Bases biológicas de la enfermedad Bioingeniería - UNER Cátedra de Fisiopatología Dr. Roberto Lombardo Prof. Adj. (a cargo de la asignatura) Dra. Anabel Merlini Jefe de Trabajos Prácticos Dr. César Julián Silva Jefe de Trabajos Prácticos Prof. Dr. Armando Pacher Prof. Titular 1988 – 2013: 2015

Bases biológicas de la enfermedad ¿Cuáles son los niveles de estudio?

c moléculas comp. celulares células tejidos órganos sistemas individuo sociedad c moléculas comp. celulares células tejidos órganos sistemas individuo c moléculas comp. celulares células tejidos órganos sistemas c moléculas comp. celulares células tejidos órganos c moléculas comp. celulares células tejidos c moléculas comp. celulares células moléculas comp. celulares moléculas

Nanotecnología: García NG, Rohrer H : www.fsp.csic.es/ Imagen topográfica y de la conductancia de tres átomos de gadolinio sobre una superficie superconductora de niobio. IBM 1 nm: 10-9 m = 0,001 mm Bacteria: 1000 nm Virus: 10-100 nm Atomo: 0,01 nm Nanotecnología: García NG, Rohrer H : www.fsp.csic.es/

Conceptos generales Terminología

Conceptos generales Salud Enfermedad Un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de enfermedad o dolencia Enfermedad Pérdida total o parcial del completo bienestar físico, mental y social

Expresión del genoma Individuo

Hay igualdad entre las razas Genoma humano y razas Análisis interracial: genes idénticos: 99,99% genes diferentes: 0,01% diferencia: 1250 letras entre 3x109 pares de bases Hay igualdad entre las razas

Genoma humano Diferencia de 15.000 genes entre el hombre y la mosca * Craig Venter y Francis Collins junto con numerosos colaboradores secuenciaron el genoma humano en 2000. Es una “lista de materiales de construcción”, no un plano: Genes: 26.383 a 39.114 (Pares de bases: 3.000.000.000) Diferencias interespecies: hombre: 26.000 a 40.000 mosca de la fruta 13.000 lombriz: 18.000 berro: 6.000 levadura: 6.000 bacilo TBC: 4.000 Diferencia de 15.000 genes entre el hombre y la mosca *

Proceso dinámico y progresivo, no binario Factores ambientales Salud Enfermedad Proceso dinámico y progresivo, no binario Individuo Noxas

Patología Etiología Etiopatogenia Anatomía Patológica Macroscópica Microscópica Ultraestructural Fisiopatología Semiología Clínica Prevención Diagnóstico Tratamiento Epidemiología *

Factores ambientales Condiciones de vida Nutrición Clima Educación y Cultura Medicina preventiva Etc.

Aspectos epidemiológicos Epidemiología: Rama de las ciencias médicas que estudia la ocurrencia de enfermedades en las poblaciones (más que en individuos). Analiza los factores que determinan e influencian la frecuencia y la distribución de las enfermedades.

Variables epidemiológicas Incidencia: número de nuevos casos de una enfermedad en un período. Prevalencia: número de personas que presentan una enfermedad en relación con la población estudiada (ej. en mujeres). Riesgo: probabilidad de aparición de enfermedad. Epidemia: aumento significativo de la incidencia de una enfermedad en una población. Pandemia: epidemia en varios continentes. *

Expectativa de vida al nacer 1910 – 2000 (OMS-WHF)

Expectativa de vida al nacer

Población mundial 9000 AC – 2000 DC www.emc.maricopa.edu

Mayores de 60 años en % de la población. WHO-OMS 2002

USA: causas de mortalidad 1900-1997 Omron AR 1980. en Rojo CC: Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares, 2005

Argentina: causas de mortalidad 2004-2007 % del total de causas CV

Algunos factores considerados según desarrollo Latinoamérica: más de 250.000 niños mueren antes de los 5 años por causas que podrían prevenirse fácilmente: diarrea, neumonía, desnutrición y otras enfermedades prevenibles por vacunación.

Sobrepeso en niños de USA Entre 6 y 11 años: Década de 1970: 4% Década de 2000: 17% Entre 6 y 23 meses: Década de 1970: 7.2% Década de 2000: 11.5% Steinbaum S. Circulation Dec. 15, 2008

Adolescentes argentinos Estudiantes locales Adolescentes argentinos Estudios secundarios según ingresos (BID) Egreso universitario: 6% de los inscriptos – ±1 analfabeto por cada egresado

Si en Argentina vivieran 100 personas 51 serían mujeres. 49 serían hombres. 2 nacerían cada año. 1 moriría cada año. 30 serían casados y vivirían en pareja heterosexual. 3 serían graduados universitarios. 2 serían analfabetos absolutos. 27 vivirían con cuatro pesos por día. 10, con dos pesos por día. 7 vivirían con un peso por día. 18 vivirían en villas de emergencias o asentamientos precarios. 63 no tendrían cloacas. 58 vivirían sin gas natural. Fuente: Artemio López. Equipos de Investigación Social. 2004.

Ingenieros y Argentina Demanda: 10.000 Egreso : 3.000 Proporción por habitante Países desarrollados: 1 cada 2.500 Argentina: 1 cada 7.400 Proporción Ingenieros/Psicólogos: Sudeste asiático: 3 cada 1 Argentina: 1 cada 3 Carlos D’Amico, CONFEDI - Guillermo Oliveto, Decano UTN, 2011

Tecnología y sociedad Ley de Downes y Mui: La evolución de la tecnología es más rápida que la capacidad de asimilarla. Generaciones: Z http://www.lanacion.com.ar/1547175-generacion-z-la-vida-a-traves-de-una-pantalla Ingeniería y desarrollo. UNSTA 2010

e-Patient Personas que utilizan Internet y otras herramientas para buscar, compartir y a veces crear información sobre salud. www.patientslikeme.com Giselle Ferro Cambian la relación médico-paciente y los efectos placebo y nocebo.

“La medicina del futuro será inalámbrica” Dr. Eric Topol Google: “smartphone health” = 101.000.000 http://www.youtube.com/watch?v=w2s9Fv_j1eg

Estudio de la Patología Conceptos generales Nivel celular Lesión Adaptación Muerte celular Neoplasia Nivel tisular Ateroma Edema Inflamación Cicatrización Nivel sistémico Fisiopatología Respiratoria, Cardiovascular, Neurológica, etc. Nivel individuo Nivel sociedad

Bases biológicas de la enfermedad Conceptos generales Lesión celular Disfunción Blancos Etiología Etiopatogenia Fisiopatología Adaptación celular Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia Muerte celular Necrosis y Apoptosis Neoplasia Respuestas tisulares Edema Ateroma Inflamación Cicatrización Reparación

Factores ambientales Salud Enfermedad Individuo Noxas

No hay enfermedades, sino enfermos Gran variabilidad biológica No hay enfermedades, sino enfermos

Bases biológicas de la enfermedad Disfunción Blancos Etiología Fisiopatología Lesión celular Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia Adaptación celular Muerte celular Necrosis y Apoptosis

situaciones fisiológicas equilibrio homeostático apoptosis célula normal adaptación estímulos o agresiones reversible lesión irreversible necrosis

Disfunción celular Situación en que la célula no cumple total o parcialmente con su función específica. Fenómeno dinámico y progresivo. Alteraciones tempranas funcionales, citoquímicas y ultraestructurales. Alteraciones tardías al microscopio óptico. Etiologías más frecuentes: isquemia lesión química infecciones *

En general Factores etiológicos En particular Congénitos Factores Adquiridos Idiopáticos

Factores etiológicos (en particular) Hipoxia Agentes químicos Agentes biológicos Agentes físicos Alteraciones genéticas Reacciones inmunológicas Desequilibrios nutricionales Acumulación intracelular de substancias Fármacos Alteraciones psicosomáticas Otros y asociaciones Envejecimiento *

Envejecimiento US Depart of Energy Human Genome Program http://stemcells.nih.gov Premio Nobel 2009 para Blackburn, Greider y Szostak: función protectora de la telomerasa para los telómeros. Los telómeros se encuentran en los extremos de los cromosomas, están formados por ADN que no participa en la codificación. Evitan que los cromosomas se "deshilachen" o se unan entre ellos. Los telómeros se acortan en cada división celular, disminuyen la protección y el cromosoma se hace inestable, lo que constituye un proceso de envejecimiento. La enzima telomerasa evita el acortamiento: si tiene una actividad adecuada, se mantendría la longitud y se retrasa el envejecimiento celular; si es escasa habría envejecimiento precoz; si está en exceso podría jugar un papel en la ”inmortalidad” de las células neoplásicas.

Los agentes que originan enfermedades Etiología Los agentes que originan enfermedades Etiopatogenia Los mecanismos mediante los cuales el agente causal origina la enfermedad

Respiración aeróbica: fosforilación oxidativa y prod. de ATP Blancos celulares N I V E L S Respiración aeróbica: fosforilación oxidativa y prod. de ATP Membranas: equilibrio osmótico e iónico Síntesis proteica: de proteínas estructurales y enzimáticas Aparato genético: secuencias y localizaciones

Alteración de la respiración aeróbica Disfunción celular Reacciones en cascada Alteración de la respiración aeróbica Disminución de producción de ATP Alteración de la bomba de sodio Alteración del equilibrio de agua e iones Alteración de síntesis proteica

Hipoxia: disminución de O2 El O2 no llega o no se aprovecha Falta o dism. de sangre: ISQUEMIA Arterioesclerosis Trombosis Tromboembolismo Aumento de resistencia arteriolar Alteraciones de microcirculación Disminución de la presión de perfusión Menor contenido de O2: Atmósfera pobre en O2 Anemia Intoxicación por monóxido de carbono (CO) No captación celular de O2: Venenos

Citoplasma Mitocondria Glucosa Glucosa Piruvato Citoplasma Glucólisis O2 sin O2 Acido láctico producción de 2 ATP Ciclo de Krebs Mitocondria Cadena respiratoria Respiración celular producción de 36 ATP

O2 Acetil CoA ATP ADP Mitocondria CO2 + H2O

Consecuencias de la hipoxia a nivel celular Disfunción celular Hipoxia Disminuye ATP Altera membranas

Agentes químicos y fármacos Venenos: Bloquean las cadenas respiratorias arsénico, mercurio, etc. Contaminantes ambientales insecticidas, herbicidas, desechos industriales, etc. Estímulos sociales: alcohol, tabaco, psicodrogas Riesgos ocupacionales: Sílice, asbesto, carbón, etc. Fármacos: Automedicación e Iatrogenia *

Agentes químicos Alteran la permeabilidad de la membrana: Alteración de fosfolípidos Unión con radicales de membrana Alteración de enlaces fosfolípidos - proteínas

Agentes biológicos: Bacterias Virus Parásitos Hongos Priones

Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos - Hongos - Priones secretan toxinas Bacterias (eucariotas) producen y liberan antígenos liberan toxinas al morir

Moléculas de ADN o ARN rodeadas de una cápsula proteica. Virus Moléculas de ADN o ARN rodeadas de una cápsula proteica. www.pathmicro.med.sc.edu www.acu.edu H1N1

parásitos intracelulares Virus síntesis proteica Virus alteran ADN y ARN neoplasia división celular parásitos intracelulares

Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos – Hongos - Priones consumen nutrientes, vitaminas, etc. Parásitos alteran la absorción de alimentos provocan daños en tejidos liberan toxinas se comportan como alergenos bloquean vasos y conductos etc., etc., etc.

Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos – Hongos - Priones Eucariotas, uni o pluricelulares Parasitan vegetales, animales, humanos Colonizan y liberan substancias, generando respuestas inflamatorias Micosis superficiales y profundas

Priones Stevens D et al. www.plospathogens.org Glucoproteína anormal que afecta electivamente al SNC, transmisible. Etiología de la encefalopatía espongiforme bovina.

Alteraciones ultraestructurales Alteraciones al microscopio óptico Lesión celular Alteraciones ultraestructurales Alteraciones al microscopio óptico

Lesión celular Alteraciones ultraestructurales Cambios mitocondriales Alteración de membranas Cambios mitocondriales Alteraciones en el retículo endoplásmico Daños cromosómicos Alteraciones ultraestructurales

Lesión celular Alteraciones al microscopio óptico Cambios nucleares Edema celular Degeneración grasa Aumento de eosinofilia Disminución de glucógeno Cambios nucleares Autólisis Calcificación celular Alteraciones al microscopio óptico

situaciones fisiológicas equilibrio homeostático apoptosis célula normal adaptación estímulos o agresiones reversible lesión irreversible necrosis

muerte celular Necrosis Apoptosis

Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF Necrosis Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF Concepto: muerte celular de causa patológica, no programada, con daño en las membranas y liberación de enzimas lisosómicas. Etiología: Generada por estímulos patológicos (hipoxia, hipertermia, virus, etc.) Daño inicial en las membranas celulares. Las enzimas de los lisosomas se vuelcan en el espacio extracelular originando una respuesta inflamatoria. El ADN se fragmenta tardíamente por acción lítica. *

Apoptosis Concepto: muerte celular programada, de causa normal o patológica, con alteración inicial en el ADN nuclear. Etiología: generada bajo condiciones fisiológicas y patológicas. Condiciones fisiológicas: desarrollo embrionario, recambio celular normal, desarrollo del SNC, disminución de secreción hormonal, etc. Condiciones patológicas: agentes biológicos, físicos, químicos, linfocitos T citolíticos, etc.

Apoptosis La célula participa activamente en su muerte: “suicidio celular” Los pasos del proceso responden a un plan prefijado genéticamente: “muerte celular programada”. Degradación precoz del ADN nuclear. Las membranas celulares se fragmentan produciendo vesículas que son fagocitadas rápidamente. Centre François BACLESSE Faculté de Médecine de CAEN France Al no volcarse las enzimas lisosómicas no hay inflamación ni se liberan eventuales virus. *

Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF Necrosis y apoptosis Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF

Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF Necrosis Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF

Apoptosis h t t p : / /stke.sciencemag.org/

Apoptosis fisiológica o patológica sin inflamación Necrosis patológica con inflamación injuria muerte celular Apoptosis fisiológica o patológica sin inflamación injuria estímulo

Muerte celular por necrosis B a l n c e lisis proteica coagulación proteica calcificación

Adaptación celular Concepto: cambios celulares como respuesta a estímulos fisiológicos o patológicos. Etiopatogenia: intervienen diversos agentes, como los factores de crecimiento (epitelial, transformante alfa , derivado de las plaquetas, fibroblástico, transformante beta, citoquinas (Interleuquina 1 , factor de necrosis tumoral ) e inhibidores (transformante beta, disminución de producción de los anteriores). Consecuencias: pueden ser favorables o desfavorables, dependiendo del origen y magnitud del estímulo y de la respuesta celular.

Adaptación celular Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia disminución de tamaño Hipertrofia aumento de tamaño Hiperplasia aumento de número Metaplasia cambio de tipo celular

Atrofia celular Concepto: Menor tamaño celular por disminución de componentes Etiología: isquemia - inmovilización - desnutrición - menopausia - denervación Etiopatogenia: < producción y/o > degradación de componentes < factores de crecimiento Fisiopatología: disminuye la función celular

Hipertrofia celular Concepto: Mayor tamaño celular por aumento de componentes Etiología: mayor trabajo o función (útero grávido, estenosis valvular, ejercicio, etc.) Etiopatogenia: > producción y/o < degradación de componentes > factores de crecimiento Fisiopatología: aumenta la función celular

Hiperplasia celular Concepto: Aumento en el número de células adultas normales Etiología: estímulos fisiológicos o patológicos (útero grávido, hiperplasia uterina, tejido de granulación, piel, hepatocito, etc.) Etiopatogenia: duplicación del ADN y mitosis Fisiopatología: más células realizan la función

Metaplasia celular Concepto: Cambio de células adultas por otro tipo celular, también adulto (ej. cilíndrico ciliado a plano estratificado) Etiología: agresiones crónicas (epitelio traqueal del fumador, mucosa gástrica) Etiopatogenia: la agresión a las células desencadena los cambios como mecanismos de defensa Fisiopatología: se pierde la función normal del epitelio (ciclíndrico ciliado, mucoso, etc.)

Displasia !No es una adaptación! Concepto: Variación en tamaño, forma y organización de células adultas Etiología: agresiones crónicas que llevan a inflamación crónica. Etiopatogenia: la agresión a las células modifica el tipo celular. NO ES UNA ADAPTACION. Puede ser un estado preneoplásico Fisiopatología: se pierde la función normal del tejido.

Bases biológicas de la enfermedad Respuestas tisulares Ateroma Edema Inflamación Cicatrización Reparación Neoplasia

Endotelio – Placa de Ateroma Bioingeniería - UNER Cátedra de Fisiopatología Dr. Roberto Lombardo Prof. Adj. (a cargo de la asignatura) Dra. Anabel Merlini Jefe de Trabajos Prácticos Dr. César Julián Silva Jefe de Trabajos Prácticos Prof. Dr. Armando Pacher Prof. Titular 1988 – 2013: 2015

Endotelio vascular endotelio íntima lámina elástica int media lámina elástica ext adventicia Modif.de Ross R. et al. NEJM 295:369,1976

Arteria y vena sistémica

Endotelio vascular Organo paracrino de mayor tamaño y actividad Barrera no trombogénica entre sangre y tejidos: integridad hemostática Regulador del tono vascular Activador/inactivador de sustancias Intercambiador de nutrientes y metabolitos Modulador de respuestas inmunológicas * H. Jastrow http://www.uni-mainz.de

Actividades del endotelio Síntesis de substancias activas: óxido nítrico, prostaglandinas, leucotrienos, endotelina. Transporte de moléculas desde el plasma. Regulación del crecimiento de plaquetas, fibroblastos, colonias celulares, y productor de transformaciones celulares. Formación de macromoléculas de tejido conectivo: colágeno, proteínas de membranas basales, proteoglicanos. Modificación de substancias plasmáticas: lipoproteínas. *

Fisiopatología del endotelio vascular hipertensión arterial ateroesclerosis isquemia trombosis adhesión/agregación plaquetaria coagulación shock diabetes mal protección mucosa GD neumopatías inflamación alteraciones inmunológicas etc. Disfunción endotelial

Placa de ateroma

Placa de ateroma Concepto: Etiología: desconocida. degeneración de la pared de arterias de gran y mediano calibre, caracteriza a la arterioesclerosis. Etiología: desconocida. Factores de riesgo: DBT tabaquismo HTA sexo obesidad sedentarismo dislipidemia herencia.

Placa de ateroma ‘70: célula muscular lisa E ‘80: plaqueta N D O ‘90: monocito-macrófago fin ‘90: ¿bacterias - virus? ´00-: + inflamación E N D O T L I

Placa de ateroma Concepto: degeneración de la pared de arterias de gran y mediano calibre, caracteriza a la arterioesclerosis Etiología: desconocida. Factores de riesgo: DBT, tabaquismo, HTA, sexo, obesidad, sedentarismo, dislipidemia, herencia. Anatomía patológica: ocurre en el territorio sistémico macroscópica: masas que protruyen en la luz vascular microscópica: endotelio alterado a veces recubierto por hematomas; monocitos cargados de lípidos; células musculares lisas que se cargan de lípidos o se transforman en fibroblastos; tejido conectivo; hematomas; calcio. *

Placa de ateroma

Placa de ateroma

Placa de ateroma Bräuer H. MSM Medical Service. München

Localizaciones más frecuentes arterias coronarias, renales, cervicales intracraneales, aorta y sus ramas, de los miembros inferiores, etc. Curtis H. Biología. Panamericana

Dartmouth Medical School. Hanover, NH, USA Placa de ateroma Dartmouth Medical School. Hanover, NH, USA

Placa de ateroma Fisiopatología: aumento de rigidez debilitamiento parietal trombosis mayor resistencia al flujo

Placa de ateroma

Placa de ateroma: historia natural Ruptura de placa / fisura / trombosis Placa arterioesc. obstructiva Estrías grasas Placa fibrosa Angina inestable Normal IAM Muerte súbita Stroke Angor de esfuerzo Claudicación Etapa “silente” Isquemia de miembros / otros Modificado de Professional Postgraduate Services (Courtesy of P Ganz.) Incremento de edad TM

Placa de ateroma: historia natural El paciente vive con arterioesclerosis pero muere por trombosis Didishem M. Br J Physiol 1950

Placa de ateroma: historia natural crecimiento lento crecimiento acelerado hemorragia intraplaca fisura de placa ruptura de placa trombosis calcificación reestenosis post trauma mecánico trombosis post puente venoso ateroesclerosis acelerada postransplante regresión *

Placa de ateroma: procedimientos invasivos Cirugía de revascularización Angioplastia Prótesis vasculares

Puentes (“bypass”) aorto-coronario y subclavio-coronario Isala Klinieken, Netherlands

Georgetown University Medical Center Division of Cardiology Angioplastia www.ptca.org/ Georgetown University Medical Center Division of Cardiology

Isala Klinikien http://home.planet.nl Angioplastia Isala Klinikien http://home.planet.nl

Not Only Type 1 Type 2 Type 3 Type 4 Type 4b Type 4a

Angioplastia con stent Balón y stent Georgetown University Medical Center Division of Cardiology

Angioplastia con stent www.ptca.org/

Angioplastia con stent

Dispositivo (Stent Graf) Jomed

Conf. SCVC www.fac.org.ar/scvc

Conf. SCVC www.fac.org.ar/scvc Stents acoplados Kissing Conf. SCVC www.fac.org.ar/scvc

Angioplastia con protección distal

Angioplastia con protección distal Jiri Vitekj, Sriram Iyer, Gary Roubin Lenox Hill Heart and Vascular Institute of New York

Stent: implantación

Stent: reestenosis www.angiotech.com

Georgetown University Medical Center Division of Cardiology Otros procedimientos Georgetown University Medical Center Division of Cardiology Aterectomía direccional Aterectomía rotacional “rotablator” Braquiterapia Laser

Dispositivo Vanguard II Conf. SCVC www.fac.org.ar/scvc

Ancure™ Endograft AneuRx™ Stent Graft

40 mm