FARMACOLOGIA II DRA: ARAGON. DIURÉTICOS FARMACOLOGIA II DRA: ARAGON.

Diuréticos Incrementan el flujo de la orina y la excreción de sodio y se usan para regular el volumen, la composición o ambos, de los líquidos corporales en diversas situaciones clínicas, entre ellas : hipertensión, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, síndrome nefrótico y cirrosis.

PRINCIPIOS DEL EFECTO DIURÉTICO Por definición los diuréticos son fármacos que aumentan la tasa de flujo urinario; aun así los que son útiles en la clínica también incrementan la tasa de excreción de Na+ (natriuresis) y de un anión acompañante, por lo general Cl-. Un desequilibrio sostenido en la ingestión de Na+ en la dieta y la perdida de Na+ es incompatible con la vida. Una sobrecarga de Na+ daría un edema pulmonar y un balance negativo daría un colapso cardiovascular.

CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A SU MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibidores de la anhidrasa carbónica Diuréticos osmóticos Inhibidores del cotransportador Na+ K+ 2 Cl- Inhibidores del cotransportador Na+. Cl- Ahorradores de k+ Inhibidores de los canales de na+ de la membrana epitelial. Antagonistas de receptores de aldosterona

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1) INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA Son los precursores de los diuréticos modernos. El desarrollo de estos compuestos se inició al observar que la sulfanamida causaba como efecto secundario una acidosis metabolica moderada debida a su acción inhibidora sobre la anhidrasa carbónica. Fármaco Potencia relativa Absorción oral Vida media(horas) Vía de eliminación Acetazolamida   1 ~100% 6-9 R Diclorfenamida 30 ID Metazolamida >1; <10 ~14 ~25, ~75% M

Mecanismo de acción: La AC renal se encuentra en la membrana luminal de las células epiteliales tubulares y en el citoplasma de las mismas. El 90% del bicarbonato filtrado, es reabsorbido en el TP. La membrana luminal es impermeable para el ion bicarbonato (CO3H-) por lo que es necesario un intercambio de H (que se excretan por secreción activa al fluido tubular)por iones de sodio. El efecto neto es que el CO3Na es reabsorbido del túbulo hacia el líquido intersticial y al plasma. La reabsorción de sodio y bicarbonato se acompañan de una reabsorción pasiva de un volumen osmóticamente equivalente al agua. Así el intercambio de iones de H- por iones de Na+ y la reabsorción del bicarbonato de sodio produce una orina ligeramente ácida y con poco bicarbonato. La inhibición de la AC, por la acetazolamida por ej., disminuye la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal e impide la acidificación de la orina en el túbulo distal. La eliminación aumentada de bicarbonato se acompaña de una de eliminación también aumentada de sodio y potasio, y el resultado es un aumento de la diuresis.

Acetazolamida Indicaciones Terapeuticas: se absorbe bien en el aparato gastrointestinal. Mas del 90% del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Las concentraciones mas altas se encuentran el los tejidos que contienen grandes cantidades de anhidrasa carbonica. Los efectos renales son evidentes en 30 min y, por lo general son máximos a las 2 hrs. Semivida es de 5 hrs y la excreción renal es prácticamente completa en 24 hrs. Reacciones adversas: Los inhibidores de anhidrasa carbónica pueden provocar: Acidosis metabólica Hipercloremia Fosfaturia Hipopotasemia intensa Reacciones de hipersensibilidad Indicaciones Terapeuticas: Como diurético poco frecuente por tres razones Rápida tolerancia Aumenta la excreción urinaria de bicarbonato Acidosis Metabólica El principal uso para los inhibidores de anhidrasa carbónica es para el Glaucoma, la acetazolamida se usa también en epilepsia, prevención de síntomas de “mal de altura”, corregir alcalosis metabólica.

2) DIURÉTICOS OSMÓTICOS Fármaco Vida media Manitol 0.25-1.7 Glicerina 0. 5 - 0.75 Isosorbida 5 - 9.5 Urea ID

Mecanismo de Acción: Mecanismo de acción: Los diuréticos osmóticos son sustancias que en solución son marcadamente hipertónicas. Estas drogas cuando se administran por vía intravenosa, filtran por el, glomérulo, no se reabsorben o lo hacen muy escasamente por los túbulos por lo que allí ejercen una presión osmótica, reteniendo agua. También interfieren con la reabsorción de sodio y cloruro. Ello produce en consecuencia, una intensa diuresis osmótica.

Ademas producen cefalea, nauceas, vomitos. Manitol Se administra por vía IV debido a su impredecible absorción intestinal. La excreción es exclusivamente por filtración glomerular, y aproximadamente el 90% aparece en la orina de 24 hrs. Semivida plasmática es aprox. 15-20 min. Reacciones Adversas: El Manitol se distribuye rápidamente en el espacio extracelular y atrae desde el espacio intracelular y como consecuencia, aparece hiponatremia y expansión del vol. Extracelular; catastrófico en px con ICC ya que puede inducir edema pulmonar. Ademas producen cefalea, nauceas, vomitos.

La isosorbida y el glicerol se administran por vía oral, para reducir la presión intraocular previa una intervención oftalmológica. Urea, no suele administrarse por vía oral porque induce náuseas y vómitos, se administra por vía IV.

3) INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR NA+ K+ 2 CL- (DIURÉTICOS DE ASA) Fármaco Vida media (hrs) Furosemida 1.5 Bumetanida 0.8 Ácido etacrinico 1 Torasemida 3.5

Mecanismo de acción: Los diuréticos de alta eficacia, o llamados también diuréticos del asa, actúan inhibiendo la reabsorción tubular del Na y Cl, en el segmento medular y cortical de la rama ascendente gruesa del asa de Henle. La acción se relaciona con una inhibición de la enzima Na-KATPasa. También aumentan el flujo sanguíneo renal, y el riego sanguíneo de la médula renal, pudiendo así interferir con el mecanismo multiplicador de contracorriente, que necesita que la médula renal, sea hipertónica. De cualquier manera, estos diuréticos, aumentan definidamente la excreción de sodio, cloruro, K, y agua. Farmacocinética: Los diuréticos del Asa se absorben bien por vía oral, inician su acción antes de los 30 min. Y sus efectos duran 6-8 hrs. Por via IV su acción se aprecia a los 5 min, se unen a proteína plasmática > 95 %.

Reacciones Adversas: Los diuréticos del Asa aumentan el transporte de sal y agua hacia segmentos más distales de la nefrona con la consecuencia de un aumento en la excreción renal de K+ y H+. en la clínica se traduce como alcalosis metabólica hipocloremia asociada a hipopotasemia puede resultar peligroso en px tratados con digitalicos ya que aumenta la toxicidad. En px con cirrosis facilita la encefalopatía hepática. Ototoxicidad. Incremento del colesterol total. Indicaciones Terapéuticas: Los diuréticos del Asa están indicados en el edema cardiaco, hepático, renal, edema agudo de pulmón, en urgencias hipertensivas, en la oliguria por IRC. Son de elección en enfermedad renal crónica de grado 4 y superior.

4) INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR NA+. CL- (DIURÉTICOS TIAZIDICOS) Acción Fármaco   Corta Benzotiacida Clorotiacida Hidroclorotiacida Intermedia Bendroflumetiacida Indapamida Xipamida Prolongada Clortalidona

Mecanismo de acción: Los diuréticos Tiazídicos inhiben la reabsorción de Na+ principalmente en la porción proximal del túbulo contorneado distal por un mecanismo que implica la inhibición del cotransportador Na+ Cl-de la membrana luminal. Farmacocinética: Se absorben bien por vía oral, todas las tiacidas son excretadas por transporte activo de ácidos orgánicos en el túbulo proximal. Este transporte es inhibido por probenecid.

Reacciones Adversas: Mas importantes: Hipotension, Hiponatremia, Hipocloremia, Hipopotasemia, Hipercalcemia, Hiperuricemia. Indicaciones: Son los diuréticos de elección en la HTA, no solo para el control de las cifras tensionales sino que ayuda a disminuir la morbimortalidad cardiovascular. Tambien se usa en edema asociado a ICC, hepáticos, renales; diabetes insípida, en la prevención de urolitiasis.

Interacciones: Disminuye el efecto de anticuagulantes, urocosuricos y la insulina; y aumentar en los anestésicos, los glucósidos digitalicos, el litio, los diuréticos del Asa y la vit. D.

5) AHORRADORES DE K+ Inhibidores de los canales de Na+ de la membrana epitelial. Amilorina Triamtereno B. Antagonistas de la Aldosterona Espironolactona Eplerenona

Amilorina: Se absorbe lenta e incompletamente cuando se administra por via oral. El efecto máximo se consigue a las 3-4 hrs de su adm. VO. Se elimina por la orina sin metabolizar Su semivida plasmática es de 6-9 hrs.

Espironolactona: Se absorbe parcialmente 65% cuando se administra por VO, presenta una semivida corta de 1.6 hrs sin embargo el metabolito activo la canrenona tiene una semivida de 16.5 hrs.

  Inhibidores de los canales de Na+ de la membrana epitelial. Antagonistas de la Aldosterona Mecanismo de acción. Actúa en el túbulo contorneado distal y el comienzo del colector, bloquea canales de Na+ de la membrana luminal. Esto hiperpolariza la membrana luminal y por lo tanto disminuye la tasa de excreción no solo de K+ sino también H+, Ca, y Mg. Estos fármacos inhiben de manera competitiva, estereoespecifica y reversible la acción de la aldosterona, ya que la unión de la aldosterona a su receptor favorece la reabsorción de Na+ y a la excreción de K+ y H+. Indicaciones En px HTA, en natriuresis, suele asociarse con tacidas o con Asas para disminuir efectos secundarios. Suele asociarse con tacidas o con Asas en el tx de HTA, edema es útil en Hiperaldosteronismo primario y edemas asociados al secundario.