El glutamato está involucrado en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos

Presentación del tema: "El glutamato está involucrado en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos"— Transcripción de la presentación:

1 Implicación del glutamato en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos

2 El glutamato está involucrado en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos
Fisiología Transmisión sináptica neuronal Aprendizaje y memoria Desarrollo de plasticidad Patología Epileptogenesis Neuropatología aguda ● Hipoxia/Isquemia ● Apoplejía ● Trauma Neuropatología crónica ● Enfermedad de Alzheimer ● Enfermedad de Huntington ● Enfermedad de Parkinson COOH CH2 CH2 El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro. El glutamato está involucrado en procesos fisiológicos como la neurotransmisión sináptica, la formación de la memoria y la neuroplasticidad en el cerebro. Bajo condiciones fisiopatológicas, por ejemplo, isquemia o hipoxia, los niveles elevados de glutamato en el espacio extracelular actúan como una excitotoxina e inducen el daño neuronal. Existe evidencia que el glutamato está involucrado en las enfermedades cerebrales crónicas y degenerativas como la demencia, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson. El glutamato es el principal neurotransmisor en el sistema nervioso central. Las alteraciones en la homeostasis del glutamato están involucradas en las enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. CH H2N COOH Glutamato

3 Receptor de NMDA y plasticidad sináptica
Los niveles intracelulares de Ca2+ aumentan Llega una señal relevante Los niveles de Ca2+ alcanzan el umbral llevando a la estabilización de la plasticidad (LTP) Flujo de Ca2+ a través de los canales de NMDA La despolarización remueve el bloqueo de Mg2+ de los receptores de NMDA El glutamato es liberado y se une a los receptores de NMDA & AMPA Flujo de Na+ a través del rec. de AMPA – rec. de NMDA permanece bloqueado por Mg2+ El flujo de Na+ lleva a una despolarización parcial NMDA receptor AMPA Glutamato Magnesio - + - + Dispositiva animada (¡Automática!) La transmisión sináptica glutamatérgica esta involucrada en los procesos de aprendizaje y memoria. Bajo condiciones de reposo, el receptor de NMDA está bloqueado por magnesio. El bloqueo del canal por magnesio no puede revertirse a menos que se cumplan dos condiciones: el receptor debe ser activado por glutamato y la neurona debe ser parcialmente despolarizada. Bajo condiciones fisiológicas durante los procesos de aprendizaje y memoria, son liberadas transitoriamente altas concentraciones de glutamato. El glutamato subsiguientemente se une al receptor de AMPA (ácido -amino-2,3-dihidro-5-metil-3-oxo-4-isoxazolepropanoico) y al receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato). El cambio en el potencial de la membrana post-sináptica debido al influjo de sodio a través del canal iónico de AMPA lleva a una despolarización parcial. En este momento, el Ca2+ puede entrar libremente a la célula a través del canal e iniciar varios de procesos enzimáticos que están involucrados en la fijación de una resistencia sináptica cada vez mayor (potenciación a largo plazo (LPT); formación de la memoria neuronal). El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro. Aproximadamente el 70% de la sinápsis exitatorias rápidas del sistema nervioso central utilizan glutamato como un transmisor. Bajo condiciones físiopatológicas, el glutamato también está directamente involucrado en los procesos neurodegenerativos. Danysz y Parsons, Int J Geriatr Psychiatry 2003

4 Transmisión glutamatérgica y colinérgica
Glia p.ej. NBM Colina + acetato AChE Neurona 1 Neurona 2 Neurona 3 Colina + acetato Glia La neurotransmisión glutamatérgica y colinérgica están estrechamente relacionadas una con otra; por ejemplo, en el núcleo basal de Meynert (NMB). La disfunción en un sistema influenciará al otro, llevando así a la disfunción en el aprendizaje y la memoria. La estimulación excesiva de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), los cuales también están localizados en las neuronas colinérgicas, puede inducir la neurodegeneración de estas neuronas (neurona 2). Esto puede inducir una hipofunción colinérgica que es característica en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Una elevación del glutamato en la hendidura sináptica puede llevar a la degeneración de las neuronas colinérgicas, lo cual puede explicar por qué la disfunción en uno u otro sistema lleva a un déficit cognitivo. Glutamato NMDA ACh AChE Acetilcolinesterasa Captación de glutamato Ca2+ receptor de ACh Danysz y Parsons, no publicado

5 El receptor de NMDA Bloqueadores del canal Mg2+ Memantina
Antagonistas Selfotel MRZ 2/576 Ifenprodil (2B) Zn2+ Moduladores Poliamines Histamina Agonistas Glutamato NMDA Co-agonistas Glicina D-serina El esquema muestra varios sitios de unión del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato). El receptor de NMDA es uno de los principales tipos de receptores ionotrópicos activados por glutamato. Ellos están acoplados a dos canales catiónicos de alta conductancia permeables a K+, Na+ y Ca2+. Estos receptores son modulados positivamente por poliaminas y glicina y son bloqueados por concentraciones fisiológicas de Mg2+ de una forma dependiente del uso y del voltaje. Los receptores de NMDA son activados por la despolarización de la membrana celular por medio de la cual es relevado el bloqueo con Mg2+ dependiente del voltaje. Los receptores de NMDA consisten de complejos tetraméricos, heteroméricos de subunidades, que están diferencialmente distribuidos a lo largo del sistema nervioso central. Hasta ahora se han identificado dos familias de subunidades mayores, designadas como NR1 y NR2. El empalme alternativo genera 8 isoformas para la familia de subunidades NR1, por ejemplo, NR La subfamilia NR2 consiste de cuatro subunidades individuales, denominadas NR2A, B, C, y D. Los receptores funcionales están formados por diferentes combinaciones de subunidades de NR1 y NR2, generando diferentes subtipos del receptor de NMDA. Se sabe que los receptores de NMDA formados por combinaciones de diferentes subunidades de NR1 y NR2 difieren en sus propiedades fisiológicas y farmacológicas. La glicina es un co-agonista de los receptores de NMDA en un sitio de reconocimiento intensivo de estricnina y su presencia en concentraciones moderadas ( nM) es un pre-requisito para la activación del canal por glutamato o NMDA. La glicina muestra diferentes afinidades en los subtipos de receptor de NMDA, probablemente relacionadas con las interacciones alostéricas entre las subunidades de NMDA2 y el sitio de reconocimiento de glicina que está localizado en la subunidad NMDA1. Las poliaminas endógenas como la espermina y la espermidina son moduladores positivos y tienen múltiples efectos sobre la actividad de los receptores de NMDA. Estos incluyen un incremento en la magnitud de las corrientes de células enteras inducidas por NMDA vistas en presencia de concentraciones saturadas de glicina, un incremento en la afinidad de la glicina, una disminución en la afinidad del glutamato y una inhibición dependiente del voltaje de la actividad del receptor de NMDA a concentraciones altas. El canal abierto de NMDA bloqueado fisiológicamente por Mg2+ también puede ser bloqueado por antagonistas no competitivos del receptor de NMDA como la Memantina. La Memantina es un bloqueador de afinidad moderada del canal de NMDA con una fuerte dependencia del voltaje y una rápida cinética de bloqueo/desbloqueo. Parsons et al., Drug News Perspect 1995

6 Glutamato – cuando un transmisor se convierte en un neurotoxina
Captación de glutamato diminuida Liberación de glutamato incrementada Disminución en el potencial de membrana Pérdida de la homeostasis de Ca2+ Déficit de energía El glutamato como un mediador de las funciones fisiológicas El Glutamato como una excitotoxina ¡Diapositiva animada! El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central. Se cree que la neurotoxicidad glutamatérgica (excitotoxicidad) es el principal contribuyente en los procesos neurodegenerativos que se ven en la demencia de Alzheimer. Una disfunción en el metabolismo energético lleva a la activación patológica del sistema neurotransmisor glutamatérgico. La concentración de glutamato sináptico en reposo aumenta ligeramente, pero lo hace sobre un periodo de minutos u horas, por ejemplo, una liberación moderada (tónica) de glutamato dentro de la hendidura sináptica o una recaptación de glutamato menos eficiente. Al mismo tiempo, ocurre una despolarización de la membrana celular como resultado de la deficiencia energética. Bajo estas condiciones es removido el bloqueo con Mg2+ del receptor de NMDA y el Ca2+ puede entrar libremente a la célula a través de los canales abiertos del receptor de NMDA. Debido a la alteración de la homeostasis intracelular de Ca2+, los procesos bioquímicos en la célula se salen de control, lo que finalmente lleva a una degeneración neuronal irreversible. En el sistema nervioso central el glutamato es el principal neurotransmisor exitatorio. Sin embargo, éste puede jugar un papel crucial en la fisiopatología de la demencia. En caso de una sobre-activación tóxica del sistema glutamatérgico se produce un mayor influjo patológico de Ca2+ al interior de la célula. En esta situación, las alteraciones sostenidas en la homeostasis de glutamato y Ca2+ generan una neurotoxicidad por glutamato. Ca2+ como un mediador de la muerte celular Ca2+ como un segundo mensajero Müller et al., Pharmacopsychiatry 1995

7 Alteración inducida por el -amiloide de la homeostasis del glutamato sináptico
1 APP β-Amiloide Ca2+ – + 3 4 5 2 Glu 1 Furukawa et al. (1998) Masliah et al. (1998) Mattson et al. (1993) Wu et al. (1995) Noda et al. (1999) Harris et al. (1996) ¡Diapositiva animda! Resultados de investigaciones recientes apoyan la hipótesis que el sistema glutamatérgico puede estar involucrado en el mecanismo patológico de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, por concentraciones crónica y patológicamente elevadas de glutamato y/o hipersensibilidad de los sistemas de receptores al glutamato. Estos cambios inducen un influjo patológico de Ca2+ al interior de las neuronas post-sinápticas, alteran la homeostasis intracelular del calcio y llevan finalmente a la muerte neuronal. Uno de los sellos distintivos de la enfermedad de Alzheimer son los cambios patológicos en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP) llevando a la formación del -amiloide. En varios estudios se ha mostrado que la APP alfa secretada (sAPP) fisiológicamente tiene propiedades neuroprotectoras. Furukawa y Mattson (1998) mostraron que en las neuranas del hipocampo la sAPP puede suprimir la elevación de Ca2+ inducida por glutamato y la consiguiente neurotoxicidad por la inhibición de las corrientes del receptor de NMDA (1). Adicionalmente, se ha mostrado que la sAPP incrementa la captación de glutamato a partir de la hendidura sináptica por estimulación del transportador de aminoácido excitatorio astroglial (Masliah et al., 1998) (2). Estos efectos neuroprotectores de la APP pueden estar reducidos en la enfermedad de Alzheimer debido a su clivaje diseminado al -amiloide. Se ha mostrado que el -amiloide tiene efectos neurotóxicos. Wu et al. mostraron que el péptido -amiloide (1 - 40) interactúa selectivamente con el receptor de NMDA en el sitio post-sináptico llevando a una corriente sináptica aumentada. Aún más, también se ha mostrado que el péptido -amiloide altera la homeostasis del Ca2+ (Mattson et al., 1993) (3). Los efectos neurotóxicos del -amiloide también pueden ser explicados por el aumento en la liberación de glutamato (Noda et al., 1999) (4). Adicionalmente, los niveles elevados de glutamato pueden ser causados por la inhibición de la captación de glutamato dependiente de sodio (Harris et al., 1996) (5). La alteración de la homeostasis glutamatérgica en la enfermedad de Alzheimer puede ser explicada por los cambios en el procesamiento de la APP resultando en la formación de -amiloide y sus efectos sobre el sistema glutamatérgico. 2 – T + 3 + Glu 4 Glia 5 Danysz y Parsons, no publicado

8 Receptor de NMDA: un blanco común
Inflamación ß-amiloide La inflamación, la formación de -amiloide y el compromiso metabólico son cambios patológicos observados en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Todos estos factores pueden llevar a un punto final común: el daño de las neuronas a través del influjo excesivo de Ca2+ a través de los receptores de NMDA, por ejemplo, por excitoxicidad glutamatérgica. Las indicaciones de muerte celular causada por glutamato endógeno pueden encontrarse en numerosos experimentos pre-clínicos. Los efectos citotóxicos de la neuroinflamación crónica pueden involucrar la síntesis de prostanoides y pueden operar a través de los receptores de NMDA. Los niveles aumentados de prostaglandinas pueden incrementar directamente (liberación de glutamato de los astrocitos llevando a la estimulación de los receptores de NMDA) e indirectamente (inhibiendo la recaptación de glutamato por los astrocitos) el nivel de glutamato en el espacio extracelular (revisado en Willard et al., 2000). La deficiencia energética hace que las neuronas que expresan los receptores glutamatérgicos sean más vulnerables al glutamato endógeno debido a la alteración en los procesos que aseguran la homeostasis (p.ej., transportadores de iones dependientes de energía). Los niveles disminuidos de ATP intracelular pueden llevar a una despolarización parcial y crónica de la membrana y como resultado a la liberación del bloqueo con Mg2+ dependiente del voltaje en los receptores de NMDA y su sobre-activación (revisado Wenk et al., 1996) (vea la diapositiva No. 6). Experimentos in vitro mostraron que el -amiloide (A), un componente importante de las placas seniles presentes en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer (AD), aumenta la vulnerabilidad para el glutamato de las neuronas cultivadas. Adicionalmente se ha mostrado que el A inhibe la captación de glutamato astroglial in vitro. Se espera que esto lleve a niveles elevados de glutamato in vivo resultando en una neurotoxicidad glutamatérgica (revisado en Miguel-Hidalgo et al., 2002) (vea la diapositiva No.7). Los mecanismos patológicos que se encuentran potencialmente involucrados en la enfermedad de Alzheimer pueden llevar a un punto final común: una hiperestimulación de los receptores de NMDA por el glutamato, lo cual se espera que resulte en una neurotoxicidad glutamatérgica. Así, un antagonista del receptor de NMDA como la Memantina, proporciona protección frente a varias condiciones tóxicas como el -amiloide, la inflamación o el compromiso metabólico, que pueden contribuir independientemente a la patología de la enfermedad de Alzheimer. En lugar de la inhibición de las tres rutas por separado, un medicamento contra la neurotoxicidad glutamatérgica puede utilizarse terapéuticamente. receptor de NMDA Compromiso metabólico Danysz y Parsons, no publicado

9 Enfermedad de Alzheimer
Hipótesis de un “ruido” aumentado en la sinápsis glutamatérgica El déficit energético, los niveles aumentados de glutamato, etcétera, llevan a una activación tónica leve de los receptores de NMDA Muerte neuronal después de un daño crónico Déficit cognitivo debido a una disminución en la señal y aumento en el “ruido” La actividad aumentada del sistema glutamatérgico tiene dos consecuencias potenciales: la muerte neuronal después de un daño crónico y un déficit cognitivo debido a una señal reducida y aumento en el “ruido”. Se sabe que fisiológicamente, los receptores de NMDA son activados transitoriamente por concentraciones milimolares de glutamato. Durante las condiciones patológicas, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, los receptores de NMDA pueden ser activados por concentraciones ligera pero continuamente aumentadas de glutamato. Bajo tales condiciones la estimulación continua de los receptores de NMDA producen un ruido aumentado, disminuyendo la probabilidad de detectar una señal relevante una vez llega. Adicionalmente, la sobre-activación de los receptores de glutamato y el influjo continuo de Ca2+ finalmente llevan al daño neuronal. En la enfermedad de Alzheimer la alteración continua de la homeostasis de glutamato puede inicialmente llevar a la disfunción de la plasticidad sináptica debido a la disminución en el índice “ señal-ruido “ y, finalmente, sino se aplica una terapia preventiva, a la muerte neuronal.

10 Demencia neurodegenerativa (1)
Situación normal Postsináptica: Señal detectada Presináptica: Señal neuronal GLUTAMATO El glutamato transmite la señal a través del receptor de NMDA ¡Dispositiva animada! El 70 % de las neuronas excitatorias utilizan glutamato como neurotransmisor. Por lo tanto, la transducción de la señal a través del glutamato es esencial para la ejecución normal de todas las funciones del SNC, especialmente las pertenecientes a los procesos cognitivos. Una señal entrante es transmitida desde la neurona presináptica a la neurona postsináptica por el glutamato a través del receptor de NMDA. Así, el glutamato es liberado dentro de la hendidura sináptica en una concentración definida y durante un tiempo limitado. Es esencial para una transducción normal de la señal que el glutamato sea eliminado de la hendidura sináptica siendo reciclado a través de la captación dentro de las células neurogliales después de la terminación de la transducción de la señal. Bajo éstas condiciones, la señal mediada por glutamato puede ser detectada en la neurona postsináptica. Esto asegura que el proceso cognitivo esté intacto. Reciclaje del glutamato en la célula neuroglial

11 Demencia neurodegenerativa (2)
ß-Amiloide El β-Amiloide inhibe el reciclaje del glutamato Presináptica: Señal neuronal GLUTAMATO Postsináptica: Inhibición de la detección de la señal ¡Dispositiva animada! Uno de los sellos distintivos de la enfermedad de Alzheimer es la formación de placas de beta-amiloide. Estas placas alteran el reciclaje del glutamato inhibiendo la captación dentro de las células neurogliales. La señal mediada por el glutamato es enmascarada por el exceso de glutamato. El efecto tóxico de este exceso de glutamato lleva a un trastorno de la transmisión de la señal que finalmente resulta en disfunciones cognitivas y, posteriormente, en el deterioro de las actividades cotidianas. El exceso de glutamato enmascara la transmisión de la señal