Enfermedad por reflujo gastroesofágico Tandil Dr. Cecilio Luis Cerisoli Octubre 2012

Agenda de hoy Definición y clasificación. Prevalencia Patogénesis Sintomatología Diagnóstico Terapéutica

Definición: Es una condición que se desarrolla cuando el reflujo del contenido gástrico causa síntomas molestos* y/o complicaciones

Definición: Enfermedad recurrente relacionada con el flujo retrógrado del contenido gástrico (con o sin contenido duodenal) al esófago o a los órganos adyacentes. Presenta un espectro variado de síntomas que deterioran la calidad de vida del paciente, y puede presentarse con o sin daño tisular. Consenso latinoamericano de ERGE basado en la evidencia. Cohen H.et al. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006

Síndromes extraesofágicos ERGE Síndromes esofágicos Síndromes extraesofágicos solo sintomáticos c/injuria mucosa Asociación establecida Asociación Propuesta 1.Síndrome rge tipico 2.Dolor Precordial X rge 1.Esofagitis x rge 2.Estenosis 3.Barrett 4.Adenocarc Sindromes 1.Tos x rge 2.Laringitis x rge 3.Asma x rge 4. Erosiones dentales 1.Faringitis 2.Sinusitis 3.Fibrosis pulmonar idiopática 4.Otitis media recurrente Vakil N, et al.The Montreal Definition and Clasification of GERD: a global Evidence Based consensus. AJG 2006; 1900

Síndromes extraesofágicos ERGE Síndromes extraesofágicos Asociación con RGE Rara presentacion sin ERGE concomitante Sindromes multifactoriales y el RGE es un cofactor agravante Respuesta al tratamiento no concluyente Sindromes 1.Tos x rge 2.Laringitis x rge 3.Asma x rge 4. Erosiones dentales Asociación establecida y no causal Por Qué? Vakil N, et al.The Montreal Definition and Clasification of GERD: a global Evidence Based consensus. AJG 2006; 1900

Síndromes extraesofágicos ERGE Síndromes extraesofágicos Evidencia insuficiente Estudios observacionales Probable cofactor de Agravamiento 1.Faringitis 2.Sinusitis 3.Fibrosis pulmonar idiopática 4.Otitis media recurrente Asociación Propuesta Vakil N, et al.The Montreal Definition and Clasification of GERD: a global Evidence Based consensus. AJG 2006; 1900

Presentación clínica 100% Pacientes con ERGE % Manifestaciones extraesofagicas puras ???? 100% Pacientes con ERGE Pacientes con esofagitis erosiva (EE) 40% Pacientes con enfermedad no erosiva 60% Pacientes sin complicaciones 35% Pacientes con complicaciones 5%

Terapeutica orientada Terapeutica orientada reparación del daño mucoso Viejo paradigma Nerd Esofagitis Barrett Cancer Terapeutica orientada al sintoma y calidad de vida Nuevo paradigma Nerd Esofagitis erosiva Barrett Ca

Agenda de hoy Definición y clasificación. Prevalencia Patogenesis Sintomatologia Diagnóstico Terapéutica

La ERGE es un problema importante y frecuente: Prevalencia (%) 80 hombres mujeres 60 Cualquier episodio síntomático de ERGE 40 24. La ERGE resulta un problema común y significativo: estudio en EE.UU. La ERGE es un problema común con una alta prevalencia en todas las edades de la población adulta. Este estudio de base poblacional estimó la prevalencia de ERGE en los EE.UU. utilizando una muestra aleatoria estratificada por edad y por género de 2200 personas en Minnesota, USA.30 Aproximadamente el 60% de los respondedores experimentaron síntomas de ERGE (p.e. pirosis o regurgitación ácida) al menos una vez durante el año previo, mientras que un 20% sufrió estos síntomas al menos en forma semanal. Síntomas de ERGE con frecuencia semanal como mínimo 20 25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 Edad (años) Locke et al 1997

La prevalencia está subestimada (muchos individuos no consultan) Afectados de pirosis (%)‏ 100 80 60 28. La prevalencia de ERGE se encuentra subestimada – muchos individuos no consultan al médico La verdadera prevalencia de ERGE se subestima a menudo, debido a que muchos individuos que padecen pirosis no consultan a un médico por sus síntomas. Esto fue ilustrado por un estudio de 2000 personas en Bélgica34 que fueron interrogados acerca de su experiencia de pirosis. La prevalencia de pirosis fue de 28% entre todos los entrevistados; no obtante, sólo 56% de ellos había consultado a un médico al respecto, 18% consultó a un farmacéutico y 44% se auto-medicó con antiácidos. Dentro de los que refirieron que la pirosis tenía un efecto negativo sustancial en sus vidas diarias, sólo 78% había consultado a un médico y 25% a un farmacéutico. El uso de recursos médicos podría, de hecho, ser aún menor de lo que sugieren estos datos, en virtud de que aquellos individuos que sí buscaron consejo médico lo hicieron luego de experimentar síntomas durante muchos años. Los resultados de un estudio multicéntrico europeo mostraron que los pacientes pueden esperar 10 años o más antes de presentarse con ERGE en un establecimiento de atención primaria.3 40 n=568 20 Consultaron al médico Consultaron al farmacéutico Utilizaron antiácidos Louis et al 2002

La ERGE posee mayor impacto sobre la calidad de vida que otras enfermedades comunes Pacientes psiquiátricos Esofagitis no tratada Úlcera duodenal no tratada Angina pectoris Falla cardíaca (leve)‏ 31. La ERGE posee mayor impacto en la calidad de vida que otras enfermedades comunes La importancia de la intervención diagnósitca y terapéutica en ERGE es subrayada por el impacto negativo de los síntomas de ERGE sobre la calidad de vida del paciente; una peor calidad de vida fue informada por pacientes con ERGE no tratada respecto de individuos con otras enfermedades comunes. En un estudio de Dimenäs, por ejemplo, en el que se determinó la calidad de vida mediante el Índice Psychological General Well-Being (PGWB), los pacientes con esofagitis no tratada informaron un menor puntaje que aquellos con úlcera duodenal no tratada, angina pectoris o insuficiencia cardíaca leve.36 Además del efecto fisiológico, los síntomas de reflujo podrían tener un impacto ulterior sobre la calidad de vida a través de una fuerte repercusión psicológica. Sin reaseguro de la naturaleza benigna de sus síntomas, muchos pacientes con ERGE no tratada se preocupan en forma equivocada al creer que sus síntomas están provocados por una condición que podría potencialmente amenazar sus vidas, tales como el cáncer o la enfermedad cardíaca. Esta inquietud puede per se afectar la calidad de vida. En sujetos normales se toma como valor de refencia del Índice Psychological General Well-Being (PGWB) 104 puntos. Mujer normal Hombre normal Hipertensión no tratada 60 70 80 90 100 110 Puntaje del Índice PGWB Dimenäs 1993

Epidemiología. Prevalencia Prevalencia definida x encuesta o clínica ? Trastorno muy prevalente: 40% tiene síntomas mensualmente 20% semanalmente 7% diariamente 10 a 20% en el mundo occidental 10% de las consultas en ORL Muy escasos datos de prevalencia en chicos Locke - 1997; Gallup Poll-1988; Nebel-1976

Escenario de la ERGE Cada 100,000 adultos: 40,000 tienen sintomas infrecuentes de rge 20,000 tienen sintomas de reflujo semanal 10,000 tienen esofagitis 400 tienen esofago de Barrett 2 a 4 por año desarollaran adenocarcinoma

Epidemiología-Datos Argentinos 60.4% prevalencia global de pirosis/regurgitación 20,5% sintomas menos de una vez al mes 16.8% una vez al mes 23 % síntomas frecuentes 11,2% una vez a la semana 9,5% varias veces a la semana 2.4% diariamente Solo el 30 % de los pacientes requirió atención médica Olmos J y col CAE 2000

Alimentos industrializados ERGE y Dispepsia funcional son enfermedades del siglo XXI H pylori Ulcera péptica Mejores aines Ca gástrico Sobrepeso y obesidad Dispepsia funcional RGE Alimentos industrializados Siglo XX Siglo XXI

Agenda de hoy Definición y clasificación. Prevalencia Patogenesis Sintomatologia Diagnóstico Terapéutica

La exposición aumentada al ácido gástrico es la causa principal de la ERGE “El mecanismo dominante en la producción de síntomas de la enfermedad por reflujo es el contacto de la mucosa esofágica con el ácido y la pepsina.” Afirmación 3 de Genval, aceptada por completo 36. La exposición aumentada al ácido gástrico es la causa principal de ERGE Las guías Genval para ERGE resaltan que el mecanismo dominante en la producción de síntomas en la enfermedad por reflujo es mediante el contacto de la mucosa esofágica con el ácido gástrico y la pepsina, independientemente de si existe esofagitis subyacente.1 El reflujo ocasional del contenido gástrico hacia el esófago ocurre en la mayor parte de las personas y constituye un fenómeno fisiológico normal. No obstante, el ácido gástrico y la pepsina contenidos en el flujo gástrico retrógrado pueden tener un efecto irritante si no son depurados rápidamente de la mucosa esofágica. Por esto, las guías Genval para ERGE señalan que en la mayoría de las personas con enfermedad por reflujo existe una exposición anormalmente prolongada del esófago distal a ácido y pepsina que pueden destruir las defensas mucosas del esófago, llevando al desarrollo de síntomas e injuria. “En la mayor parte de las personas con enfermedad por reflujo, existe una exposición anormalmente prolongada del esófago distal al ácido y la pepsina.” Afirmación 4 de Genval, aceptada por completo Dent et al 1999

Causas de aumento de exposición del esofágo inferior al reflujo gástrico Alteración de la sensibilidad visceral Alteración de la resistencia tisular Percepción alterada SNC Alteración del clearance esofágico Rol de la hernia hiatal Disfunción del Esfínter Esofágico Inferior (EEI) Disminución de la presión del EEI Relajación transitoria del EEI Hipersecreción ácida gástrica Vaciamiento gástrico anormal Aumento de la presión intra-abdominal Katzka & DiMarino 1995

Agenda de hoy Definición y clasificación. Prevalencia Patogenesis Sintomatologia Diagnóstico Terapéutica

Síntomas típicos de Rge Pirosis: Sensación de ardor o quemazón retroesternal. Regurgitación: percepción de contenido gastrico refluido en la boca y/o hipofaringe Dolor epigástrico Trastornos del sueño

El análisis de los síntomas es suficiente para el diagnóstico “La respuesta por parte del paciente de simples cuestionarios sobre sintomas puede facilitar substancialmente el diagnostico de ERGE.” Genval statement 19

RGE sintomático (NERD) Esofagitis erosiva RGE sintomático (NERD)

El comportamiento sintomático es similar en pacientes con y sin esofagitis Pirosis (100%) Epigastralgia Regurgitación Nerd Enfermedad erosiva Eructos Nausea Dolor abdominal Distensión Scale=% de ptes.con síntomas Carlsson et al 1998

La severidad y frecuencia de la pirosis es similar en pac con y sin esofagitis Pacientes con esofagitis Pacientes sin esofagitis NERD Frecuencia de pirosis 7 dias x semana 5–6 dias x semana 2–4 dias x semana Severidad de la pirosis severa moderada leve Smout 1997

Agenda de hoy Definición y clasificación. Prevalencia Patogenesis Sintomatologia Diagnóstico Terapéutica

Métodos diagnósticos en ERGE Manifestaciones clínicas Prueba terapeutica con IBP Endoscopía Radiología Estudios Funcionales 71. Métodos diagnósticos en ERGE El diagnóstico de ERGE es posible a través de una variedad de métodos, el más común de los cuales está basado en el análisis de síntomas, tal vez mediante el uso de un cuestionario.14,82 Como los síntomas de reflujo son altamente indicativos de la presencia de ERGE, esto ofrece un diagnóstico práctico, barato, de sensibilidad y especificidad razonables. Los síntomas que aparentan estar relacionados con el ácido pueden ser confirmados como ERGE a través de una prueba de tratamiento con IBPs. La efectiva supresión ácida mejorará los síntomas de reflujo dentro de la semana.83,84 La endoscopía permite una visualización directa de la mucosa esofágica y se utiliza en el diagnóstico de esofagitis y de complicaciones esofágicas en ERGE. Además, los niveles de exposición ácida dentro del esófago puede medirse en forma directa utilizando el monitoreo de 24 horas del pH, el cual permite realizar una asociación temporal entre la exposición al ácido y los eventos de reflujo a investigar. Una técnica que posee muy poco valor en el diagnóstico de ERGE es la radiología. Las imágenes de la estructura general del esófago pueden, no obstante, resultar útiles en el diagnóstico de displasia grave y sospecha de complicaciones de ERGE. Todos estos métodos son discutidos con mayor amplitud en la siguiente sección.

Métodos diagnósticos en ERGE Manifestaciones clínicas Prueba de tratamiento con terapia supresora de ácido Endoscopía Radiología Monitoreo de pH Impedanciometria 71. Métodos diagnósticos en ERGE El diagnóstico de ERGE es posible a través de una variedad de métodos, el más común de los cuales está basado en el análisis de síntomas, tal vez mediante el uso de un cuestionario.14,82 Como los síntomas de reflujo son altamente indicativos de la presencia de ERGE, esto ofrece un diagnóstico práctico, barato, de sensibilidad y especificidad razonables. Los síntomas que aparentan estar relacionados con el ácido pueden ser confirmados como ERGE a través de una prueba de tratamiento con IBPs. La efectiva supresión ácida mejorará los síntomas de reflujo dentro de la semana.83,84 La endoscopía permite una visualización directa de la mucosa esofágica y se utiliza en el diagnóstico de esofagitis y de complicaciones esofágicas en ERGE. Además, los niveles de exposición ácida dentro del esófago puede medirse en forma directa utilizando el monitoreo de 24 horas del pH, el cual permite realizar una asociación temporal entre la exposición al ácido y los eventos de reflujo a investigar. Una técnica que posee muy poco valor en el diagnóstico de ERGE es la radiología. Las imágenes de la estructura general del esófago pueden, no obstante, resultar útiles en el diagnóstico de displasia grave y sospecha de complicaciones de ERGE. Todos estos métodos son discutidos con mayor amplitud en la siguiente sección.

El análisis de los síntomas es suficiente para el diagnóstico “La respuesta por parte del paciente de simples cuestionarios sobre sintomas puede facilitar substancialmente el diagnostico de ERGE.” Prueba terapeutica supresión ácida Genval statement 19 “Los IBP son las drogas de elección para la prueba terapeutica y estas son mas sensibles con dosis altas de medicacion” Genval statement 35 y 36

RGE: Síntomas clínicos Pirosis y Regurgitación Sensibilidad 70% Especificidad 53 % Los síntomas considerados como típicos son la Pirosis y la Regurgitación. Aunque estos síntomas tienen relativamente alta sensibilidad (70%) su especificidad es baja (53%). No hay un gold std para el diagnóstico aún. Los datos clínicos indican que tanto el grado de severidad como la frecuencia de los síntomas es importante así como su relación con el desmejoramiento de la calidad de vida, ya sea en la enfermedad erosiva como en la no erosiva. La combinación de síntomas y endoscopía tiene 97% de especificidad Consenso latinoamericano de RGE 2006

Prueba terapeutica de supresión ácida con IBP “Los IBP son las drogas de elección para la prueba terapeutica y estas son mas sensibles con dosis altas de medicacion” Genval statement 35 y 36

Test de IBP como diagnóstico Puede iniciarse ante síntomas típicos (recomendación grado C) IBP a dosis plenas tiene 75% de Sens pero solo 55% de Esp para reflujo por lo que debe balancearse con el costo Evitar en pacientes con presunción de complicación, posibilidad de Barrett, historia de síntomas crónicos, síntomas de alarma Los síntomas no predicen el grado de esofagítis

Cuándo indicar estudios Endoscópicos I ? > 45 años Síntomas de alarma: Disfagia Pérdida de peso Sangrado digestivo Presencia de masa palpable en hemiabd sup Anemia. Consenso latinoamericano de RGE E.J.of Gast. & Hepat. 2006

Cuándo indicar estudios Endoscópicos II ? Sospecha de complicaciones Síntomas atípicos. Tos seca Síntomas frecuentes, de larga evolución. Sin respuesta a la terapia IBP. Duda Dx Consenso latinoamericano de RGE E.J.of Gast. & Hepat. 2006

Endoscopia Procedimiento de elección para el diagnostico de la presencia y severidad de la esofagitis. El procedimiento de elección para el diagnostico de esófago de Barrett. Permite la obtención de biopsias para confirmación histológica.

ERGE con estenosis

NERD - Criterios endoscópicos Incremento de las marcas vasculares cerca de linea Z Incremento de las marcas vasculares distales a línea Z Eritema puntiforme proximal a línea Z Grupo alemán. Investigaron el valor de los marcadores endoscópicos e histológicos en la predicción de NERD antes y luego del tratamiento con O 20 mg. Compararon 30 pacientes con pirosis y 39 sanos. Los pacientes mostraron signos endoscópicos significativamente más frecuente que los VS. También los cambios histológicos (mayor longitud papilar e hiperplasia de células basales) fueron más frecuentes en pacientes. Luego del IBP desaparecieron estas diferencias. Al combinar endoscopía con magnificación e histología se puede predecir NERD con una S de 62% y E de 74%. De los 99 ptes enrrolados 21 tuvieron criterio de ERD, 39 de NERD y 39 eran los VS. Del grupo NERD 29 mostraron criterios de cambios mínimos (ES) y de los VS, 6 también los mostraron (ES) Del grupo ERD (21 ptes) 7 eran asintomáticos y tres de ellos Barrett. El valor de las biopsias en NERD es controvertido y no se recomienda en las guidelines actuales. Un estudio mostró que 48% de los NERD tienen estos cambios histológicos aunque estos cambios también están presentes en el 29% de los controles sanos. Estos cambios endoscópicos e histológicos son considerados daño muy temprano inducido por ácido (esofagitis microscópica) R. Kiesslich et al Dig Dis Sc 2004 Islas de epitelio escamoso distal a línea Z Mucosa de aspecto velloso dentro de la zona columnar directamente distal a línea Z

Microscopia electronica en pacientes con NERD Dilatacion de espacios intercelulares y rotura de “uniones estrechas” Esofago Sano Esophageal damage in enGERD has been shown to be characterized by the presence of ‘dilated intercellular spaces’ within the esophageal epithelium, which reflect damage to the intercellular junctions, enabling normal levels of acidity to trigger pathological responses and give rise to the symptoms of heartburn. Electron microscopy has enabled the discovery of intercellular spaces, shown as white areas filled with salt and water between the layers of esophageal stratified squamous epithelium cells, in patients with enGERD (not apparent in normal subjects).1 The dilated spaces indicate a break in the intercellular junctions between cells of the upper barrier layers. Impaired resistance of the esophageal mucosal barrier would enable luminal acid to diffuse between the intercellular spaces, triggering vagal sensory afferents and leading to the symptom of heartburn. Reference 1 Orlando RC. Drugs 2006; 66 (Suppl 1): 1–5 Orlando RC. Drugs 2006; 66 (Suppl 1): 1–5

Radiología – valor limitado en el diagnóstico de ERGE Detección y detalle de estenosis y hernias hiatales por deslizamiento y paraesofágicas en pacientes con ERGE + disfagia Identificación de patologias no relacionadas con ERGE Evaluacion prequirúrgica

Métodos diagnósticos en ERGE Estudios funcionales Ph metria 24 hs Manometria esofágica Impedanciometria 71. Métodos diagnósticos en ERGE El diagnóstico de ERGE es posible a través de una variedad de métodos, el más común de los cuales está basado en el análisis de síntomas, tal vez mediante el uso de un cuestionario.14,82 Como los síntomas de reflujo son altamente indicativos de la presencia de ERGE, esto ofrece un diagnóstico práctico, barato, de sensibilidad y especificidad razonables. Los síntomas que aparentan estar relacionados con el ácido pueden ser confirmados como ERGE a través de una prueba de tratamiento con IBPs. La efectiva supresión ácida mejorará los síntomas de reflujo dentro de la semana.83,84 La endoscopía permite una visualización directa de la mucosa esofágica y se utiliza en el diagnóstico de esofagitis y de complicaciones esofágicas en ERGE. Además, los niveles de exposición ácida dentro del esófago puede medirse en forma directa utilizando el monitoreo de 24 horas del pH, el cual permite realizar una asociación temporal entre la exposición al ácido y los eventos de reflujo a investigar. Una técnica que posee muy poco valor en el diagnóstico de ERGE es la radiología. Las imágenes de la estructura general del esófago pueden, no obstante, resultar útiles en el diagnóstico de displasia grave y sospecha de complicaciones de ERGE. Todos estos métodos son discutidos con mayor amplitud en la siguiente sección.

Aportes de la pH metría 24 hs Es el gold standard Define solo episodios de reflujo GE ácido número de eventos, posición en que suceden, vínculo con comidas, datos sobre el vaciamiento esofágico, duración de cada evento de RGE Correlación con el symptom index (SI) o symptom association probability analisis (SAP) The pH test is invasive, inconvenient to patients, and not readily available. It is currently indicated in NERD patients who are candidates for antireflux surgery.69 Studies have demonstrated that NERD patients with abnormal pH test are more likely to respond to antireflux treatment. There is a close correlation between the extent of esophageal acid exposure and response to PPI.26 The greater the acid exposure, the higher the proportion of patients who achieve complete symptom resolution after 4 weeks of treatment with PPI once daily.18 However, mere abnormal esophageal acid exposure is an insufficient clinical predictive factor for response to therapy. Many NERD patients with mildly abnormal pH test (4.2% <% total time <7%) demonstrate a limited response to PPI once daily, almost similar to what has been observed in patients with functional heartburn (normal pH test). The pH test has also demonstrated some clinical value in distinguishing patients with the hypersensitive esophagus (normal pH test but positive SI) from those with symptoms that are likely to be caused by non–acid-reflux–related stimuli. The former patients appear to respond favorably, albeit in a limited way, to double-dose PPI.70 Some may argue that the symptom association probability (SAP) is more sensitive to determine the association between symptoms and acid reflux events than is the SI. However, most studies in NERD use the latter rather than the former parameter. Performing 24-hour esophageal pH monitoring for the purpose of subcategorizing NERD patients is not practical in clinical practice. However, given the fact that the PPI empirical trial is as sensitive as the pH test in identifying GERD patients, the former is commonly practiced by primary care physicians and gastroenterologists alike.71 Lack of response of a NERD patient to PPI twice daily is suggestive of non–acid-reflux–related stimuli that are unlikely to improve with escalating PPI doses

Cuándo indicar pH24 hs ? En ERGE erosiva ante rta (-) a IBP intra-tto En NERD ante rta (-) a IBP. Para comprobar presencia de reflujo acido. Dx diferencial NERD vs pirosis funcional En presencia de sintomas atipicos (severos) Asma DTNC Recurrencia de sintomas luego de cirugia antirreflujo

RGE: ¿Cúando Manometría? Prequirurgico, confirmacion de la presencia de EEI y evaluacion de la peristalsis * Para el correcto posicionamiento de un electrodo de pH* Para documentar causa de Rge en ausencia de Hernia Hiatal *Consenso latinoamericano de RGE E.J.of Gast. & Hepat. 2006

Aportes de la Impedanciometría-pH Investigar el rol del reflujo líquido y gaseoso (mide resistencia y volumen) Investigar el rol de los distintos grados de pH del contenido (ácido, débilmente ácido, débilmente alcalino) Útil en el estudio del paciente con pobre respuesta a los IBP, especialmente ante una propuesta de Rx quirúrgico Es el gold standard actual en la evaluacion del paciente refractario

Cateter de Impedancia pH 17 cm 15 cm 6 Canales de impedancia Cateter de Impedancia pH 9 cm 2 canales de pH 7 cm 5 cm pH 5 cm 3 cm pH at tip

Episodio de reflujo acido Acid Episode Movimiento retrogrado del bolo Impedance @ 17 cm Impedance @ 15 cm Impedance @ 3 cm Impedance @ 5 cm Impedance @ 7 cm Impedance @ 9 cm pH @ 5 cm Caida del pH por debajo de 4.0 luego del pasaje del bolo pH 4.0 threshold 47 47

Episodio de reflujo no ácido Movimiento retrógrado del bolo Impedance @ 17 cm Impedance @ 15 cm Impedance @ 3 cm Impedance @ 5 cm Impedance @ 7 cm Impedance @ 9 cm pH @ 5 cm pH permanece por encima de 4.0 pH 4.0 threshold 48 48

Agenda de hoy Definición y clasificación. Prevalencia Patogenesis Sintomatologia Diagnóstico Terapéutica

Objetivos terapeuticos Alivio total y completo de la pirosis y otros sintomas. Curación de la esofagitis. Mantenimiento de la remisión clínica y endoscópica de la esofagitis. Prevención de la aparición de las complicaciones. El control de la secreción acida en la medida mas efectiva para lograr estos objetivos

La remisión de la Esofagitis se relaciona directamente con el tiempo durante el cual el pH intra-gástrico es >4 Pacientes curados luego de 8 semanas (%) 100 80 60 87.La curación de la esofagitis está directamente relacionadas con el tiempo en que el pH intra-gástrico es mayor a 4 Un pH intra-gástrico mayor de 4 es también un objetivo terapéutico clave para la curación de esofagitis. Un metaanálisis de ensayos de curación demostró previamente que la proporción de pacientes con esofagitis por reflujo curados luego de 8 semanas de tratamiento está directamente relacionada con la proporción de tiempo durante el período de 24 horas en que el pH intra-gástrico se mantiene por encima de 4.89 Por eso, un efectivo control del pH intra-gástrico, y por tanto intra-esofágico, es necesario para promover la curación de la esofagitis y resolver los síntomas. 40 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Duración de pH intra-gástrico >4 (horas) Adaptado de Bell et al 1992

IBPs y antagonistas del receptor-H2 en la curación de la esofagitis Casos curados de esofagitis (%) 100 IBPs 80 p<0.0005 60 Antagonistas del receptor-H2 89. IBPs y antagonistas del receptor-H2 en la curación de esofagitis Como los IBPs sn capaces de mantener el pH intra-esofágico por encima de 4 durante más tiempo, son más efectivos en la curación de la esofagitis en comparación con los antagonistas del receptor H2. Esta figura muestra un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados, simple o doble ciegos, conducidos con pacientes con ERGE con esofagitis erosiva o ulcerativa demostrada por endoscopía.91 El metaanálisis incorporó un total de 43 estudios con 7635 pacientes tratados por 2–12 semanas. Para todos los puntos de tiempo entre las 2 y las 12 semanas, el porcentaje promedio de pacientes en quienes se curó la esofagitis fue considerablemente mayor con IBPs que con antagonistas del receptor H2. Es importante destacar que la misma proporción de pacientes fue curada luego de 2 semanas con IBPs (63,4%) que con 12 semanas de as antagonistas del receptor H2 (60,2%). La proporción global de casos curados, independientemente de la duración del tratamiento, fue de 83,6% con IBPs, 51,9% con antagonistas del receptor H2 y 28,2% con placebo (p<0.0005 entre grupos). 40 placebo 20 2 4 6 8 10 12 Tiempo (semanas) Chiba et al 1997

Inhibidores de bomba de protones Omeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol Tenatoprazol Ilaprazol Las tasa de curación de esofagitis a 8 semanas y control de sintomas son similares Hay diferencias en la velocidad de acción, perfil de acción nocturno y durante el tratamiento de mantenimiento.

Terapeutica farmacológica Pirosis y/o Regurgitación frecuentes Ausencia de síntomas de alarma IBP empirico 4 a 8 semanas dosis plena No responde Endoscopia Doble dosis Step up Responde Datos + ERGE Mantenimiento No responde Proquinéticos Antidepresivos IBP (1/2 dosis ?) Cirugia Endoscopia? Estudios funcionales Continuo A demanda Intermitente

Medidas higiénico-dietéticas y/o antiácidos No son opciones terapeuticas efectivas en el control de los síntomas de la ERGE pero pueden tener efecto positivo en la calidad de vida. Los trabajos que señalan efectos negativos de elementos de la dieta y el estilo de vida en ERGE son escasos en número y sus hallazgos son estadisticamente débiles. No se cumplen criterios de Medicina Basada en Evidencia para recomendar cambios en la dieta y estilo de vida. Dent 1992; Meining & Classen 2000

Algunos factores dietarios podrían agravar los síntomas de ERGE Frutas y jugos cítricos Bebidas gaseosas Cafeína Metales pesados Comidas grasas evidencia débil Comidas picantes Alcohol 45. Algunos factores diaterios podrías agravar los síntomas de ERGE En contraste con los factores del estilo de vida, la evidencia a favor de un rol para los componentes dietarios en el curso de ERGE es más persuasiva.51 Algunos pacientes con ERGE encuentran que sus síntomas se agravan con ciertos alimentos, y que evitarlos pueden resultar beneficioso. Comidas y bebidas ácidas, tales como jugos cítricos, tomates o vino blanco, son frecuentemente evitados debido al papel central del ácido en la patogénesis de la ERGE. Es más, los cítricos empeoran los síntomas en casi un tercio de los pacientes con pirosis y, en ellos, se encontró que los puntajes de acidez se correlacionaban con el nivel de consumo de ácidos.54 Otros factores que pueden provocar síntomas incluyen bebidas gaseosas, que incrementarían el número de REEIt y disminuirían la presión del EEI, y los metales pesados, que provocarían REEIt a través de la distensión gástrica. La evidencia contra las comidas grasas o picantes es menos convincente, y pocos pacientes se beneficiarían al evitar estos productos. Meining & Classen 2000

Cirugía antirreflujo La eficacia de la cirugia antirreflujo en el control de la enfermedad es similar a la obtenida con IBP Los pacientes con buenos resultados postop son aquellos que presentan buena respuesta al trata- miento médico. Eficaz en paciente con regurgitación predominante Los resultados de la cirugía son altamente dependientes de la habilidad y experiencia del equipo quirúgico. 25 % de los pacientes vuelven a tomar IBP dentro de los 5 años de operados Lundell et al 2001; Spechler et al 2001

Terapeutica endoscópica Solución mecánica a un problema mecánico. Sutura Endoscópica (Endocinch NR) Stapling (suturas mecánicas) (Plicator NR) Producción de cicatrices por radiofrecuencia (Stretta NR) Implante de válvulas protésicas (Gatekeeper NR) Inyección de substancias inertes (Enteryx NR) “Not ready for prime time” DDW 2006

Conclusiones I Los síntomas principales de ERGE son el ardor retroesternal y/o regurgitación y su presencia tiene un valor predictivo muy alto para el diagnóstico. La mayoría de los pacientes con ERGE tienen ERGE no erosiva. La Hipersensibilidad y la modulación de la sensibilidad visceral del TD Superior sería responsable en parte del complejo sintomático en la ERGE no erosiva sintomática.

Conclusiones II Es necesario un tratamiento efectivo en todas las formas clínicas de ERGE Los inhibidores de la bomba de protones son las drogas de elección para el tratamiento. La cirugia es una opción válida para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad erosiva y el control de los sintomas Los procedimientos endoscópicos no constituyen aun una opción válida

Gracias por su atención ceciliocerisoli@gedyt.com.ar

La tos crónica puede ser un síntoma frecuente de ERGE 43–75% de los pacientes con tos relacionada a ERGE no poseen síntomas de reflujo. La tos vinculada a ERGE puede responder al tratamiento supresor de ácido. Hasta un 40% de los casos de tos crónica se deben a ERGE. 20. La tos crónica puede ser un síntoma frecuente de ERGE Se está adquiriendo una información creciente respecto de las manifestaciones extra- esofágicas, o atípicas, de ERGE. Estos síntomas, sin embargo, podrían no ser reconocidos dentro del espectro ERGE, en virtud de que la mayoría de los pacientes que se presentan con síntomas atípicos no experimentan los clásicos de reflujo19 y tienen menos probabilidad de tener esofagitis que aquellos que sí se presentan con síntomas por reflujo. La tos crónica es un ejemplo de síntoma extra-esofágico común de ERGEm el cual puede ser subdiagnosticado debido a su baja concurrencia con los síntomas clásicos de relfujo. Los estudios han estimado que entre el 43 y el 75% de los pacientes con tos vinculada a ERGE no poseen síntomas de reflujo.20,21 Así como entre 8 y 40% de todos los casos de tos crónica han sido informados como atribuibles a ERGE, tanto solos como en combinación con otros factores,22,23 la ERGE debe ser considerada en cualquier pacientes con este síntoma cuando otras explicaciones, tales como tabaquismo, radiografía de tórax anormal, uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o goteo post-nasal, han sido excluidos. Debido a que la tos es uno de los síntomas más comunes por los que un paciente consulta a un médico, esto podría representar un amplio número de pacientes afectados.24 Estos pacientes, no obstante, responden con frecuecia al tratamiento supresor de ácido. Un estudio de 29 de tales pacientes evidenció mejorías significativas en tos (p=0.02) y síntomas gástricos (p=0.003) luego de 8 semanas de tratamiento con inhibidores de la bombra de protones (IPP; omeprazol).25 Brightling et al 1999; Irwin et al 1990; Irwin et al 1993; Kiljander et al 2000; Mello et al 1996

La tos puede ser causada por RGE en faringe / pulmón y/o por estimulacion del nervio Vago Esófago–bronquial transmisión desde el centro de la tos Aspiración al árbol respiratorio Estimulación del vago Respuesta de la tos 21. Cough can be caused by acid refluxate entering the lung and/or stimulating the vagus nerve Two mechanisms may explain the association between GERD and chronic cough. Firstly, cough receptors may be directly activated through micro- or macroaspiration of gastric refluxate into the respiratory tract.21,26 Aspiration of refluxate is not, however, a prerequisite for cough to occur. The second, most common, pathogenic mechanism by which reflux triggers cough is through an esophageal–bronchial reflex. Nerve efferents in the distal esophagus can be irritated by prolonged acid reflux, and the resultant stimulus transmitted to, and from, the cough centre via the vagus nerve. 21. Irwin RS, French CL, Curley FJ, Zawacki JK, Bennett FM. Chronic cough due to gastroesophageal reflux. Clinical, diagnostic, and pathogenic aspects. Chest 1993;104:1511–17. 26. Irwin RS, Richter JE. Gastroesophageal reflux and chronic cough. Am J Gastroenterol 2000;95 Suppl:S9–14. RGE RGE Irwin et al 1993; Irwin et al 2000

Factores asociados con ERGE Geneticos Demograficos Habitos Comorbidos + Historia + Embarazo + Fumar + dolor/dispepsia fam RGE + Edad +Consumo (OH) + asma + Enf GI + BMI +Medicacion + tos + Sintomas en - nivel educacional - Anticoncep orales + disfonia familiares direct + angina + colelitiasis + laringitis + otitis / sinusitis + dolor toracico + ansiedad / SD ERGE Causas Efectos

Enfoque terapéutico de la ERGE Mas allá del ácido Reducir la Hipersensibilidad visceral Reducir el reflujo GE Aumento Protección mucosa SNC (ATC) SNE (periférico) (Agentes serotoninérgicos?) Relaj. EEI* Presión reposo EEI** Vaciamiento gástrico Mucina, Bicarb etc. Agonistas5HT4?

Terapeutica farmacológica. El futuro Mecanismo de acción Nuevas Drogas Inhibidores bomba de protones(Inh canales Cl) Ilaprazole. Tenatoprazole Disminución relaj transitorias EEI Baclofen Prokineticos. Serotonergicos Tegaserod Bloqueantes acidos competitivos de K+ Revaprazam. Soraprazam Agentes anti-gastrina AG vacuna. Itriglumide

Fisiopatogenia La exposición al contenido ácido gástrico es la principal causa de ERGE “El mecanismo dominante de la producción de los síntomas en la enfermedad por reflujo es el contacto de la mucosa esofágica con ácido y pepsina.” “En la mayoria de las personas con enfermedad por reflujo, existe una prolongación anormal del tiempo de exposición del esófago distal al ácido y la pepsina” Genval statement 3 y 4, accepted completely. Genval Workshop Report, Gut 1999

Esomeprazol y lansoprazol en la curación de la esofagitis Pacientes curados (%) 100 **** Esomeprazol 40 mg una vez al día **** 93 80 89 lansoprazol, 30 mg una vez al día 79 75 60 n=5241 **** p0.0001 90. Nexium® y lansoprazol en la curación de esofagitis Nexium® mantiene el pH intra-gástrico por encima de 4 durante más tiempo que el resto de los IBPs,92–97 y proporciona un manejo efectivo de la esofagitis por reflujo. En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, se determinaron las tasas de curación con Nexium® y lansoprazol en el tratamiento agudo de pacientes con ERGE con esofagitis.98 En total, 79% de los pacientes tratados con Nexium®, 40 mg una vez al día, se curaron a las 4 semanas, en comparación con 75% de los que tomaban lansoprazol, 30 mg una vez al día. Esta diferencia se mantuvo a las 8 semanas, cuando las tasas de curación fueron 93% y 89%, respectivamente. 40 Prueba de rango logarítmico Población con intención de tratar Tasas de tabla de vida 4 semanas – análisis post-hoc 20 4 semanas 8 semanas Castell et al 2002

Mantenimiento del alivio de pirosis con Esomeprazol y lansoprazol Pacientes libres de pirosis† (%)‏ 100 ** Esomeprazol 20 mg una vez al día * 89 ** 80 lansoprazol, 15 mg una vez al día 84 83 79 78 n=1224 71 60 * p0.05 ** p0.01 95. Mantenimiento del alivio de pirosis con Nexium® y lansoprazol Debido a la alta tasa de recaída sintomática en pacientes con ERGE, se requiere tratamiento de mantenimiento luego de la curación inicial. Los delegados del taller de Genval recomendaron que el mantenimiento de pacientes con esofagitis debe ser disminuido en forma escalonada hasta la menor dosis que controle los síntomas.1 En el gran estudio METROPOLE, multicéntrico, doble ciego, los pacientes con esofagitis por reflujo de Grados LA A–D recibieron tratamiento abierto con Nexium®, 40 mg una vez al día durante 4–8 semanas, y aquellos que se curaron y se liberaron de los síntomas fueron asignados en forma aleatoria al tratamiento de mantenimiento con Nexium®, 20 mg una vez al día, o lansoprazol, 15 mg una vez al día, por 6 meses.102 Luego de 1 mes de tratamiento, 89% de los pacientes que tomaban Nexium® se presentaron sin pirosis (durante los 7 días previos) respecto de 84% de los tratados con lansoprazol. A los 3 meses, las figuras respectivas fueron 83% y 79%, y a los 6 meses 78% y 71%. En consecuencia, el control más efectivo de la secreción ácida gástrica con Nexium® en comparación con lansoprazol96,103 se traslada en una mayor libertad de pirosis. 40 20 † Sin pirosis durante los 7 días previos 1 mes 3 meses 6 meses Lauritsen et al 2003

Mantenimiento de la esofagitis en la remisión a largo plazo con Esomeprazol o lansoprazol Pacientes en remisión (%) 100 Esomeprazol 20 mg una vez al día 83%* **** 80 Lansoprazol, 15 mg una vez al día 74% n=1224 60 ****p<0.0001 97. Mantenimiento de esofagitis en la remisión a largo plazo con Nexium® o lansoprazol Entre los pacientes con esofagitis por reflujo curada que reciben tratamiento con IBPs, la remisión endoscópica se mantiene en más pacientes con la dosis de mantenimiento de Nexium® respecto de la de lansoprazol. Luego de 6 meses de tratamiento en el estudio METROPOLE, 83% de los pacientes tratados con Nexium®, 20 mg una vez al día, permanecieron en remisión, en comparación con 74% de los que recibieron lansoprazol,15 mg una vez al día.102 40 20 30 60 90 120 150 180 Días en estudio Lauritsen et al 2003

Esomeprazol vs. Pantoprazol en el tratamiento de la EE Referencias  1. Dent J, Brun J, Fendrick AM, Fennerty MB, Janssens J, Kahrilas PJ et al. An evidence- based appraisal of reflux disease management – the Genval Workshop Report. Gut 1999;44 Suppl 2:S1–16. 2. Quigley EM. Non-erosive reflux disease: part of the spectrum of gastro-oesophageal reflux disease, a component of functional dyspepsia, or both? Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13 Suppl 1:S13–18. 3. Jones R, Hungin A, Phillips J, Mills J. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic findings. Eur J Gen Pract 1995;1:149–54. 4. Carlsson R, Dent J, Bolling-Sternevald E, Johnsson F, Junghard O, Lauritsen K et al. The usefulness of a structured questionnaire in the assessment of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1998a;33:1023–9. 5. Lundell LR, Dent J, Bennett JR, Blum AL, Armstrong D, Galmiche JP et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999;45:172–80. 6. Lundell L. Long-term treatment of gastro-oesophageal reflux disease with omeprazole. Scand J Gastroenterol 1994;29 Suppl 201:74–8. 7. Spechler SJ. Epidemiology and natural history of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992;51 Suppl 1:24–9. 8. Ollyo J, Fontolliet C, Brossard E, Lang F. La nouvelle classification de Savary des oesophagites de reflux. Acta Endosc 1992;22:307–20. 9. El-Serag HB, Johanson JF. Risk factors for the severity of erosive esophagitis in Helicobacter pylori-negative patients with gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:899–904. 10. Ismail-Beigi F, Horton PF, Pope CE 2nd. Histological consequences of gastroesophageal reflux in man. Gastroenterology 1970;58:163–74. 11. Vieth M, Haringsma J, Delarive J, Wiesel P, Tam W, Dent J et al. Red streaks in the oesophagus in patients with reflux disease: is there a histomorphological correlate? Scand J Gastroenterol 2001;36:1123–7. 12. Hatlebakk JG, Berstad A. Endoscopic grading of reflux oesophagitis: what observations correlate with gastro-oesophageal reflux? Scand J Gastroenterol 1997;32:760–5. 13. Tam W, Edebo A, Bruno M, Vieth M, Van Berkel A, Lundell L et al. Endoscopy-negative reflux disease (ENRD): high resolution endoscopic and histological signs. Gastroenterology 2002;122 4 Suppl 1:A74. 14. Carlsson R, Dent J, Watts R, Riley S, Sheikh R, Hatlebakk J et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998b;10:119–24. 15. Smout A. Endoscopy-negative acid reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1997;11 Suppl 2:81–5. 16. Levine D, Hamelin B, Magner D, Rogers P, Barret R, Joelsson B. Correlation between patient demographics and heartburn severity with Los Angeles (LA) classification of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 1999;94:2591. Esomeprazol 40 mg curó un % significativamente mayor de pacientes con EE (esofagitis erosiva) que pantoprazol 40mg, tanto a las cuatro semanas (nex 81%, panto 75) como a las ocho semanas (nex 96%, panto 92%) Estudio EXPO. J. Labenz, Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:739-746

Esomeprazol vs. Pantoprazol para el mantenimiento de la EE en remisión Luego de 6 meses de tto, el % de pacientes que presentó remisión endoscópica y sintomática fue de 87% para Esomeprazol 20 mg/día y de 74,9% para pantoprazol 20 mg/día. Esomeprazol es más efectivo que pantoprazol para mantener la remisión de la EE y controlar los síntomas de la ERGE Estudio EXPO. J. Labenz, Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:739-746

Calidad de vida luego del trat con Esomeprazol en pacientes con ERNE Pirosis inducida por alimentos o bebidas Del 77% de pacientes con pirosis: Solo el 9,7% continuo con síntomas luego de 4 semanas de intervención Dificultar para dormir de noche Problemas para conciliar el sueño Falta de energía Irritabilidad 50. El tratamiento con Nexium® mejora la calidad de vida en pacientes con ERGE Las determinaciones de calidad de vida realizadas en dos estudios multicéntricos, dobre ciegos y aleatorizados ha evidencia el claro impacto que los síntomas como la pirosis poseen sobre la vida diaria de pacientes con ERGE.43 Con el tratamiento con Nexium®, tales problemas pueden ser resueltos con prontitud, lo que señala la importancia de un control efectivo del ácido en la mejoría de la calidad de vida vinculada a salud en pacientes con ERGE. Antes del tratamiento en estos estudios, las disfunciones más pronunciadas en las dimensiones QOLRAD se referían a problemas de alimentación y bebida, problemas para dormir, falta de energía y de bienestar emocional (irritabilidad, frustración, temor acerca de la salud, etc.). Las actividades normales se veían afectadas en alrededor del 20% de los individuos, pero un 44% evitaba el colapso debido a pirosis. Luego de 2 años de tratamiento con Nexium®, todas las preocupaciones se redujeron a entre un 7% (problemas para dormir) y 19% (problemas por pirosis inducida por alimentos o bebidas), con más reducciones a las 4 semanas. En muchos aspectos de la vidsa diaria, menos del 5% fueron afectados a las semanas 2 y 4, y se evitó el colapso en sólo 10–12%. La Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) también mostró una marcada mejoría de los síntomas de reflujo luego del tratamiento con Nexium®. Antes del tratamiento, 77% de los pacientes informó incomodidad moderada a grave debida a pirosis, en comparación con 9,7% luego de 4 semanas de intervención. Es más, existió una correlación significativa entre el alivio de los síntomas de relfujo, medidos mediante GSRS, y la mejora en cada una de las cinco dimensiones de QOLRAD luego de 2 y 4 semanas. Incapaz de realizar actividades normales antes del tratamiento Evitar verse doblegado debido a pirosis Luego de 4 semanas de tratamiento 20 40 60 80 100 Pacientes (%) Talley, Junghard et al 2002