Bases farmacológicas de los trastornos neurodegenerativos. Seminario 3 Bases farmacológicas de los trastornos neurodegenerativos. Alzheimer

El cerebro humano es un órgano clave, en él tienen lugar ciertos procesos químicos y eléctricos que nos permiten hablar, movernos, tomar decisiones, recordar...

Dentro de un cerebro sano, miles de millones de neuronas se comunican entre sí constantemente. Estas Neuronas reciben mensajes en forma de señales eléctricas (por las dendritas) que viajan a través del axón hasta el final de la neurona. Las cargas eléctricas liberan unas sustancias químicas, los neurotransmisores, que se mueven a través de las hendiduras entre neuronas o sinapsis, y se unen a receptores en las dendritas de la neurona adyacente. Dentro de un cerebro sano, miles de millones de neuronas se comunican entre sí en forma de señales eléctricas, que se mueven a través de las hendiduras entre neuronas – SINAPSIS.

Pérdida de Funciones Neuromusculares (Irreversibles) En la enfermedad de Alzheimer se rompe este equilibrio comprometiéndose la comunicación entre neuronas lo que conlleva a: Pérdida de Memoria; Pérdida de Funciones Neuromusculares (Irreversibles)

Alzheimer Causas de la enfermedad: Factores Genéticos; Porque afecta específicamente a la gente de edad avanzada? Que cambios ocasiona la edad? Como pueden estos cambios deteriorar las neuronas y favorecer, de este modo, la aparición del mal de Alzheimer? Causas de la enfermedad: Factores Genéticos; Factores Ambientales y Estilo de Vida.

Factores Genéticos Enfermedad de Aparición Precoz (35-65 años): Sigue un patrón de Herencia Autosómica Dominante; 50% presentan mutaciones en el gen PSEN 1. Enfermedad de Aparición Tardía (>65 años): Poca agregación familiar No sigue patrones de herencia monogénica, pero si, poligénica con factores ambientales aún desconocidos. 40% presentan APOE (APOE 4) APOJ, SORL1, CLU, PICALM,CR1. Aquí es importante enfatizar la clasificación de la EA en dos grandes grupos: de inicio precoz y de inicio tardío, según la manifestación de los síntomas, entre los 35 y 65 años o después de los 65. Enfermedad de aparición temprana - Mientras en la EA de inicio precoz la enfermedad sigue un patrón de herencia autosómica dominante. Enfermedad de aparición tardía - se desarrolla después de la edad de 60 años. Poca agregación familiar o no seguir patrones de herencia monogénica, sino que obedece a la interacción de herencia más bien poligénica con factores ambientales aún desconocidos. Muchos estudios han vinculado un gen llamado apolipoproteína E (APOE), que tiene varias formas, al Alzheimer. Una de ellas, APOE 4, aumenta el riesgo de que una persona contraiga la enfermedad. Cerca de un 40 % de todas las personas con Alzheimer de aparición tardía son portadoras de este gen. La mayoría de los expertos creen que hay genes adicionales que pueden influenciar la aparición tardía. Los investigadores han identificado variantes de los genes SORL1, CLU, PICALM y CR1, los cuales pueden tener un rol en el riesgo de desarrollar Alzheimer de aparición tardía.

Factores Genéticos Gen PSEN 1 y 2 – Presenilinas 1 y 2 (Genes Homólogos): PSEN 1 - cromosoma 14; PSEN 2 - cromosoma 1; Se localizan en la región postsináptica; Mutaciones en estos genes – Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer de Aparición Precoz. ApoE – Apolipoproteína E: Función - transporte de lipoproteínas, vitaminas liposolubles y colesterol al sistema linfático; 40-65% de los pacientes con Alzheimer presentan una o más copias del alelo 4; Presencia de ApoE-e4 (alelo e4) - Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer de Aparición Tardía. Gen PSEN 1 y 2 – Presenilinas 1 y 2 - Los genes PSEN 1 y 2 son homólogos en gran proporción. Mientras el gen de PSEN 1 se encuentra ubicado en el cromosoma 14, el de la PSEN 2 se ubica en el cromosoma 1. Se ha descubierto que las proteínas presenilinas se localizan en la región postsináptica y que son indispensables en la embriogénesis normal del sistema nervioso central. Estas personas pueden presentar la enfermedad entre los 30 y 60 años de edad. Los familiares generalmente presentan el mismo tipo de mutación y la edad de presentación también suele ser la misma. Dado que hay casos de personas que presentan mutaciones tipo PSEN 2 pero que no presentan la enfermedad, algunos investigadores las consideran menos agresivas. ApoE – Apolipoproteína - La APOE-ε4 (alelo e4) ha estado involucrada en una mayor sensibilidad a contraer la enfermedad de Alzheimer, aunque su función clásica es la del transporte de lipoproteínas, vitaminas liposolubles y colesterol al sistema linfático. Un 40-65% de los pacientes con Alzheimer tienen al menos una copia del alelo 4, aunque hay otros factores involucrados ya que al menos una tercera parte de los pacientes con Alzheimer son ApoE4 negativos y algunas personas que tienen los dos alelos en un estado homocigoto y no desarrollan la enfermedad de Alzheimer. De modo que el genotipo de mayor riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer y a una temprana edad es la ApoE 4.

25% riesgo de padecer Alzheimer Factores Genéticos Portador Gen APOE 25% riesgo de padecer Alzheimer Portador Gen APOJ 9% riesgo de padecer Alzheimer Explicación de la Tabla - Un hallazgo de la universidad de Cardiff confirma que el riesgo genético del padecimiento del Alzheimer está relacionado en un 25% con el gen de la Apolipoproteína-E. Además, la Apolipoproteína-J está asociada al 9% del riesgo, y el receptor 1 del complemento, a un 4 %.

Factores ambientales y Estilo de Vida Factores de Riesgo: Hipertensión arterial; Diabetes; Obesidad; Enfermedades Cardíacas: Factores de Prevención: Dieta Nutritiva; Actividad Física; Participación en relaciones Sociales; Participación en Actividades mentalmente estimulantes: Factores de Riesgo - Se están investigando las conexiones entre pérdida cognitiva y ciertas condiciones vasculares y metabólicas tales como las enfermedades cardiacas, los accidentes cerebrovasculares (derrames cerebrales), la presión arterial alta, la diabetes y la obesidad. Entender estas relaciones y comprobarlas en investigaciones clínicas puede ayudarnos a entender si la reducción de ciertos factores de riesgo asociados con esas enfermedades también puede ayudar con la enfermedad de Alzheimer. Factores de Prevención - Una dieta nutritiva, la actividad física y la participación en relaciones sociales y en actividades mentalmente estimulantes son todos factores que pueden ayudar a las personas a permanecer sanas. Los nuevos estudios sugieren la posibilidad de que estos factores también pueden ayudar a reducir el riesgo de un deterioro cognitivo y de contraer la enfermedad. > Riesgo de Alzheimer < Riesgo de Alzheimer

Alzheimer Mecanismos de la enfermedad: Hipótesis amiloidea - Estructuras Asociadas: Placas β-Amiloides Nudos o Ovillos Neurofibrilares

Hipótesis Amiloidea La hipótesis amiloidea sobre la enfermedad del Alzheimer surgió en los 80: Al demostrarse la presencia de placas seniles en el tejido cerebral formadas por el péptido β-amiloide (Aβ), que se origina a partir de una proteína precursora denominada APP. El Aβ se precipita y forma haces neurofibrilares intraneuronales (nudos neurofibrilares) que provocarán la interrupción del transporte intraneuronal, y en consecuencia la muerte de la célula.

Estructuras Asociadas: Placas β-Amilóide - Formación APP – Proteína Precursora del β-Amiloide: Es un tipo de proteína de membrana; Su gen se encuentra en el cromosoma 21; Codifica una proteína precursora de 695-770 aa; Las β y γ-secretasas procesan la APP, produciendo diversos tipos de Aβ : Aβ 40 (40 aa.), más abundante y menos tóxica (más soluble); Aβ 42 (42 aa.), menos abundante y más tóxica (menos soluble). Los péptidos Aβ, provienen de los exones 16 y 17; El tamaño del péptido Aβ oscila entre 39-43 aa. APP – Proteína Precursora del β-Amiloide - Aun se desconoce la función celular específica de la APP y tampoco está clara su relación con la enfermedad. Sin embargo, es significativo que en circunstancias de estrés celular la expresión de APP se vea aumentada. El desequilibrio en el procesamiento proteico que produce los fragmentos Aβ conlleva al exceso de los fragmentos más largos que son más neurotóxicos y tienden a formar agregados.

Estructuras Asociadas: Placas β-Amilóide - Formación Procesamiento No Amiloidogénico de APP Escisión en condiciones normales de APP - Normalmente, un enzima llamado el α-secretasa corta la proteína precursora amiloide o APP liberando un fragmento. Un segundo enzima, la γ-secretasa también corta la APP por otra parte. Se cree que estos fragmentos cortados podrían beneficiar a las neuronas.

Estructuras Asociadas: Placas β-Amilóide - Formación Procesamiento Amiloidogénico de APP: Escisión en condiciones anormales de APP - En la enfermedad de Alzheimer, el primer corte lo suele hacer otra enzima, la β-secretasa (define la escisión en la posición-1 de los péptidos Aβ = Aβ1) , que combinada con el corte hecho por la γ-secretasa (escisión en las posiciones 37, 38, 39, 40 (corte en Isoleucina), 42 (corte en Treonina)) origina la liberación de pequeños fragmentos de APP llamados fragmentos beta-amiloide. Cuando estos fragmentos se juntan, son tóxicos e interfieren con el correcto funcionamiento de las neuronas. A medida que otros fragmentos son añadidos, estos oligómeros aumentan en tamaño y empiezan a formar placas β-amiloide. Fragmentos Tóxicos X Correcto Funcionamiento de las Neuronas Placas amiloides

Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares- Formación Ocurre cuando la proteina TAU está alterada.

Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares- Formación Proteína TAU: Facilita, en condiciones normales, la polimerización de la tubulina en la formación de los Microtúbulos; Estabiliza los microtúbulos; Facilita el transporte intracelular a nivel de vesículas, y el crecimiento axonal; Su gen codificante se localiza en el cromosoma 17 y se conocen más de 20 mutaciones que favorecen la formación de los ovillos neurofibrilares característicos de las Taupatías, por precipitación de los filamentos de esta proteína.

Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares- Formación Neurona sana: Las proteínas TAU estabilizan estructuras importantes para el transporte celular como por ejemplo microtúbulos.

Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares- Formación Neurona patológica (Alzheimer): Proteína TAU Hiperfosforilada; Microtubulos se destabilizan; Se interrumpe el transporte axonal; Proteínas TAU precipitan formando nudos en el interior de neuronas, altamente hidrofobicos; Causando la muerte celular. En la enfermedad de Alzheimer, la TAU anormal se separa del microtúbulo haciendo que precipite , y formando ovillos o nudos neurofibrilares dentro de las neuronas , entorpeciendo y llegando a interrumpir el sistema de transporte axonal. Ovillo neurofibrilar, con proteínas  tauhiperfosforiladas.

Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares - Formación Estos Nudos llevan a la destrucción de las Neuronas, que por su vez conlleva a: Pérdida de Memoria Disfunción neuromuscular (irreversible)

VIDEO EXPLICATIVO http://www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU&feature=related Ahora en forma de resumen de todo lo explicado anteriormente, presentamos este pequeño video demonstrativo.

Tratamient o

Tratamiento Existirían blancos variados para la prevención y tratamiento adecuados de la enfermedad: La proteína ADAM10 tiene actividad α-secretasa y participa en la génesis y extensión axonal, lo que refleja su papel protector, y de la α-secretasa en el procesamiento metabólico de la proteína precursora amiloide (APP); La BACE es el enzima limitante en la producción de Aβ, secciona a la APP en su sitio β y genera el extremo NH2 terminal del péptido A β. Existirían blancos variados para la prevención y tratamiento adecuados de la enfermedad: La proteína ADAM10 tiene actividad α-secretasa y participa en la génesis y extensión axonal, lo que refleja su papel protector, y de la α-secretasa en el procesamiento metabólico de la proteína precursora amiloide (APP); La BACE es el enzima limitante en la producción de Aβ, secciona la APP en su sitio β y genera el extremo NH2 terminal del péptido Aβ.

Inhibidores de la Colinesterasa Tratamiento: Inhibidores de la Colinesterasa Más importantes; Tratamiento de síntomas de grado leve a moderado; Ayudan a retrasar los síntomas; Controla algunos síntomas relacionados al comportamiento; Son los más importantes. Los medicamentos llamados inhibidores de colinesterasa son recetados para el tratamiento de los síntomas de grado leve a moderado de la enfermedad de Alzheimer. Estos medicamentos pueden ayudar a retrasar los síntomas o impedir que empeoren por un tiempo limitado y pueden ayudar a controlar algunos síntomas relacionados al comportamiento. Enzima Colinesterasa

Inhibidores de la Colinesterasa Tratamiento: Inhibidores de la Colinesterasa Previenen la descomposición de la acetilcolina (Importante para la memoria y pensamiento); Hay una relación entre la inhibición de la acetilcolinesterasa y el metabolismo del APP, mediante 3 mecanismos: Activación muscarínica selectiva de la alfa-secretasa; Modificación del ARNmesajero de la APP; Interacción positiva entre la Acetilcolinesterasa y el emsamblaje de las fibras del péptido β-amiloide. La acetilcolina, estudiada desde comienzos del siglo XX, es el neurotransmisor mejor conocido. Es una molécula pequeña presente en casi todos los tejidos, que se sintetiza a partir de la serina sobre todo en las terminaciones presinápticas ganglionares y en los terminales postgangliónicos del parasimpático. La acetilcolina se almacena en unas vésiculas sinápticas, que se acumulan en la región presináptica de la terminal del axón. Cuando llega un estímulo nervioso, la acetilcolina es liberada de estas vesículas, cruzando la hendidura sináptica y fijandose en los receptores colinérgicos de la célula adyacente. Se conocen dos tipos de receptores colinérgicos: los nicotínicos (llamados así porque muestran alta afinidad hacia la nicotina, un alcaloide del tabaco) y los muscarínicos (que fijan la muscarina, un alcaloide presente en el hongo tóxico, la Amanita phalloides). Los inhibidores de la Colinesterasa poseen distintas propiedades, es decir, pueden ser competitivos o no competitivos, pueden variar en el grado de reversibilidad de su acción y similares.

Inhibidores de la Colinesterasa Tratamiento: Inhibidores de la Colinesterasa Medicamentos: Razadyne® (galantamina) – inhibe la acetilcolinesterasa de modo reversible y competitivo, y modula los receptores nicotínicos de Ach, aumentando Ach y otros neurotransmisores deficientes en la enfermedad (Glutamato); Exelon® (rivastigmina) – estabilización del detioro sintomático; Aricept® (donepezilo) – controla las manifestaciones neuropsiquiátricas, y mejora la cognición. Otros inhibidores de la colinestarasa – Entre ellos, el metrifonato (que por sus efectos secundarios ha dejado de ser una posible opción para el alivio de síntomas de pacientes con enfermedad de Alzheimer) y varios análogos de fisostigmina. Razadyne® Exelon® Aricept®

Receptores Muscarínicos Tratamiento: Agonistas Colinérgicos Agonistas colinérgicos de receptores muscarínicos como por ejemplo la Xantomielina: Mejora las dificultades de funcionamiento como tics vocales y síntomas psicóticos. Receptores Muscarínicos Afinidad Alta Afinidad Baja

Modulador de Receptores Glutamato Tratamiento: Modulador de Receptores Glutamato El glutamato participa en 70% de las sinapsis excitatorias del SNC; Su efecto está mediado entre otros por el receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato); Estimulación de un tipo distinto de receptores de glutamato para mejorar la efectividad de las células que aún no fueron afectadas por la enfermedad. N-Metil-D-Aspartato (NMDA) ampliamente distribuido por la corteza cerebral e hipocampo (regiones más afectadas en la enfermedad de Alzheimer). Otra estrategia farmacológica sería la estimulación de un tipo distinto de receptores de glutamato para mejorar la efectividad de las células que aún no fueron afectadas por la enfermedad.

Tratamiento: Terapia Antioxidante Los antioxidantes previenen el efecto nocivo de la Aβ: Ejemplo: : La concentración de vitamina E en los pacientes afectados de Alzheimer es muy baja, así que por su administración se evita los efectos nocivos del péptido Aβ.

Terapia Antiinflamatoria Tratamiento: Terapia Antiinflamatoria Los procesos inflamatorios producen aumento del depósito de Aβ en las placas seniles y por tanto incremento de la muerte neuronal; Así que, los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) reducirían estos efectos, aunque el mecanismo no ha sido totalmente probado. Ej.: Ácido acetilsalicílico o Aspirina.

Tratamiento: Estatinas Estatinas reducirían la producción y acumulación de Aβ, mediante la activación de la α-secretasa.

Tratamiento Estrategias destinadas a rectificar la patología celular subyacente en la enfermedad de Alzheimer: Destinadas a probar y prevenir la deposición del APP o acelerar su eliminación una vez ya depositado; Además hay un interés en el uso de sustancias neurotrópicas para proteger las neuronas del daño o aumentar su plasticidad natural.

Trabajo realizado por: Álvaro Orosa; Marta Pais; Ruth Otero; Marta Paniagua; Pedro Otero; Roi Ogando; Joana Novais; Manuela Oliveira; André Oliveira; Thales Osorio; Lidia Paz. Cristina Pedrosa; Emma Paz; Daniel Nogueira; Silvia Ojea; Helena Novo; Alba Oróns; Nuno Neves; Cátia Oliveira; João Oliveira; Ángela Nieto.

FIN