Dr. José R. Fuchs Medicina 2 UNIBE Síndrome de Cushing Dr. José R. Fuchs Medicina 2 UNIBE

Síndrome de Cushing La causa más común de Síndrome de Cushing es la iatrogénica debido a la administración de dosis terapéuticas de glucocorticoides. CAUSAS DE SINDROME DE CUSHING INCIDENCIA RELATIVA CAUSAS DEPENDIENTES DE ACTH 75% Enfermedad de Cushing 60% Secreción ectópica de ACTH 15% Secreción ectópica de CRH Rara Independientes de ACTH 25% Cáncer adrenal 15% Adenoma adrenal 10% Enfermedad adrenal micronodular Rara Ficticia o iatrogénica Muy común

Síndrome de Cushing TUMORES ASOCIADOS CON EL SINDROME DE ACTH ECTOPICO Carcinoma de células de avena 50% Tumores embrionarios 35% Carcinoma del timo Carcinoma islotes Carcinoma medular de la tiroides Carcinoide bronquial Feocromocitoma 5% Otros 10% Gonadas Carcinoma de la próstata y del cervix Tumores de origen desconocido

Enfermedad de Cushing La enfermedad de Cushing (producción de ACTH por un microadenoma pituitario) es la causa más frecuente del Síndrome de Cushing; es 4 veces más frecuente en mujeres que en hombres y a menudo ocurre entre las edades de 20 a 40 años. Usualmente es muy pequeño, sin embargo una TAC o una RM son capaces de detectarlos en un 50% de los casos.

Síndrome de Cushing Los tumores adrenales, causando un Síndrome de Cushing, se pueden presentar a cualquier edad, pero predominan en niños (particularmente carcinoma) y en personas jóvenes, más frecuente en mujeres. Los carcinomas son usualmente muy agresivos y grandes y pueden palparse en la mayoría de los casos; en contraste los adenomas son de crecimiento lento y de tamaño moderado (1,5 a 6 cm de diámetro al diagnóstico), rara vez se asocian al MEN I. La hiperplasia adrenal micronodular ocurre en niños y adultos jóvenes, la patogénesis bioquímica no se conoce con certeza, puede ocurrir esporádicamente como enfermedad familiar.

Diagnóstico Síndrome de Cushing MANIFESTACIONES CLINICAS COMUNES DE SINDROME DE CUSHING. Obesidad central Acné Hirsutismo HTA Trastornos menstruales Intolerancia a la glucosa Las manifestaciones clínicas consideradas como características, son menos comunes: Debilidad muscular proximal Estrías cutáneas Piel delgada Grasa en la fosa supraclavicular Fascies de luna llena. Otras menos comunes son: Osteoporosis Colapso vertebral Fracturas costillas Necrosis avascular del hueso Depresiones Psicosis Suceptibilidad aumentada a infecciones En Síndrome de Cushing iatrógenico, raro en el endógeno: Hipertensión endocraneana benigna Galucoma Cataratas Pancreatitis Necrosis avascular de la cabeza del fémur.

Paciente con una enfermedad de Cushing

Misma paciente dos años después de la cirugía

Síndrome de Cushing avanzado

Eastrías e hirsutismo

Diagnóstico Síndrome de Cushing ESTUDIOS DIAGNOSTICOS: Determinación del cortisol libre en orina de 24 horas: Es el más útil en el diagnóstico del Síndrome de Cushing. Valores >100 ug/24 hrs son sugestivos, >300 ug/24 hrs son diagnósticos del síndrome. Sin embargo pueden haber elevaciones transitorias del cortisol urinario en un rango de 100 a 300 ug/24 hrs en pacientes con pseudo-Cushing debido a alcohol, hipoglicemia, depresión, y estrés físico y psicológico. Pacientes con Enfermedad de Cushing usualmente tienen CUL entre 300 y 1000 ug/24 hrs; mientras que los que tienen producción ectópica de ACTH están en el rango >1000 ug/24 hrs.

Diagnóstico Síndrome de Cushing Pérdida de los ciclos circadianos en la producción de cortisol: En el Síndrome de Cushing los niveles de cortisol en la mañana y en la noche son similares; los pacientes con pseudo-Cushing mantienen las variaciones diurnas normales. Normalmente el cortisol plasmático de la mañana está entre 5 ug/dl y 25 ug/dl y declina durante el día, usualmente a las 11:00 PM es <5 ug/dl. Valores en la tarde o en la noche mayores del 50% del valor de la mañana son consistentes con Síndrome de Cushing.

Diagnóstico Síndrome de Cushing ENFERMEDAD DE CUSHING: Test de supresión con dexametasona: Se considera la prueba de tamizaje para Cushing. Se puede realizar ambulatoriamente y lo que se requiere es que el cortisol plasmático de las 8 AM caiga a <5ug/dl después de la administración de 1 mg de dexametasona oral a la media noche. Muchos pacientes con depresión, estrés, alcoholismo y obesidad dan falsos positivos. Test de supresión con dosis altas de dexametasona: Se usan dosis de 8 mg de dexametasona por día por tres días. En un 80-90% de los pacientes con Enfermedad de Cushing, la excresión urinaria de 17-ceto y 17 hidroxi esteroides se suprimen en un 50% de los valores basales. La falla en la supresión obliga a buscar un tumor adrenal o una fuente ectópica de ACTH: TAC de adrenales y/o tórax.

TRATAMIENTO: En Enfermedad de Cushing la resección transesfenoidal del adenoma o la hemihipofisectomía en caso que no pueda localizarse el microadenoma. Otra alternativa es la irradiación externa con 4.500 rads en seis semanas mas mitotane 3 g al día, el cual controla el hipercortisismo en un 85% de los casos aproximadamente. Si los dos métodos anteriores fallan se puede intentar una adrenalectomía bilateral, la cual tiene una alta mortalidad (5%) y requiere la terapia substitutiva de por vida con glucocrticoides y mineralocorticoides y se puede desarrollar el Síndrome de Nelson en un 5-10% de los pacientes que se caracteriza por crecimiento del tumor pituitario con signos de hipertensión endocraneana y pigmentación. La reversión de las manifestaciones del hipercortisismo puede tomar hasta un año, independientemente de la terapéutica empleada.

TRATAMIENTO: El manejo del Cushing ectópico está dirigido a descubrir y eliminar la fuente, si esto no se logra, se puede administrar ketoconazol 400-1000 mg/día lo cual puede ser efectivo para bloquear el hipercotisismo, el efecto adverso es la hepatotoxicidad del ketoconazol, en cuyo caso puede usarse metirapona, aminoglutetemida o trisolán. Para los tumores adrenales la terapia usual es la resección quirúrgica. En los casos de tumores malignos se administra mitotane a dosis altas, el cual causa disminución del tamaño de la lesión con remisiones de hasta el 25%. La enfermedad micronodular adrenal se trata con adrenalectomía bilateral.

INSUFICIENCIA ADRENAL CAUSAS DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL ETIOLOGÍA (OCURRENCIA %): Insuficiencia adrenal primaria (90%) Autoinmune (70%) Tuberculosis (20%) Otras (10%) SIDA Hemocromatosis Infecciones por hongos Adrenoleucodistrofia Hemorragia adrenal Neoplasia metastásica Amiloidosis No respuesta congénita a la ACTH Sarcoidosis Hiperplasia adrenal congénita. Insuficiencia adrenal secundaria Supresión adrenal por administración exógena de glucocorticoides o ACTH Secundario al tratamiento del Síndrome de Cushing Lesiones hipotalámicas o pituitarias.

INSUFICIENCIA ADRENAL Las dos causas más comunes de insuficiencia adrenal son la adrenalitis autoinmune y la tuberculosis. En los países en vías de desarrollo, la TB puede ser más prevalente que la adrenalitis autoinmune. La Enfermedad de Addison autoinmune puede ser parte del Síndrome de deficiencia poliendocrina tipo I y II. La tipo I es una enfermedad de la niñez y se caracteriza por insuficiencia adrenal, hipoparatiroidismo, y candidiasis mucocutánea, también puede incluir hipogonadismo, anemia perniciosa, hepatitis crónica activa y alopecia. Tipo II (Síndrome de Schmidt) es una enfermedad de adultos jóvenes, se caracteriza por insuficiencia adrenal, enfermedad autoinmune de la tiroides, y DM tipo 1.

ASPECTOS CLÍNICOS: Las manifestaciones clínicas de insuficiencia adrenal crónica primaria son a menudo vagas o larvadas. La manifestación más característica y constante es la hiperpigmentación, la cual se presenta en más del 90% de los casos, es más evidente en zonas expuestas a la luz o a la presión, tal como la cara, el dorso de la mano, codos y rodillas, mucosa bucal, conjuntiva, lechos ungueales y pliegues cutáneos. OTRAS MANIFESTACIONES: Debilidad Anorexia Dolores abdominales vagos Hipotensión postural Mareos Desmayos Hipoglicemia Pérdida de peso Nauseas Diarrea o constipación Habilidad disminuida para recuperarse de un estrés físico o quirúrgico Apetito por la sal

EVALUACIÓN DE LABORATORIO. Los más usados son la determinación de cortisol plasmático en la mañana (15 a 20 µg/dl) y los niveles plasmáticos de ACTH. (Nl: 5 a 30 pg/ml) El test de estimulación corta con ACTH (250 ug de cosyntropin IV) y la determinación de cortisol a los 0, 45 y 60 min. post inyección. Una respuesta normal sería un nivel >20 ug/dl en cualquiera de las tomas. Un paciente con niveles plasmáticos de cortisol basal en la mañana <12 ug/dl y un cortisol estimulado <18 ug/dl, probablemente tiene una franca insuficiencia suprarrenal y debería recibir tratamiento.

Insuficiencia adrenal aguda La insuficiencia adrenal aguda es una emergencia médica y el tratamiento no debe esperar los resultados de laboratorio. En un paciente en estado crítico con hipotensión e hipovolemia se toman muestras para cortisol, ACTH y renina y se le inicia tratamiento inmediato con hidrocortisona 100 mg IV y solución salina IV. Un nivel plasmático de cortisol >18 ug/dl descarta el diagnóstico de IA aguda y uno <18 ug/dl en un paciente chocado, lo hace muy probable.

EVALUACIÓN DE LABORATORIO Se toman muestras basales de ACTH en la mañana y para renina después de dos horas de pie. Un nivel de ACTH >50 pg/ml (Nl: 5 a 30 pg/ml) es consistente con insuficiencia adrenal primaria, un nivel <20 pg/ml probablemente se relacione a una insuficiencia adrenal (IA) secundaria; un nivel de renina >3 ng/ml/hr es consistente con IA primaria y uno <3 ng/ml/hr con IA secundaria. La falta de respuesta del cortisol al estímulo de ACTH no distingue entre primaria y secundaria. La repuesta normal sería un incremento de por lo menos 7 ug/dl de cortisol y un valor absoluto de cortisol que sobrepasa los 18 ug/dl. Pacientes que han estado por más de 4 semanas en el último año recibiendo glucocorticoides deberían someterse a un test de estimulación para determinar si es necesario que reciban terapia con glucocorticoides durante un período de estrés físico o quirúrgico.

EVALUACIÓN DE LABORATORIO OTROS HALLAZGOS DE LABORATORIO: Anemia normocítica normocrómica Eosinofilia y linfocitosis relativa Hipercalcemia Hiponatremia Azoemia prerrenal Hipoglicemia con el ayuno. La TAC o el ultrasonido de las glándulas suprarrenales pueden ayudar a establecer la causa de la insuficiencia adrenal: Glándulas grandes sugieren una insuficiencia primaria de causas autoinmune, amiloidosis, granulomatosa, metástasis. La presencia de calcificaciones sugiere TB. Glándulas atróficas sugieren causas ideopáticas o autoinmunes.

TRATAMIEN TO Se usa el análogo del cortisol que es la hidrocortisona, ya que tiene efectos tanto glucocorticoide como mineralocorticoide Las dosis usuales son 20 mg en AM y 10 mg PM, se trata de mantener la mitad de la dosis matutina en las tardes En la insuficiencia suprarrenal aguda se utilizan dosis de 100 mg de hidrocortisona IV cada 8-12 horas hasta que el paciente esté estable.