferropenica ya que es un error grave tratar a con hierro a un talasemico Hay ligera hepatoesplenomegalia, crisis de ictericia, ligero cansancio. La Hb esta en 11-13 g/dl El VCM bajo(60-65 fL), la ADEsuele ser normal

ß talasemia menor En la electroforesis de la Hb se detectan niveles elevados de HbA2 y en ocasiones HbF, dado que estos dos tipos no producen cadenas ß para su formación.

Anemias hemolíticas de origen inmune Son de origen adquirido que se producen por anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios. Estos anticuerpos los puede producir el mismo individuo frente a estructuras antigénicas propias (autoinmunes) o Sintetizarlos frente a antígenos de otro individuo (isoinmunes)

Anemias hemolíticas autoinmunes Dos variedades: por anticuerpos calientes:la reacción se realiza a 37°C y el anticuerpo es IgG por anticuerpos fríos: la reacción es a baja temperatura y el anticuerpo suele ser IgM la causa de auto-anticuerpos a veces se desconoce.

Test de Coombs El directo permite detectar anticuerpos en la superficie de las células y El indirecto detectar anticuerpos en el suero del paciente.

Test de Coombs directo Se realiza incubando hematíes de enfermo con suero de Coombs, que contiene antiglobulina humana. Si los hematíes estan sensibilizados por alo o auto anticuerpos estos se aglutinaran. Esto tiene interés en el estudio de la fisiopatología de la hemólisis, ya que si se produce aglutinación con la antiglobulina frente a IgG es un caso de anti cuerpos calientes

Test de Coombs directo Si el test es positivo para el complemento y negativo para IgG estaremos ante un caso de hemólisis por anticuerpos fríos, provocados generalmente por IgM

Test de Coombs indirecto Se incuba suero del enfermo con hematíes control de donante O Rh+. Si el enfermo posee alo o auto anticuerpos sensibilizará los hematíes control y al añadir suero de coombs se producira aglutinación.

Tipos de anemias hemolíticas inmunes Existen dos grupos: las isoinmunes se basan en la producción de iso o alo anticuerpos, que son los que se sintetizan frente a antígenos eritrocitarios de otro individuo las autoinmunes producen anticuerpos frente a antígenos propios. Estos aparecen por alteración de los antígenos de memb o por perdida de la capacidad del sist inmune para reconocer lo propio

Patogenia de anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos calientes la IgG autoinmune se fija a la memb del hematíe y en un primer paso el hematíe es captado por el bazo atraves del fragmento fc de la Ig lo pueden engullir totalmente o retirar parte de la memb transformandolo en esferocito, que cuando vuelve a pasar por el bazo es destruido

Patogenia Pero si hay muchos auto anticuerpos IgG se forman dobletes de IgG que tienen capacidad de fijar el complemento y entonces tenemos 2 posibilidades: que se active el complemento hasta el final(C5-C9), tendremos hemólisis intravascular que la activación se frene a nivel del C3 y en este caso los hematíes van a ser capturados por macrófagos hepáticos (extravascular)

Causas de AH por anticuerpos calientes Sind linfoproliferativos enf autoinmunes y conectivopatías tumores sólidos infecciones víricas 20-50% ideopáticas a veces se asocian a púrpura trombopénica idiopática

Clínica y biología Existen dos formas: agudas: hay sínd hemolítico, aumento de bilirrubina indirecta, haptoglobina baja y hemoglobinuria, es test de coombs directo es positivo en 95% y 2/3 tienen el indirecto positivo. Cronicas:hay esplenomegalia y hepatomegalia en la mitad de los casos.

Tratamiento Corticoides a dosis altas por un máximo de 3 semanas luego ir disminuyendola gradualmente esplenectomía, pero no en niños menores de 6 años por el riesgo de infecciones por cocos G+ Ig polivalentes a dosis altas vía endovenosa fármacos inmunosupresores

Anemia hemolítica por anticuerpos fríos Existen situaciones clínicas que originan un aumento de la síntesis de crioaglutininas IgM que en los capilares distales provocan aglutinación y ocacionalmente hemólisis Esas situaciones son: mononucleosis infecciosa, infección por micoplasma pneumoniae, sínd linfoproliferativos e idiopática

Patogenia Al descender la temperatura, el anticuerpo IgM se une al hematíe y fija el complemento sobre la memb, se activa el complemento y puede ocurrir dos cosas: que se active hasta el final (hemólisis intravascular) que se detenga la activacion en C3 (hemólisis extravascular)

Diagnostico Por la clínica: acrocianosis en capilares distales, con dolor, y sind hemolítico. Por datos biológicos: anemia de intensidad variable, aumento de reticulocitos, test de coombs positivo para el complemento pero negativo para IgG, crioaglutinas aumentadas. La aglutinación desaparece al calentar la sangre a 37°C

Tratamiento Calentar las partes acras y evitar la exposición al frío Transfusión de hematíes a 37°C Administrar Ig polivalentes a dosis altas Plasmaféresis

Hemoglobinuria paroxística nocturna Es una anemia hemolítica de mecanismo complejo, que se debe a un defecto genético por el que los hematíes se hacen mas suceptibles a la lisis por complemento.

Algunas anemias de mecanismo complejo Síndrome de Zieve Anemia hemolítica microangiopática Anemia hemolítica macroangiopática por acción directa de agentes infecciosos por tóxicos por venenos de animales otras

Hemoglobinuria paroxística nocturna Trastorno adquirido que afecta a la célula stem que origina un clon de células con una susceptibilidad aumentada para ser lisadas por el complemento, por tanto afecta a la serie roja como a las otras originando pancitopenia entre 30-40 años

Cuadro clínico Un cuadro de anemia hemolítica intravascular con hemoglobinuria. La hemólisis se produce mas por la noche por que el pH de la sangre es mas ácido lo que facilita la activacion del complemento, la orina es oscura color coca cola, es frecuente la ferropenia, pueden tener trastornos trombóticos así como crisis de aplasia

Diagnostico Por clínica Por estudios de biología molecular Inmunofenotipo Test clásicos: prueba de Ham-Dacie o la prueba de la sucrosa.

Pronóstico y tratamiento Pronóstico: es variable depende de las complicaciones. Tratamiento: ácido fólico hierro transfusion frente al clon anormal: inmunosupresores, transplante alogenico de precursores hematopoyeticos(casos graves porque puede provocar la muerte en procedimiento)

GRACIAS