DESORDENES PRIMARIOS DEL NEUTROFILO Bqca. María Laura Canil Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez

LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS se dividen en: · Deficiencias de anticuerpos 50% · Deficiencia celular y de anticuerpos 20% · Deficiencia celular 10% · Defectos del sistema fagocítico 18% · Deficiencia del complemento 2% LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

DESORDENES PRIMARIOS DEL NEUTROFILO Cuantitativos Cualitativos Neutropenia congénita severa Neutropenia cíclica Sindrome de Shwachman- Diamond Sindrome de Kostmann Enfermedad Granulomatosa Crónica Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Deficiencia de MPO Deficiencia de Gránulos Específicos

GRANULOPOYESIS Vesículas secretoras: Matriz: proteínas plasmáticas Membrana: CD18/CD11b, Rc-fMLP Gránulos gelatinasa: Matriz: gelatinasa, lisozyma Membrana: CD18/CD11b, cit b558, Rc-fMLP Gránulos específicos: Matriz: lisozyma, lactoferrina, colagenasa, catelicidinas Membrana: CD18/ CD11b, cit b558, Rc-fMLP Gránulos azurófilos: Matriz: MPO, proteasas (catepsina G, elastasa, PR3), lisozyma, FLA2, BPI, defensinas

MIGRACION LEUCOCITARIA V. SECRETORAS G. GELATINASA G. GELATINASA Y G. ESPECÍFICOS G. ESPECÍFICOS Y G. AZURÓFILOS

MECANISMOS MICROBICIDAS DEL NEUTROFILO · Dependientes del Oxígeno: Sistema generador de IROs · Independientes del Oxígeno: Enzimas y Proteínas catiónicas

ACTIVACION DE NADPH OXIDASA

ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA Es una inmunodeficiencia congénita con alteración del principal mecanismo microbicida oxígeno dependiente del sistema fagocítico. El defecto se encuentra en alguna de las subunidades del complejo enzimático de la NADPH oxidasa.

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA Frecuencia: 1/200.000 a 1/250.000 nacidos vivos Herencia: 70% ligada al X gp91 phox cit b558 30% autosómica recesiva · gp 22 phox (5%) cit b558 · gp 47 phox (20%) ·gp 67 phox (5%) citosólicas

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS Infecciones recurrentes con hongos y bacterias productoras de catalasa. Los gérmenes habituales son Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacea, Aspergillus, Nocardia. ·Localización: piel, tejido celular subcutáneo, pulmón, ganglios, hígado y hueso. ·Complicación: obstrucción sintomática de órganos huecos como tracto urinario y gastrointestinal por formación de granulomas inflamatorios.

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA DIAGNOSTICO Estudio de la actividad NADPH oxidasa NBT DHR Quimioluminiscencia Biología molecular TRATAMIENTO Profilaxis / tratamiento infecciones: antibióticos, antifúngicos e inmunomoduladores. Complicaciones inflamatorias: inmunosupresores. Curativo: transplante de médula ósea y terapia génica.

DEFICIENCIA DE MIELOPEROXIDASA Desorden autosómico recesivo caracterizado por: · ausencia de expresión enzimática · alteración estructural o funcional FRECUENCIA: 1/ 2.000 a 1/4000 nacidos vivos MANIFESTACIONES CLÍNICAS · La mayoría de los pacientes son asintomáticos, con fenotipo de expresión variable, sin mayor susceptibilidad a infecciones. · Aquellos individuos que asocian deficiencia de MPO y diabetes mellitus presentan infecciones recurrentes severas por Candida sp. ·Los neutrófilos tienen incremento del estallido respiratorio.

DEFICIENCIA DE GRANULOS ESPECIFICOS Los neutrófilos presentan núcleos bilobulados con hendiduras. Tienen alteración de la quimiotaxis. Desorden raro autosómico recesivo caracterizado por la ausencia de: gránulos específicos gránulos de gelatinasa defensinas de los gránulos azurófilos El defecto molecular es la mutación en el gen C/EBP , que codifica para un factor de transcripción importante en las etapas tempranas de la mielopoyesis Los pacientes tienen infecciones recurrentes de pulmón y piel por: S. epidermidis, S.aureus, Candida sp y Enterobacterias.

DEFICIENCIA DE ADHESION LEUCOCITARIA LAD tipo 1 Déficit de cadena  común de las 2 integrinas (CD18) que no permite la adhesión firme del leucocito al endotelio. LAD tipo 2 Ausencia de fucosilación del ligando de las selectinas El defecto se encuentra en el transportador de GDP-L-fucosa que impide la unión de la fucosa a diferentes carbohidratos.

LAD 1 LAD 2 Manifestaciones clínicas Gérmenes habituales Tratamiento Caída tardía del cordón Inf. recurrentes de piel, tej. blandos, TGI, TR. Rto.leucocitario elevado Lesiones necrosadas con poca cicatrización, sin formación de pus Retardo del crecimiento Def. neurológicos Dismorfismo Neutrofilia Gérmenes habituales BGN, S. aureus, Candida, Aspergillus idem LAD 1 Tratamiento ATB TMO Idem LAD 1 Fucosa oral

LABORATORIO HEMOGRAMA ACTIVACION FAGOCITOSIS ACCION MICROBICIDA · Cuantitativo · Cualitativo ACTIVACION · Expresión de moléculas de adhesión · Quimiotaxis FAGOCITOSIS ACCION MICROBICIDA

LABORATORIO EXPRESIÓN DE MOLECULAS DE ADHESION NORMAL PACIENTE Expresión de CD11b, CD18 y CD15 por CF CD15 CD18 LEUCOTAXIS Quimiotaxis en cámara de Boyden ACTIVIDAD MICROBICIDA O2 DEPENDIENTE MPO Test NBT Test DHR

TEST DE DHR Ctrol BASAL Ctrol PMA PT BASAL PT /PMA

Historia Clínica H. M. Sexo masculino. 4 meses: NMN con mala respuesta al tratamiento que requiere internación. 5 meses: Presenta poliadenomegalia, hepatoesplenomegalia y fiebre. PAF ganglio cervical: se aisla Serratia de un microabsceso. Por sospecha de EGC se realiza test NBT: Paciente: 0% Madre: 49% Control: 95% Se confima por test DHR y por Biología molecular EGC ligada al X Comienza con tratamiento profiláctico 6 años: Sindrome febril prolongado y dolorpermanente en flanco derecho. Ecografía abdominal: se observa imagen en hígado compatible con absceso que se confirma por TAC. Mala respuesta al tratamiento ATB que requiere intervención quirúrgica. Por Anatomía Patológica se diagnostica granuloma hepático.