MBA MENINGITIS PURULENTAS DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DR MIGUEL ANGEL CARDOZO

SINDROME MENINGEO SINDROME INFECCIOSO SINDROME ENCEFALITICO SINDROME DE HIPERTENSION ENDORRAQUIDEA SINDROME DE HIPERTENSION ENDOCRANEANA ALTERACION DEL LCR

MENINGITIS AGUDA La meningitis o inflamación de las meninges se identifica por la presencia de un número anómalo de leucocitos en el LCR. La meningitis aguda se define clínicamente como un síndrome que se caracteriza por la aparición de síntomas meníngeos en el transcurso de unas horas a varios días.

ETIOLOGIA VIRUS RICKETTSIAS BACTERIAS HONGOS PARASITOS

VIRUS Enterovirus no polio Arbovirus Virus herpes Virus de la coriomeningitis linfocítica Virus de la inmunodeficiencia humana Adenovirus Virus parainfluenza tipo 3 Virus de la gripe Virus del sarampión

Rickettsias Rickettsia rickettsii Rickettsia conorii Rickettsia prowazekii Rickettsia typhi Orientia tsutsugamushi Ehrlichia y Anaplasma spp.

BACTERIAS Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Listeria monocytogenes Escherichia coli Streptococcus agalactiae Propionibacterium acnes Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Enterococcus spp. Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp. Acinetobacter spp. Estreptococos viridans Streptococcus bovis Fusobacterium necrophorum Stenotrophomonas maltophilia Streptococcus pyogenes Streptococcus suis Pasteurella multocida Capnocytophaga canimorsus Nocardia spp. Mycobacterium tuberculosis

Espiroquetas Treponema pallidum (sífilis) Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) Leptospira spp.

Protozoos y helmintos Naegleria fowleri Angiostrongylus cantonensis Baylisascaris procyonis Taenia solium Toxocara spp. Strongyloides stercoralis (síndrome de hiperinfección)

MBA La MBA de adquisición comunitaria Es una enfermedad prevalente en todo el mundo Constituye siempre una emergencia médica Se asocia a una alta morbimortalidad. Su epidemiología es variable Los principales agentes en adultos son: S .pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae y L. monocitogenes.

EPIDEMIOLOGIA

TAC: INDICACIONES 1- Inmunosupresion 2- Antecedentes de lesiones cerebrales 3- Convulsiones de inicio reciente 4- Edema de papila 5- Compromiso de conciencia 6- Deficit neurologico focal

CASCADA FISIOPATOLÓGICA EN MENINGITIS LESIÓN ENDOTELIAL BACTERIA EN LCR BACTERIEMIA CITOCINAS SUST. PRO-INFLAM. ENTRADA DE PMN + INFLAMACIÓN MENÍNGEA PERMEAB. DE BHE VASCULITIS CEREBRAL  FSC + ISQUEMIA EDEMA VASOGÉNICO EDEMA INTERSTICIAL EDEMA CITOTÓXICO  PRESIÓN INTRACRANEANA VOLEMIA SANGUÍNEA  GLOBAL DE PERFUSIÓN LIBERACIÓN AA EXCITATORIOS INJURIA NEURONAL APOPTOSIS

MENINGITIS NEUMOCOCICA EN AMERICA LATINA País Tasa de Incidencia (< 5 años) Mortalidad Paraguay 33% Argentina 1,3/100.000 18-25% Brasil 1,1- 24,7/100.000 40-60% Chile 26,7/100.000 21,6% República Dominicana 5,2/100.000 40% Guatemala 11,7/100.000 37%

MENINGITIS NEUMOCOCCICA* PERIODO: 1999 - 2003 Nº de meningitis por S. pneumoniae notificadas oficialmente: 1719 / 4978 Subregistro estimado 50% % de las meningitis c/aislamiento: 34.5%. MORTALIDAD: 343- 430 (20-25%) ~100-120 casos/año SECUELAS AL ALTA: 601 (35%) MORTALIDAD: 1.7niños / semana

ENFERMEDAD INVASIVA POR S pneumoniae Período: 1995- 2007 593 aislamientos 6% 11% 60% 11% 12% Bacteriología

LOCALIZACION CLINICA DE ENFERMEDAD NEUMOCOCCICA 4,1% 3,6% 8,2% 26,1% 57,4% *Estudio SIREVA: Ruvinski et al ICAAC Oct 2008

Meningitis por S. pneumoniae Clínica rápidamente progresiva Somnolencia y Letargia (59%)** vs. (54%)* Coma (20%)**vs. (12%)* Alteración del sensorio (80%) ** Convulsiones (57%)** vs. (20-40%) *** Shock (19%) vs. (15%) *** Lesiones de piel (10%)** *Korneilisse (Cl. Infect. Dis. 1995) ** HNRG (1984 –1996) *** Mc Cracken (Ped. Rev. 1998) Infectología - H.N.R.G. - Bs. As.

Manifestaciones Clínicas en Enfermedad Meningocóccica* % n=200 74 66 54.5 37.5 27 12.5 10 n=148 n=132 n=109 n=75 n=54 n=25 n=20 *Grinstein S, López E et al.

Evolución de la Enfermedad Meningocóccica* % 80 n=200 14 6 n=160 n=28 n=11 *Grinstein S, López E et al. Arch Arg Pediatr 1980; 78:783 (Premio SAP)

Causas de Púrpura Fulminante Meningococcemia S. pneumoniae H. influenzae Staphylococcus E. coli Estreptococcus agalactiae Virales: Varicela, Sarampión

Indicadores Pronósticos Meningococcemia Indicadores Pronósticos Petequias (Progresión rápida) Hipotensión Ausencia de meningitis Recuento de leucocitos < 10.000/mm3 ERS < 10 ³ 3 indicadores : mortalidad del 90% £ 2 indicadores: mortalidad del 9% Stiehm y Damrosch, J Pediatr 1966

N° de factores de riesgo Meningococcemia Relación entre el Número de Factores de Riesgo y Mortalidad N= 55 N° de pacientes Mortalidad (%) N° de factores de riesgo 5 1 10 2 14 21 3 12 25 4 12 67 5 2 100 p 0.03 Girardin. N Engl J Med 1988; 319:397-400

Acontecimiento patogénico Factores bacterianos Factores del huésped Colonización mucosa Fimbrias, polisacárido capsular, producción de proteasas de IgA Epitelio mucoso, IgA secretoria, actividad ciliar, Ac anticapsulares Supervivencia intravascular Polisacárido capsular Complemento Invasión meníngea Fimbrias,asociación con monocitos Barrera Hematoencefálica Supervivencia dentro del espacio subaracnoideo Escasa actividad opsónica

TRATAMIENTO Y MANEJO DE LAS MENINGITIS BACTERIANAS AGUDAS PURULENTAS

Meningitis Bacteriana Aguda Tratamiento Adecuado Diagnóstico precoz Tratamiento de sostén adecuado Aislamiento del germen causal Antimicrobianos específicos

TRATAMIENTO ANTIBIOTICO EMPIRICO INICIAL

Objetivos de la Terapia Antimicrobiana de la Meningitis Purulenta Esterilización rápida del LCR T > CBM en LCR por 90% del intervalo de la dosis.

Meningitis Bacteriana Aguda Tratamiento Antibiótico Incidencia y resistencia del neumococo a penicilina y cefalosporina de 3ª generacion Grado de inflamación meníngea Antibióticos bactericidas Farmacoquinesis antibiótica

Meningitis por S. pneumoniae Mecanismos de Resistencia Se produce por alteración en las proteínas ligadoras de penicilina (PLPs o PBP) S. pneumoniae sensible contiene PLPs: 1a,1b, 2x, 2a, 2b, 3 Adquisición de resistencia por información genética codificada para la región PLPs Favorece la resistencia: edad (<10 años o >50 años), concurrencia a guarderías, enfermedad subyacente, uso de antibióticos beta lactámicos, hospitalización

Meningitis por S. pneumoniae Puntos de corte (NCCLS) * µg/ml  2 1 0.5 Cefotaxima 0.1 2 0.12 - 1  0.06 Penicilina Resistente Intermedio Sensible Antibiótico * Intermedio se interpreta como resistente

Factores que influyen en las concentraciones de ATB en LCR El mayor determinante en la penetración de drogas es la liposolubilidad ATB liposolubles: quinolonas, metronidazol, rifampicina, cloranfenicol ATB escasamente solubles: ß-lactámicos (son ácidos débiles y altamente ionizados a pH fisiológico) El peso molecular El peso molecular A mayor peso molecular, menor penetración: ej.: Glicopéptidos como vancomicina. Éstos penetran sólo cuando se rompen las uniones intercapilares (tight junctions) Bomba de transporte dentro de los capilares Penicilina, ceftriaxona, etc.

Concepto de penetración de ATB en LCR Generalidades (I) El tiempo de las curvas de penetración en LCR y en suero no son paralelas El método más seguro para determinar penetración de ATB en LCR es determinar el área bajo la curva (AUC) tanto en suero como en LCR La kinesis de drogas en LCR es diferente que otras áreas del cuerpo. El líquido subaracnoideo es de sólo 130 ml. Se produce a razón de 0.35-0.5 ml/min, por lo tanto se cambia 4-5 horas por día Es un ultrafiltrado del plasma

Concepto de penetración de ATB en LCR Generalidades (II) La barrera más importante es el endotelio microvascular de los capilares cerebrales, que no son fenestrados Presentan uniones entre capilares muy estrechas que sólo permiten el pasaje de partículas de 20Å en lugar de 100 Å como el resto de los capilares Ausencia de vesículas intracitoplasmáticas en el endotelio cerebral, limitando el transporte transcelular en el SNC

FACTORES QUE AFECTAN LA PENETRACIÓN DE ATB EN LCR -lactámicos Vancomicina Aumenta Daño meníngeo Penicilina Aminoglucósidos Disminuye Bomba de plexos coroideos Bomba Capilar ? Unión a las proteínas Glicopéptidos Peso molecular Quinolonas Rifampicina Metronidazol Liposolubilidad Ejemplo Efecto Factor

TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION: Cefotaxima: 220 mg/k/d dividido en 4 dosis. Cefotriaxona: 80 a 100 mg/k/d dividido en dos dosis. Uso de Vancomicina: solo frente a cepas de neumococo resistentes a Cefalosporinas de tercera generación.

Ceftriaxona .3 .25 .2 .15 .1 .0.5 20 40 60 80 100 1 dosis 2 dosis TMB ( log10 cfu/(mL.h) .1 .0.5 20 40 60 80 100 T > CBM (% of 24 h)

VARIABLES EN EL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO Meningococo: Tratamiento empirico inicial: Cefotaxima o Ceftriaxona, dado que no es distinguible de otras etiologias Penicilina: 250.000 a 300.000 U/K/d dividido cada 4 a 6 hs. (tanto para meningitis como para enfermedad invasiva), con germen aislado y sensibilidad, Cepas in vitro con CIM entre 0.12 a 1mcg/ml son sensibles con las dosis altas mencionadas. Resistencia a peniciina (>1 µg/ml) es excepcional. Alternativas: Cefalosporinas de tercera generación. Alergia a beta-lactamicos (anafilaxis): Cloranfenicol

TRATAMIENTO INICIAL DE MENINGITIS (NEUMOCOCO CON ALTA INCIDENCIA DE RESISTENCIA) EEUU presenta areas con resistencia del 40% a penicilina, siendo la mitad con resistencia de CIM= 2 µg/ml. Recomendacion: Cefotaxima o Ceftriaxona mas Vancomicina en todo paciente de > 1 mes de edad, con sospecha de meninigitis neumococcica. Anafilaxia o alergia a penicilina: Vancomicina + Rifampicina. Vancomicina no se debe indicar sola porque es dificil obtener niveles en CSF en forma adecuada y no hay experiencia al respecto

Meningitis por S. pneumoniae Tratamiento empírico inicial Nº de Internación/año: 15 a 20 pacientes Resistencia a cefalosporinas de tercera generación 1 a 3 % Nº de meningitis por S.pneumoniae resistentes a cefalosporina <1 Por lo tanto El tratamiento empírico debe realizarse con Cefalosporinas de tercera Generación, quizás a altas dosis

USO DE CORTICOIDES

Meningitis por S. pneumoniae Fisiopatogenia (I) Colonización nasofaríngea de corta duración Ausencia de Ac. opsonizantes específicos e inespecíficos Bacteriemia (inóculo: 105 col/ml) Impacto en el SNC (Plexos coroideos) Infectología - H.N.R.G. - Bs. As.

Meningitis por S. pneumoniae Fisiopatogenia (II) Neumococo en plexos coroideos Peptidoglican / mureína de la pared celular Cascada inflamatoria Interleuquina-1 (IL-1) Interleuquina-6 (IL-6) Factor de necrosis tumoral (TNF) Respuesta Inmune PMN

Meningitis por S. pneumoniae Fisiopatogenia (III) Peptidoglican Mureína Cascada inflamatoria Amplificación RESULTADO FINAL Edema vasogénico Edema intersticial Edema citotóxico O2 cerebral Flujo periférico cerebral HIPOXIA

Meningitis Bacteriana Aguda Otras medidas terapéuticas Corticoides: Dexametasona: 0.6 mg/kg/día x 2 días, en mayores de 6 meses. Red Book, 2009, que el uso de corticoide es controvertido y no hay datos suficientes oara hacer una recomendación en ninos Terapéuticas alternativas no demostrada su utilidad. Manitol, Ac. monoclonales Inhibidores de prostaglandinas Antiinflamatorios no esteroides

CORTICOIDES: USO EN MENINGITIS La eficacia se demostró en Meningitis por H influenzae b fundamentalmente. En este germen, disminuyeron las secuelas neurológicas, especialmente la hipoacusia Dosis de dexametasona: 0,6 mg/k/d dividido cada 6 hs, durante 2 días. En neumococo, no hay opinión unánime, la mayoría de los autores consideran que puede utilizarse, pero no hay acuerdo con respecto a su eficacia. En meningococo, no tendría mayor utilidad pero no hay trabajos definitivos.

PREDICTORES DE MAL PRONOSTICO EN MENINGITIS PURULENTAS* Nro de pacientes analizados: 654 (posthoc análisis). Riesgo de muerte o secuela neurológica grave Análisis Multivariado: -Score de Glasgow < 6 (p<0.001) - Convulsiones previas (p< 0.03) - Glucorraquia < 20 mg/ml (p< 0.010) Roine I et al: CID 2008

DEXAMETASONA EN MENINGITIS PURULENTA: META-ANALISIS* Datos. 2029 pacientes en cinco estudios clinicos. 833 (41%) para el analisis eran < 15 años. Meningitis bacteriana se confirmó en 1639 (80.8%). Dexametasona no estuvo asociada con una significativa reducción de la mortalidad, severas secuelas neurologicas o severa sordera bilateral. Dexametasona parece reducir hipoacusia en los sobrevivientes (24.1 vs 29.5%) p= 0.04. Conclusion: el beneficio del uso de dexametasona como terapia adyuvante en meningitis bacteriana no está probado. * Van de BeeK D et al: Lancet Neurol 2010 March 9 (3) 254-263

PROBLEMÁTICA ACTUAL DE LAS INFECCIONES POR BACILOS GRAM NEGATIVOS Presencia de multiresistencia Importantes en la infección nosocomial. Emergentes patógenos en Terapia Intensiva. Un número significativo de ellos son resistentes a la Cefalosporina de 3ra generación y/o aminoglucósidos que es una combinación habitual del tratamiento empírico inicial en nuestro medio.

Resistencia Crítica de Microorganismos Nosocomiales Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia Pseudomonas aeruginosa Bulkorellia cepacia

TRATAMIENTO DE LAS MENINGITIS POR BACILOS GRAM (-) Ceftazidima: particularmente para Pseudomonas aeruginosa, siempre asociada con AA Carbapenemes Alternativas frente a cepas con multiresistencia: Colistin Minociclina

VARIABLES EN EL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO Bacilos gram negativos: Tratamiento empírico: Cefalosporinas de tercera generación, paciente no hospitalizado o < 2 meses. Tratamiento empirico en pacientes hospitalizados: Meropenem: 120 mg/k/d cada 6 hs. Pseudomonas: Ceftazidima: 220 mg/k/d cada 6 hs + Amicacina a 21 mg/k/d cada 12 hs.

Carbapenemes Actividad Antimicrobiana Actividad antimicrobiana de amplio espectro Imipenem es ligeramente más activo que meropenem frente a S. pneumoniae, S. aureus y S. faecalis Meropenem es más potente frente a Enterobacterias, H. influenzae, N. meningitidis y Pseudomonas, aunque esto último depende de cada Institución. Estas diferencias microbiológicas probablemente tienen escasa relevancia clínica Recientemente se incorporó Ertapenem que no es activo frente Pseudomonas y Acinetobacter.

Carbapenemes: Características Generales Farmacocinéticas Son inactivados por el pH ácido estomacal, por lo tanto su uso es sólo parenteral Se distribuyen ampliamente en los tejidos orgánicos, incluyendo hueso, bilis, pulmón y peritoneo La penetración en LCR es ~ 10% de la concentración plasmática La unión a las proteínas es del 2-10 % El imipenem es hidrolizado por la enzima DPH-1 que está en el ribete en cepillo del TCP, por lo tanto se administra con cilastatin (un inhibidor de la DPH-1) Meropenem y Ertapenem son estables a la enzima DPH-1, por lo tanto no es necesario el uso de cilastatin

Farmacocinética de Imipenem-Cilastatin (Dosis Unica) en Pediatría 10 20 25 AUC (mg/h/ml) 76 115 156 Prematuros* Cmax (mg/ml) 30 60 75 RN (a término)** AUC (mg/h/ml) - Cmax (mg/ml) ? 97 Niños+ AUC (mg/h/ml) 27 ? 67 Cmax (mg/ml) 14 ? 33 * Reed et al. Antimicrob Agents Chemother 1990:34;1172-7 ** Gruber et al. Antimicrob Agents Chemother 1985;27:511-4 + Jacobs et al. Pediatrics 1984; 105:996-1001

Concentraciones Plasmáticas de Meropenem* mg/L 100 10 1 0.1 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg 0 100 200 300 400 500 Minutos * Blumer J. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1729

COMBINACION DE COLISTIN Y MINOCICLINA* 9 pts con Infecciones del SNC. Etiología: Acinetobacter baumanii resistente a Carbapenems. Sensible: todos a Colistin, 6 s Minociclina; 2 a Minociclina y SAM y 1 a Minociclina y Gentamina. CIM a Colistin: 0.125- 0.5 mcg/ml * Fallo A y col: IDSA Congress Abst October 2007

COMBINACION DE COLISTIN Y MINOCICLINA* Todos los pacientes habían recibido Meropenem sin respuesta favorable. Tratamiento: 6 Colistin EV + Minociclina oral 2 SAM + Minociclina oral 1 Colistin IV + Gentamicina EV Tiempo de tratamiento: 23 ± 10 días Tiempo de esterilización: 8 ± 5 días Seguimiento: 52 ± 47 días *Fallo A et al: IDSA Congress Abst October 2007

Meningitis Bacteriana Aguda Otras medidas terapéuticas Terapéutica alternativa no demostrada su utilidad. Manitol, Ac. monoclonales Inhibidores de prostaglandinas Antiinflamatorios no esteroides

MENINGITIS BACTERIANA PUNCION A LAS 36-48 HS ¿QUE DATOS APORTA ? . Esterilización del LCR . Respuesta del germen al ATB indicado -St. Pneumoniae !!! - N.mening ?? . Otro diagnostico - Viral ? - TBC . Uso de dexametasona: altera el cuadro clínico 70-80% de nuestros pacientes en las primeras 48 hs no se observan parámetros clínicos categóricos de adecuada evolución excepto en meningococo, ej. 60% persiste con fiebre hasta el cuarto día HNRG

INDICACIONES DE PUNCION LUMBAR La puncion lumbar despues de las 48 hs de terapia debe ser considerada en la siguientes circunstancias: - El organismo no es sensible a penicilina y todavia no hay sensibilidad a Cefotaxima o Ceftriaxona La condicion clinica del paciente no ha mejorado o empeorado - El paciente ha recibido corticoides, cuya accion puede interferir con la adecuada interpretacion clinica, tal como la resolucion de la fiebre

RECOMENDACIONES PARA EFECTUAR UNA NUEVA PUNCION LUMBAR A LAS 24 -36 HS 1 Todos los recién nacidos Meningitis causada por cepas resistentes de St.pneumoniae Meningitis causada por bacilos entéricos gram negativos Falta de mejoría clínica a las 24-36 hs de comenzado el tratamiento Fiebre prolongada o reaparición de fiebre Meningitis recurrente Huesped inmunocomprometido

Tasa de Mortalidad según Agente Etiologico %

FUTURO DEL MANEJO DE LAS MENINGITIS BACTERIANAS Excepto las meningitis por enterobacterias, incluyendo las meningitis neonatales El manejo clave es la PREVENCION POR VACUNAS!!!

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION