INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Margarita Paz Curso de Inmunología UMG 2011

Hipersensibilidad Tipo I DEFINICION Producción de IgE que se unen por Fc a células cebadas induciendo liberación de aminas vasoactivas (histamina) COMPONENTES Ag (alergeno) IgE homocitotrópica Células cebadas Aminas vasoactivas

Definiciones Alergia: Enfermedad donde la respuesta inmune causan inflamación tisular y disfunción orgánica (hipersensibilidad y sensibilidad) Atopía: Propensión heredada a responder inmunológicamente a alergenos naturales con la producción contínua de anticuerpos IgE.

El paciente atópico Pruebas dérmicas positivas en 25-30%. Algunos sujetos positivos no presentan síntomas, 10-15% desarrollan enfermedad. 70% de la población nunca se sensibiliza a pesar de tener IgE. A mayor atopicidad más temprano aparecen los síntomas. Si ambos padres son atópicos hay un riesgo de 50%.

El paciente no atópico Muchos pacientes alérgicos no son atópicos. La histopatología y la clínica son iguales. Etiología desconocida; prevalencia del 2-4% Enfermedades más importantes: Urticaria, pólipos nasales y asma intrínseca. Triada ASA - intolerancia a ASA - pólipos nasales - sinusitis hiperplásica - asma intrínseca - NO mediado por inmunoreacción

Inmunopatología de la Hipersensibilidad tipo I Exposición al alergeno Producción de IgE por linfocito B Fijación por Fc a mastocitos Reconocimiento antigénico por Fab Degranulación y liberación de aminas vasoactivas Aparecimiento de síntomas por efecto de las aminas vasoactivas

Desarrollo clínico de alergia

Alergias atópicas pólenes esporas de hongos restos animales e insectos Rinitis y asma alérgicas: más frecuentes Alergenos: partículas orgánicas en el aire pólenes esporas de hongos restos animales e insectos alimentos Factores genéticos + geográficos + culturales Pólenes alergénicos: licopodios, coníferas, palmas, sauces, arces, álamos, artemisas 1-100 μm

Principales alergénos Basidiomicetos: Ganoderma Mohos: Aspergillus Penicillium Fusarium Ascomicetos Ficomicetos: Mucor sp. Artrópodos: Ácaros del polvo casero Dermatophagoides pteronyssinus Dermatophagoides farinae Cucarachas Lepidópteros Jején verde Animales domésticos perro, gato (caspa)

Otros alergenos Alimentos alergénicos Alergenos ingeridos Resistentes al proceso de digestión Resistentes a preservantes Reacciones gastrointestinales marcadas Síntomas dérmicos + episodios de vómito o diarrea Otros: Urticaria, eccema, shock sistémico Alimentos alergénicos mariscos leche huevo cacahuate pescado nueces trigo cítricos chocolate

Mecanismo: Reacción del alergeno (antígeno) con la IgE fijada sobre el mastocito. Degranulación del mastocito: Liberación de agentes farmacológicamente activos.

Actividad de mediadores químicos Histamina y Serotonina LT y PG Contracción del endotelio Mediadores inflamatorios Contracción de cél. bronquiales Efectos tardíos Edema Broncoconstricción

Patología alérgica respiratoria según localización Rinitis Sinusitis Laringitis Traqueitis Asma bronquial Bronquiolitis

HISTAMINA Amina vasoactiva derivada de la histidina. Estimula la secreción de pepsina y jugo gástrico. Se acumula en gránulos de eosinófilos y mastocitos. Interacciona con receptores (H1/H2/H3) generando actividades como mediador y como regulador.

Síntomas alérgicos y receptores Rec His Tejido reactivo Constricción Dilatación Síntoma H2 Vascular ¿ Shock H1 Pulmonar Asma Gastro-intestinal Vómito y Diarrea Genito-urinario Micción involuntaria Endotelio Edema

SEROTONINA (5-Hidroxitriptamina) Amina vasoactiva derivada de la triptamina y el indol Ampliamente distribuida en la naturaleza. Acumulada en plaquetas y mastocitos. Induce constricción vascular y muscular. Su administración parenteral produce aumento de la presión arterial. Transformada por la monoaminooxidasa en ácido 5-hidroxindolacético, excretado en la orina Su efecto no es antagonizado por antihistamínicos

Mecanismos de reacciones de Hipersensibilidad tipo I Producción de IgE  células con rFcε Receptor para Fcε Baja afinidad (linfocitos y eosinófilos) Alta afinidad (mastocitos, cebadas, basófilos) Sitios para mastocitos: nariz, pulmón, intestino, piel y vasos sanguíneos. Mastocitos "armados" con IgE alergeno-específica causan unión cruzada de pares de moléculas de IgE.

4. Degranulación: Aminas vasoactivas HISTAMINA, SEROTONINA, HEPARINA 5. Síntesis y secreción de moléculas pro-inflamatorias: (PMN, eosinófilos) IL-3. IL-5 y GMC-SF

Metabolismo del ácido araquidónico (membrana celular) Ciclooxigenasa Lipooxigenasa Prostaglandina Leucotrienos Amplificación del proceso inflamatorio Efectos tardíos de la respuesta alérgica (3-24 hrs)

Mediadores de la reacción alérgica Reacción de fase temprana (inmediata, anafilaxia) Dilatación del músculo liso: arteriolas se dilatan por reacción con receptores H2 Aumenta el flujo sanguíneo (eritema) Contracción del músculo liso: bronquios, tractos gastrointestinal y genitourinario Células endoteliales (edema) por receptores H1

Mediadores de la reacción alérgica Reacción de fase tardía (inflamatoria 6-12 h) Prostaglandina E: Potente dilatador bronquial Prostaglandina F: Potente constrictor Leucotrieno E4 (SRS-A): Vasoreacción tardía Leucotrieno B4: Quimiotáctico para células inflamatorias agudas IL-5: Infiltración de eosinófilos IL-3 y GMC-SF

Efectos Contracción bronquial Aumento permeabilidad vascular Aumento en la resistencia vascular (shock) Aumento de secreción: gástrica nasal lagrimal

Efectos patológicos Infiltrados de PMNs Infiltrados de MNs Reacciones de la piel: Induración, eritema y dolor Reacciones en pulmón: deterioro prolongado de las vías aéreas

Sensibilización a alergenos Alergenos: Múltiples moléculas y distintas características Respuesta: favorecida por ruta, dosis o presencia de agentes modificadores Depende de madurez de linfocitos B productores de IgE después de la exposición al antígeno Factores genéticos (HLA) o Infecciones tempranas ¿IgG o IgE? balance relativo de linfocinas Th1 Th2 IL-2 IL-4 / IL-13 IFN-γ IL-5 Linfotoxina IL-6 Linfocito B (IgG) Linfocito B (IgE/IgA)

Reacciones alérgicas

Clínica de la anafilaxia ORGANO CARACTERISITCAS Piel Eritema, prurito, eccema, urticaria, angioedema S. Respiratorio Obstrucción vías altas Broncoconstricción Cardiovascular Shock hipotensivo S. Digestivo Vómito, náusea, diarrea

Clínica y diagnóstico del asma Condición que presenta estrechamiento de las vías respiratorias bajas Manifiesta episodios de dificultad respiratoria después de exposición al alergeno. Presenta grados variables de severidad ataques leves hasta una enfermedad inhabilitante severa con mal pronóstico. Se diagnostica mediante una historia clínica cuidadosa. Pruebas de capacidad respiratoria con una prueba de ejercicio. Otras pruebas:  del recuento de eosinófilos en sangre eosinofilia en esputo niveles de IgE rayos X de tórax EKG y prueba del sudor

Diagnóstico Pruebas dérmicas Piquete percutáneo Pápula eritematosa Reacción 15-20 min Control histamina + Control salina - Dermatografismo Liberación histamina in vitro Pruebas in vitro IgE específica IgE total Prueba de Schultz Dale Músculo liso Contracción

Urticaria Erupción generalizada de lesiones localizadas, elevadas, edematosas, eritematosas y pruriginosas. Edema circunscrito a la dermis superficial Mediado por liberación de histamina Activada por múltiples vías estímulo físico alergenos, alimentos, plantas, insectos, drogas Eccema Urticaria Angioedema

Urticaria aguda y crónica Lesión de aparecimiento brusco Se presenta en casos aislados individuales en forma aguda La forma crónica dura 4-6 semanas, dura > 1 año en 50% de pacientes

Angioedema Equivalente profundo de la urticaria Fisiopatología similar a la de urticaria y generalmente pueden presentarse ambas Es una gran inflamación con bordes difusos. Efecto del  de la permeabilidad vascular y formación de edema. Aparece en cualquier lugar de la piel y mucosas Origen: alérgico, idiopático y hereditario. Es hereditario por la deficiencia funcional de inhibidor de C1 estearasa

Diagnóstico por pruebas cutáneas Prueba ID de alergeno diluido en la dermis Pinchazo de una gota de extracto concentrado Prueba intradérmica de alergenos en “parrilla” para detectar la sensibilidad a múltiples alergenos

Tratamiento Estabilizadores de mastocitos Antihistamínicos Cromoglicato sódico Inhibe degranulación y activación Uso local Poco tiempo de acción (6 horas) Inmunoterapia Antihistamínicos Bloqueadores de receptores H No frenan la libe-ración de histamina Compiten con el receptor en la célula blanco Corticosteroides

Puntos de intervención terapéutica Evitar alergeno Inmunoterapia específica Terapia anti-citocina Terapia anti-IgE Farmacoterapia de los mediadores liberados

INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Margarita Paz Inmunología UMG - 2011

REACCIONES TIPO II DEFINICION Ac dirigidos contra Ag en las propias células del individuo, pudiendo desencadenar acciones citotóxicas por K y C COMPONENTES Ag celular Ac circulante Complemento PMN/MØ Metabolismo

MECANISMOS DE REACCION TIPO II ACTIVACION PMN Sínd. Goodpasture (MBG/MBP) Glomerulonefritis Nefritis túbulo-intersticial Actividad lisosomal Ac. BLOQUEADORES Anemia perniciosa (FI) Infertilidad (anti-esperma) Mixedema ESTIMULACION CELULAR Enfermedad de Graves CITOLISIS Anemia hemolítica autoinmune (AHA) por Ac fríos Miastenia gravis OPSONIZACION AHA por Ac calientes Trombocitopenia ideopática

Mecanismos de daño en hipersensibilidad tipo II Interacción PMN-Fc-C3 Fagocitosis Destrucción en fagolisomas Fagocitosis de células sensibilizadas con Ac Frustración de la fagocitosis Liberación de lisosomas causando daño

Quimiotaxis en hipersensibilidad tipo II Estimulo quimiotáctico en celulas efectoras de hipersensibilidad C5a actúa sobre PMN y MØ para inducir movimiento fuera de los vasos ECF atrae eosinófilos Las fibrillas sirven de guías para la migración

Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA) AH autoinmunes AHA por Ac calientes AHA idiopática AHA secundaria AHA por Ac fríos Síndrome Idiopático por crioaglutininas Sind. Secundario por crioaglutini-nas (Mycoplasma, mononucleosis) Hemoglobinuria paroxística noc-turna (idiopática y secundaria). Por aloanticuerpos Reacción hemolítica por transfusión (ABO, Rh, otros) Enfermedad hemolítica del recién nacido Anemia concomitante con aloinjertos

Prueba de Coombs indirecta Detecta Ac en los eritrocitos del paciente Si hay Ac pueden ser aglutinados con Ac anti-Ig En ausencia de Ac no hay aglutinación con anti-Ig

Enfermedad hemolítica del recién nacido

Anemias hemolíticas inmunes Lista de fármacos Ac. aminosalicílico Levodopa Ac. mefenámico Melfalán Antihistamínicos Metildopa Carbromal Penicilina Cefalotina Pirimidón Clorpromacina Quinidina Dipirona Quinina Estibofén Rifampicina Fenacetina Sulfonamidas HC clorados Sulfonilurea Insulina Tetraciclinas AHA por fármacos Adsorción de fármacos Modificación de membrana Complejos inmunes

Hemólisis por drogas 1A Droga o metabolito adsorbido a la membrana 1B Complejo inmune droga-Ac es adsorbido a la membrana 2 Adsorción a membrana e inducción de pérdida de tolerancia  estimulación de TH y producción de Ac contra eritrocitos

Reacciones hemolíticas Reacción transfusional Eritroblastosis fetalis Anemia hemolítica autoalérgica Reacción de transfusión reversa.

Terapia para AHA Inmunoglobulina intravenosa: Utilizada principalmente en niños que responden mejor, como también aquellos pacientes con hepatomegalia inicial y con bajos niveles de hemoglobina. Danazol: Que se utiliza mas en los casos refractarios de trombocitopenia inmune, también se ha utilizado en AHA. Se hacen combinaciones con prednisona y danazol, con excelentes respuestas. Inmunosupresores: Mofetil-micofenolato. Anticuerpos monoclonales: Son utilizados para el tratamiento de neoplasias linfoides de células B.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) Ac sensibilizante de células blanco Células NK, T, MO dependientes de Ac Mecanismo: Lisis de las células blanco (tumorales, microbianas, alogénicas) recubiertas de Ac, por células NK o aquellas con potencial citotóxico que tienen receptor Fc

Reacciones citotóxicas y citolíticas Reacciones tisulares Condiciones clínicas ERITROCITOS Hemólisis ANEMIA HEMOLITICA LEUCOCITOS Agranulocitosis SUSCEPTIBILIDAD A LA INFECCION PLAQUETAS Trombocitopenia PURPURA ENDOTELIO Fragilidad vascular PURPURA VASCULAR

Enfermedades inmunes por Inactivación/Activación Antígenos Diabetes mellitus Insulina, receptor, islotes Enfermedad tiroidea Hipertiroidismo TSH Hipotiroidismo Triyodotironina Anemia perniciosa Gastritis atrófica Células parietales Anemia megaloblástica Factor intrínseco Infertilidad (inducida) GCH, estrógeno, prolactina, progesterona Anemia aplástica Eritropoyetina Asma crónica Receptor b-adrenérgico Miastenia gravis Receptor de acetilcolina Macroglobulinemia Diversos órganos y moléculas Rechazo de trasplantes Eritrocitos, HLA, órganos

Clínica y tratamiento de miastenia gravis Condición donde los músculos se vuelven cansados y débiles por un problema en la forma en que los nervios estimulan al músculo para contraerse. Los músculos alrededor de los ojos se ven afectados primero, lo que causa caída del párpado y visión doble. Afecta los músculos de cuello, cara, garganta y tórax, lo que dificulta tragar, hablar, masticar y respirar Presenta debilidad de los brazos, piernas y músculos esqueléticos El tratamiento tiende a ser efectivo: Piridostigmina (anticolinesterasa) y timectomía (si hay hiperplasia)

Inmunopatología de miastenia gravis El impulso nervioso a través de una neurona produce fusión de vesículas de ACh A través de la unión neuromuscular se combina con receptores se ACh Los Ac contra el receptor bloquea la unión con ACh y  la transmisión nerviosa

Inmunopatología de anemia perniciosa Anemia hipercrómica macrocítica marcada por una disminución progresiva del número, aumento del tamaño y contenido de Hgb en los eritrocitos. Se manifiesta con palidez, debilidad y disturbios gastrointestinales y nerviosos asociados con reducción de la habilidad para absorber vit B12 por la ausencia de factor intrínseco. La causa es un proceso de autoinmunidad contra las células parietales gástricas y contra el factor intrínseco

Niveles de anormalidad en diabetes mellitus Disminución de la producción de insulina (Ac islotes) Ac contra insulina Ac contra receptores de insulina Pérdida de receptores Falla celular para res-ponder los receptores activados

Síndrome de Goodpasture Enfermedad autoinmune rara en la que se producen Ac contra pulmones y riñones. Puede durar de pocas semanas a varios años. Síntomas: Fatiga, náuseas, disnea, palidez. A medida que la condición avanza, pueden presentarse otros síntomas: tos con sangre y sensación de ardor al orinar. Opacidades moteadas difusas, zonas de consolidación bilaterales diseminadas de modo uniforme en ambos campos pulmonares, confluyentes.

CITÓLISIS POR DESÓRDENES ENDÓCRINOS Ac contra hormonas Reacción o resistencia a la insulina: Ac bloqueadores CITÓLISIS POR DESÓRDENES ENDÓCRINOS Ac contra receptores Resistencia a la insulina: Bloqueadores insulina Miastenia gravis: Bloqueadores de ACh y lisis por Complemento Enfermedad de Graves, mixedema y exoftalmos: Ac estimuladores de TSH Anemia perniciosa (gastritis A) Bloqueadores de gastrina. Ac contra células endócrinas Enf. de Graves, tiroiditis de Hashimoto, mixedema (hipotiroidismo primario): Tiroglobulina, micro-somas tiroideos Enf. de Addison: Células suprarrenales Insuficiencia gonadal: Productoras de esteroides Gastritis tipo B: Productoras de gastrina ADCC Tiroiditis de Hashimoto

Mixedema Hipotiroidismo severo caracterizado por edema firme inelástico, piel y pelo secos, y pérdida del vigor físico y mental.

Tiroiditis de Hashimoto y atrófica Tiroiditis subclínica, posiblemente estadios primarios de tiroiditis crónica, con tiroides suave o firme, de tamaño normal o ligeramente aumentado. Función tiroidea generalmente normal. La tiroiditis de Hashimoto presenta bocio no doloroso de varios tamaños con consistencia hulosa y superficie irregular. La función tiroidea varía de normal a subclínica o bien un franco hipotiroidismo. La tiroiditis atrófica es el estado final del hipotiroidismo autoinmune. El consumo excesivo de yodo puede producir hipotiroidismo autoinmune. Es poco común en niños, se presenta con retraso en el desarrollo, en la maduración facial o en la pubertad.

Tiroiditis de Hashimoto Común en mujeres de mediana edad Formación de bocio e hipotiroidismo Anticuerpos contra tiroglobulina (proteína yodada para depósito de hormona tiroidea) No hay anticuerpos antinucleares Infiltración glandular de células linfoides inflamatorias (mononucleares: linfocitos, fagocitos y plasmocitos) Folículos linfoides secundarios

Tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis LES

Inmunopatología del Síndrome de Sjögren Daño inmunológico a las glándulas lacrimales y salivares que conduce a ojo y boca seca. Infiltración y fibrosis de glándulas lacrimales por linfocitos T CD4 y B Autoanticuerpos contra glándulas salivares. Correlación con HLA-DR3 y HLA-DR4 Predisposición genética, virus e inmunoregulación 75% de pacientes con FR positivo 25% de pacientes células LE positivas 90% de pacientes con Ac SS-A (Ro) y SS-B (La). Resecamiento de la mucosas con sangrado Infiltrado pleomórfico linfoide (pseudolinfoma) Riesgo aumentado de neoplasia linfoides