Farmacología clínica cardíaca, Insuficiencia cardíaca. Arritmias Farmacología clínica cardíaca, Insuficiencia cardíaca. Arritmias. Angor (2 h) + Hipertensión (1 h) Modificación 22/04/08, 4/11/09

Cardiopatia isquémica Angina Nitratos Antagonistas del calcio Bloqueantes  Infarto Antiagregantes Fibrinolisis Oxígeno IECA Opioides Antiarrítmicos Amiodarona Insuficiencia: IECA ARA II Bloqueantes  Digoxina Diuréticos Vasodilatadores (hidralazina) + dinitrato isosorbide Dopaminérgicos Antihipertensivos: Antagonistas del calcio Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondo 2

Angina e Infarto Insuficiencia Hipertensión Antiarrítmicos Nitratos Antagonistas del calcio Bloqueantes  IECA ARA II Diuréticos Insuficiencia Digoxina Vasodilatadores (hidralazina) Dopaminérgicos Amiodarona Hipertensión Antiarrítmicos Amiodarona Inhibidores PD5 3

Angina: Dolor de distribución característica que aparece cuando el aporte de O2 al miocardio es insuficiente

En todas ellas existe un substrato de arteriosclerosis. Angina Tres tipos genéricos: Esfuerzo: 4 grados de gravedad según el esfuerzo que la desencadena: desde extenuante (I) a mínimo (IV) Reposo: aparición espontánea (por vasoespasmo coronario) Mixta: coexisten las dos anteriores sin predominio claro Según su forma evolutiva: Estable: Sus características no han cambiado el último mes Inestable: Ha aparecido o empeorado en los últimos 30 días, se presenta en reposo o tiene una duración prolongada (20 min. o mas). Evolución imprevisible pero no necesariamente desfavorable (aunque tiene peor pronóstico) En todas ellas existe un substrato de arteriosclerosis.

Fármacos antianginosos Carecen de actividad antiálgica pero restablecen el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno en el miocardio, ya sea: Reduciendo la demanda de O2: disminuyendo la contractilidad, frecuencia cardíaca, el factor precarca, la presión y el volumen telediastólico, el tamaño ventricular, la tensión intramiocárdica y el factor poscarga. Incremento de la oferta de O2: inhiben el vasoespasmo coronario, incrementan la duración de la diástole y/o reducen la presión telediastólica ventricular.

Fármacos antianginosos Carecen de actividad antiálgica pero restablecen el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno en el miocardio, ya sea: Reduciendo la demanda de O2: disminuyendo la contractilidad, frecuencia cardíaca, el factor precarga, la presión y el volumen telediastólico, el tamaño ventricular, la tensión intramiocárdica y el factor postcarga. Incremento de la oferta de O2: inhiben el vasoespasmo coronario, incrementan la duración de la diástole y/o reducen la presión telediastólica ventricular.

Fármacos antianginosos NITRATOS BLOQUEANTES -ADRENÉRGICOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO De fondo: estatina y aspirina Medidas no farmacológicas: adelgazamiento, no fumar, dieta, ejercicio,… Si hay riesgo de infarto: + antiagregantes y anticoagulantes

La angina crónica estable tiene una mortalidad de 2-3% año (doble que controles) La fármacos mejoran los síntomas y la calidad de vida pero no han demostrado reducir la mortalidad o el riesgo de infarto (dudas para bloqueantes ). Los bloqueantes  mejoran la supervivencia en la hipertensión, insuficiencia y tras el infarto: Primera elección.

Mayor diferencia cuanto mas grave la angina En cuadros mas leves, la cirugía solo al fracasar la terapéutica o para mejorar sintomas (95% mejoría inmediata y 75% se mantienen libres a los 5 años). Los implantes venosos tienen una vida media de 7 años (85% a 10 años los arteriales) y tras 15 años solo un 15% libres de angina recurrente o infarto BMJ, 326, 1185-88; 2003

NITRATOS NITRATOS: Trinitrato de glicerilo (Nitroglicerina) y dinitrato de isosorbida NITRITOS: Nitrito de amilo (muy volatil, poco usado) Mecanismo de acción: Liberación de óxido nítrico (NO).

Sildenafilo: Viagra® Tadalafilo: Cialis® Vardenafilo: Levitra® Inhibidores PDE5

NITRATOS VASODILATACIÓN Dosis pequeñas: venodilatación con redistribución del volumen circulante hacia las piernas y áreas esplácnica y mesentérica (Disminuyen la precarga) Dosis mayores: dilatación arterial primero (Disminuyen la postcarga) y posteriormente, dilatación de arteriolas y vasos coronarios (Aumento flujo coronario).

NITRATOS (II) Efecto antianginoso: Disminuye el retorno venoso, reducción de la presión de llenado intraventricular, el volumen ventricular y la presión telediastólica, reduciendo la tensión miocárdica y el consumo de O2. Alivia el espasmo coronario y origina una redistribución del flujo miocárdico ( flujo por colaterales) aumentando la PO2 subendocárdica. Gasto cardíaco mantenido por la taquicardia refleja inducida por la hipotensión. Relaja la fibra lisa de otras estructuras: vías biliares, bronquios, aparatos gastrointestinal y genitourinario

NITRATOS: Farmacocinética GLICERIL TRINITRATO (NITROGLICERINA): Administración vía sublingual (aerosol) V.O. Inefectivo por fenómeno de primer paso hepático Vía percutánea (parches) ó infusión i.v. si buscamos efectos sostenidos DINITRATO DE ISOSORBIDA: Acción más prolongada y gran variabilidad individual Se puede dar sublingual, v.o., ó i.v.. Abundante fenómeno de primer paso (mayores dosis por v.o. que por vía sublingual) En el organismo se convierte en mononitrato de isosorbida, activo y con mayor biodisponibilidad

Reacciones adversas e interacciones La vasodilatación puede originar cefalea, rubor en cara y cuello, taquicardia, mareo, hipotensión postural (acentuada por alcohol o en pacientes con labilidad simpática) que puede tomar la forma de síncope. Inhibidores PD5: potencian la hipotensión Metahemoglobinemia tras dosis muy altas

Tolerancia y dependencia Cruzada entre los nitratos y se desarrolla y desaparece con rapidez (h) Desaparece si se administran de forma irregular o intermitente Más importante en preparados de administración continuada (Dinitrato de isosorbide) que con GTN Establecer intervalos (6-10 h) sin o con bajo tratamiento. Durante ellos tratamiento adicional (Bloqueantes , antagonista del calcio) para evitar rebote de la angina La supresión brusca puede originar cuadros de isquemia.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS Cuanto más grave menos protagonismo Angina de esfuerzo Tratamiento agudo y profilaxis a corto plazo Profilaxis a largo plazo angina de esfuerzo Angina de reposo, mixta e inestable, infarto…. SINDROME CORONARIO AGUDO Uso más discutido y siempre en combinación con (o secundarios a) otros fármacos (- bloqueantes o Antagonistas Calcio) 19

APLICACIONES TERAPÉUTICAS (II) Angina de esfuerzo Tratamiento agudo: nitroglicerina en aerosol o en tabletas sublinguales (500 - 800 g) No mejora, repetir con intervalos de 5 min y hasta 6 mg/día No mejoría en 15 min, posible infarto  hospital El dinitrato de isosorbida de segunda elección al tardar más tiempo en actuar Profilaxis a corto plazo: nitroglicerina sublingual o dinitrato de isosorbida antes de desarrollar un esfuerzo físico o tensión emocional capaz de desencadenar el dolor anginoso Profilaxis a largo plazo: nitratos por v.o. ó preparados de uso tópico de nitroglicerina. Discutible y con grandes variaciones en la dosificación según casos.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS (III) Angina de reposo Nitroglicerina sublingual de elección en el ataque ya instaurado. Profilaxis a largo plazo: nitratos de acción prolongada Discutida, se prefieren antagonistas del calcio. Angina mixta Comienzo con asociación de nitratos y - bloqueantes o AC. En los casos refractarios se administran los tres Angina inestable Primera línea. Habitual la infusión continua de nitroglicerina en pacientes de alto riesgo. En los demás varía con el cuadro y el paciente.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS (IV) Infarto de miocardio: Durante las primeras 24-48 h la nitroglicerina i.v. es útil en infarto e hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca o isquemia persistente. Mejora dolor y signos de congestión pulmonar, signos ECG indicativos de isquemia y parece limitar el tamaño del área infartada, No parece reducir la mortalidad tanto su administración aguda o durante 4-6 semanas después de un infarto. Inferiores a fibrinolíticos, antiagregantes plaquetarios, IECA y Bloqueantes  Insuficiencia cardíaca izquierda: dinitrato de isosorbida

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ANTAGONISTAS DEL CALCIO Grupo heterogéneo de fármacos capaces de inhibir el flujo de Ca2+ a través de los canales voltaje-dependientes tipo L (CVD-L) específicos de las membranas de las células excitables. FENILALQUILAMINAS: VERAPAMILO Depresión cardíaca Reducción de la fuerza de contracción cardíaca y de la conducción aurículoventricular Vasodilatación moderada BENZOTIAZEPINAS: DILTIAZEM Propiedades intermedias DIHIDROPIRIDINAS: NIFEDIPINA, AMLODIPINA, FELODIPINA, NITRENDIPINA, NICARDIPINA, ISRADIPINA, LACIDIPINA Vasodilatación potente Sin efecto sobre la conducción o contracción cardíaca 24

Efectos VERAPAMILO Depresión cardíaca (más efectivos cuanto mayor es la frecuencia): reduce la fuerza de contracción cardíaca, la actividad del nódulo sino-auricular la conducción aurículoventricular Vasodilatación arteriolar moderada DILTIAZEM Propiedades intermedias DIHIDROPIRIDINAS: NIFEDIPINO, AMLODIPINO, FELODIPINO, NITRENDIPINO, NICARDIPINO, ISRADIPINO, LACIDIPINA Vasodilatación arteriolar potente Sin efecto sobre conducción o contracción cardíaca. Respuesta refleja simpática (taquicardia) que contrarresta parcialmente su acción antianginosa. Menos evidente con preparados retard o compuestos de larga duración (amlodipino) que con los preparados de liberación normal de los compuestos de corta duración (nifedipino) que no se deben administrar por el riesgo de agravar la angina. Deprimen poco la conducción en pacientes con ritmo sinusal, pero sí en taquicardias supraventriculares o por reentrada intranodal Actividad Antiarrítmica 25

Efectos antianginosos Su administración repetida no produce tolerancia a su efecto antianginoso Vasodilatación arterial coronaria  aporte O2 Vasodilatación arterias y arteriolas periféricas   la postcarga, junto al efecto cronotrópico e inotrópico negativo   demanda de O2 Poco efecto sobre venas por lo que no reducen el retorno sanguíneo 26

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Otros efectos farmacológicos Musculatura lisa no vascular Efecto espasmolítico digestivo, biliar, bronquial, uretral y uterino. Acción citoprotectora El aumento de [Ca2+]i es una de las causas de necrosis, por eso se han utilizado en isquemias como citoprotectores. Acción antiateroesclerótica Retrasan el desarrollo de nuevas lesiones, sin modificar la progresión de las antiguas. 28

Otros efectos farmacológicos (II) Acciones renales Aumentan la filtración glomerular Vasodilatan arteriolas aferentes del glomérulo sin modificar apenas a las arteriolas eferentes. Efecto diurético y natriurético: no poducen retención hidrosalina a diferencia de otros vasodilatadores. 29

Farmacocinética VERAPAMIL: Fenómeno de primer paso muy acusado. Biodisponibilidad del 20-25%, que aumentan en insuf. hepática y con administración repetida, posiblemente por saturación enzimática. Unión a proteínas plasmáticas >90% NIFEDIPINA: Buena absorción oral. Biodisponibilidad 50%. Debido a su breve vida media se utilizan preparados de liberación retardada. Unión a proteínas plasmáticas 97% Metabolismo hepático 30

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Su aclaramiento se reduce con la edad 32

Reacciones adversas Vasodilatación Rubor facial Hipotensión Cefalea Vértigo Palpitaciones Taquicardia refleja Edema maleolar Inotropismo negativo: Problema sólo si I.C.C., vía I.V., trastornos conducción o administración concomitante β2 antagonistas Disminución de conducción cardiaca: Verapamil y diltiazem están contraindicados en bloqueos o bradicardia. Empeoramiento angina Relajación de fibra lisa: reflujo y estreñimiento. 33

La suspensión brusca de tratamientos prolongados en cardiopatía isquémica puede desencadenar angina Cuidado con administración i.v. en pacientes con bloqueos (AV ó SA), hipotensos o tratados con bloqueantes β2 (más con dihidropiridinas)

Indicaciones terapéuticas VASCULARES Angina Isquemia miocárdica Insuficiencia cardíaca (como vasodilatadores) Hipertensión arterial Arritmias cardíacas Prevención fallo renal y protección riñon trasplantado Miocardiopatía hipertrófica Enfermedad de Raynauld Vasoespasmo cerebral Migraña NO VASCULARES Acalasia Espasmo esofágico Dismenorrea 35

AC: Efectividad antianginosa Angina de esfuerzo Eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo Utilizados cuando fallan o no se toleran bloqueantes . Angina de reposo De elección como profilaxis Utilizar dosis máximas y puede ser necesario asociar nitrato Angina inestable De segunda elección, útiles asociados a bloqueantes  De elección solo si bloqueantes  contraindicados o si existe fuerte componente vasoespástico Infarto agudo Datos contradictorios y no están indicados 36

Respuestas 1  Frecuencia (cronotrópico +), fuerza de contraccción (inotrópico +), velocidad de conducción y automatismo cardiaco. Relaja músculo intestinal  Liberación de renina  Lipólisis  Secreción hormona antidiurética

Respuestas 2 Relajación arteriolas en territorio coronario, músculo esquelético y pulmón. Relajación fibra muscular lisa estómago e intestino. Relajación fibra muscular lisa traqueobronquial y uterina. Contracción músculo esquelético. Glucogenolisis Liberación de insulina

Bloqueantes  Perfil de actividad diverso, simultaneando una acción sobre el 1 con acciones sobre los receptores 2 y . Algunos bloquean tanto 1 como 2, o tienen actividad agonista parcial. Los cardioselectivos antagonizan preferentemente los 1… pero no de forma exclusiva s/t dosis altas. La mayoría son inactivos sobre 3 y no modifican la lipólisis Sus efectos dependen del grado de actividad simpática. Mayores cuanto más grande es esta y escasas en sujetos en reposo 40

1:10 1:4 Mejoran IC Estable El más empleado 41

- Bloqueantes: Efectos antianginosos  Frecuencia cardíaca,  Contractilidad y gasto cardíaco   consumo de O2 Pueden disminuir flujo coronario total... pero acompañado de redistribución del flujo favoreciendo irrigación de las zonas con mayor riesgo de isquemia Dosis altas:   contractilidad y gasto cardíaco   el volumen ventricular telediástolico y prolongan el tiempo de eyección sistólica   requerimiento de O2 y contrarrestan su acción antianginosa Pueden  el flujo coronario total y  la resistencia vascular coronaria: responsable del fracaso en angina de reposo Al  el gasto cardíaco, elevación refleja de la resistencia vascular periférica, máxima con los no selectivos, y que se intentó evitar con bloqueantes  con actividad antagonista 1 42

- Bloqueantes: Acción antihipertensiva Aparece en el sujeto con la PA elevada (no en el normotenso) y tarda varios días en instaurarse. Es s/t consecuencia de sus efectos cardíacos aunque también pueden contribuir una  secreción de renina, bloqueo de receptores 2 presinápticos Disminución resistencia vascular periférica (de causa desconocida y de aparición a medio plazo) Algunos producen vasodilatación periférica directa 43

- bloqueantes: Acción antiarrítmica  Velocidad de conducción nódulo AV: Aumenta el espacio PR del ECG e incrementa el período refractario 44

Otros efectos de los - bloqueantes En asmáticos los no selectivos pueden inducir casos de broncoconstricción severa. En sujetos normales apenas se modifica la resistencia bronquial. Menor peligro con los cardioselectivos En diabéticos tipo 1 insulino-dependientes (en tipo 2 NO) incrementa la posibilidad de hipoglucemia por ejercicio En sujetos normales muy poco En diabéticos emplear un selectivo β1 45

Efectos adversos de los - bloqueantes Consecuencia del bloqueo 1 Bradicardia, bloqueos de la conducción e insuficiencia cardíaca de intensidad mayor cuanto mas grande sea la contribución del tono simpático Consecuencia del bloqueo  periférico Broncoconstricción  Tono vascular (s/t en vasos musculares): claudicación muscular, extremidades frías, cansancio... Hipoglucemia en diabéticos  Concentración plasmática de triglicéridos y  HDL (crónicos) No consecuencia del bloqueo  periférico Alteraciones del sueño (pesadillas) Cansancio Depresión Síndrome de retirada o abstinencia 46

Indicaciones terapéuticas VASCULARES Síndrome coronario agudo Anginas Infarto Insuficiencia cardiaca congestiva Hipertensión arterial Arritmias supraventriculares y ventriculares Otras Aneurisma disecante de aorta Cardiopatía hipertrófica obstructiva Trastornos cardíacos secundarios a feocromocitoma 47

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Indicaciones terapéuticas (II) NO VASCULARES Glaucoma de ángulo abierto Hipertiroidismo Control manifestaciones stress Temblor esencial Migraña Deshabituación alcohólica Akatisia Sangrado variceal en hipertensión portal ….. 49

Efectividad antianginosa Primera elección para tratamientos prolongados Reduce mortalidad Angina de esfuerzo (I) De elección s/t si es grave o con antecedentes de infarto previo Reducen la frecuencia de los ataques y sus manifestaciones ECG Aumentan la tolerancia al ejercicio No hay tolerancia a su efecto antianginoso Sinergiza el efecto de los nitratos, disminuyendo su consumo y la incidencia de arritmias 50

Efectividad antianginosa Angina de esfuerzo (II) Eficacia similar con los diferentes bloqueantes , sin importar diferencias farmacocinéticas, cardioselectividad y actividad simpaticomimética intrínseca En angina de esfuerzo grave preferible productos sin actividad simpaticomimética intrínseca Los cardioselectivos alguna ventaja cuando hay broncoespasmo pero con frecuencia sustituidos por antagonistas del calcio 51

Efectividad antianginosa (II) Angina de reposo Contraindicados Angina mixta Siempre asociados a nitritos o AC Angina Inestable De elección, reducen el riesgo de progresión a infarto con riesgo bajo o medio cualquiera por v.o. En riesgo alto i.v. 52

Efectividad antianginosa (II) Infarto de miocardio Inmediato: Reducen reinfartos e isquemia recurrente si se instaura pronto (antes de 12 h) Sin tratamiento concomitante con fibrinolíticos también reduce mortalidad y tamaño del infarto Uso mantenido Reduce riesgo de muerte y reinfarto no fatal Tratamiento instaurado entre 1-4 semanas después manteniéndose de forma indefinida 53

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Sinergias antianginosas Dihidropiridinas + nitratos Los nitratos reducen s/t la precarga y los AC la postcarga, su asociación permite una mayor reducción de la demanda miocárdica de O2. Util en anginas coincidentes con insuficiencia cardíaca, bloqueo AV o enfermedad del seno pues en ellos el empleo de verapamilo, diltiazem o bloqueantes  esta contraindicado. Puede aparecer una excesiva hipotensión que debe ser evitada 55

Sinergias antianginosas Dihidropiridinas + bloqueantes  Las 1ª reducen el posible vasoespasmo coronario de los 2º los 2º suprimen taquicardia y contractilidad refleja por las 1ª El diltiazem  el efecto antianginoso de los bloqueantes , pero existe riesgo de cardiodepresión excesiva s/t si hay alteraciones conducción o insuficiencia cardíaca. El verapamilo no debe asociarse a bloqueantes  por depresión cardiaca excesiva Cuidado administración i.v. dihidropiridinas 56

Terapéutica farmacológica del angor Angina de esfuerzo: Crisis: nitroglicerina sublingual. Profilaxis a corto plazo: nitratos via sublingual Profilaxis a largo plazo Angina grado I o II: pocas diferencias entre los distintos antianginosos Angina grado III ó IV: mejor - bloqueantes (solos o asociados a AC pues existe sinergismo) que AC o nitritos. Si hay intolerancia a la dihidropiridinas se puede asociar nitratos Si fracasa, y previo a cirugía, se pueden combinar las tres 57

Terapéutica farmacológica del angor (II) Angina de reposo AC solo o asociados a nitratos (si la hora de aparición es previsible, profilaxis con nitroglicerina tópica) Angina mixta Comienzo con asociación de nitratos y - bloqueantes o AC. En los casos refractarios se administran los tres Angina inestable Consideración como urgencia médica y tratamiento hospitalario: AAS, heparina, nitratos y - bloqueantes 58

Insuficiencia Cardíaca El corazón es incapaz de mantener un volumen minuto adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades tisulares de cada momento IC sistólica : síntomas secundarios a la hipoperfusión tisular IC diastólica : predominio de congestión pulmonar Aguda ó crónica 59

Insuficiencia cardíaca Su prevalencia aumenta con la edad, menos del 1% en la población menor de 60 años y el 10% en la de más de 80 años Causa más frecuente de ingreso en personas de más de 65 años y principal causa de mortalidad en la mayoría de la cardiopatías >2/3 responsabilidad del medico general La IC sintomática tiene peor prognosis que la mayoría de los cánceres, con una mortalidad del 45% en el primer año NEJM 348, 20 2007-18, 2003 60

Framingham— HF Survival by Gender Men 1.0 1950-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 0.8 0.6 Probability of survival 0.4 0.2 La mortalidad se mantiene, aunque se ha retrasado 0.0 2 4 6 8 10 Yr Women 1.0 1950-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 0.8 0.6 Probability of survival 0.4 0.2 0.0 2 4 6 8 10 Yr1 Levy, et al. N Engl J Med 2002;347:1397. 61

Cardiopatia isquémica Angina Nitratos Antagonistas del calcio Bloqueantes  Infarto Antiagregantes Fibrinolisis Oxígeno IECA Opioides Antiarrítmicos Amiodarona Insuficiencia: IECA ARA II Bloqueantes  Digoxina Diuréticos Vasodilatadores (hidralazina) + dinitrato isosorbide Dopaminérgicos Antihipertensivos: Antagonistas del calcio Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondo 62

Cardiopatia isquémica Angina Nitratos Antagonistas del calcio Bloqueantes  Infarto Antiagregantes Fibrinolisis Oxígeno IECA Opioides Antiarrítmicos Amiodarona Insuficiencia: IECA ARA II Bloqueantes  Digoxina Diuréticos Vasodilatadores (hidralazina) + dinitrato isosorbide Dopaminérgicos Antihipertensivos: Antagonistas del calcio Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondo 63

Prevenir remodelado cardiaco Mejorar supervivencia, reducir la progresión de la enfermedad, mejorar síntomas y minimizar factores de riesgo Prevenir remodelado cardiaco Ver el Walker, Clinical pharamcology and Theraputics. Esta bien!! 64

Tratamiento basal ICC Alternative Added Preserved Overall n=2028 n=2548 n=3023 n=7599 Baseline therapy (%) ACE inhibitor 0 100 19 41 beta-blocker 55 56 56 55 diuretic 86 90 75 83 spironolactone 24 17 12 17 digitalis 46 58 28 43 ASA 58 52 58 56 lipid lowering 41 41 42 42 The background therapy was similar with respect to beta-blockers, aspirin and lipid lowering drugs. Because of the nature of the design of the different studies, the usage of ACE inhibitors varied between the studies. The use of spironolactone was higher in the CHARM-Alternative study, probably because patients in this study were ACE inhibitor intolerant. (ASA = acetylsalisylic acid) McMurray et al, Eur J Heart Fail 2003 65

Espironolactona 66

Modulación del Stma Renina-Angiotensina Inhibición de la liberación de renina por acción periférica (-bloqueantes, AINEs) o central (-metildopa, clonidina) Inhibidores de la renina (enalkirén, remikirén, aliskiren) Inhibidores del enzima convertidor (IECA: captopril, enalapril, perindopril, ramipril, spirapril, trandolapril) Antagonistas del receptor AT (ARA2) (losartan, Irbesartan, valsartan) 67

Modulación del Stma Renina-Angiotensina Inhibición de la liberación de renina por acción periférica (-bloqueantes, AINEs) o central (-metildopa, clonidina) Inhibidores de la renina (enalkirén, remikirén) Inhibidores del enzima convertidor (IECA: captopril, enalapril, perindopril, ramipril, spirapril, trandolapril) Antagonistas del receptor AT (ARA2) (losartan, irbesartan, valsartan) 68

Efectos de la Angiotensina II Vasoconstricción generalizada, con particular importancia en las arteriolas eferentes renales  Liberación de NA por las terminaciones nerviosas simpáticas (potencia la vasoconstrición y sus acciones cardíacas)  Reabsorción de Na2+ por acción (a) directa sobre el túbulo contorneado proximal y (b) indirecta al  la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal Crecimiento celular en el ventrículo izquierdo y en la pared arterial 69

Efectos de los IECA  P arterial (veno y arteriodilatadores) Diminuyen la postcarga y el retorno venoso pero sin efecto sobre la contractilidad cardíaca: normalmente  Vol/min.  diuresis Interfieren con la aterogénesis y son protectores de la función renal en nefropatía diabética o hipertensiva. La mayoría de los estudios no muestras diferencias significativas en mortalidad entre utilizar dosis altas o bajas. No diferencias significativas en su eficacia clínica, pero sí en cuanto a su perfil farmacocinético y a la duración de sus efecto hipotensor. 70

Farmacocinética y diferencias* entre IECA El que mas eliminación hepáticas tiene… Potencia La mayor parte actúan como profármacos y precisan de una transformación hepática previa a la posibilidad de ejercer su actividad. Las excepciones más destacadas Captopril y lisinopril. Características farmacocinéticas 71

Farmacocinética IECA (II) Se eliminan mayoritariamente por riñón y si existe insuficiencia renal hay que reducir dosis. Reducir dosis iniciales de IECA en pacientes con niveles elevados de renina (depleción salina o insuficiencia cardíaca). 72

Efectos adversos de los IECA Tos seca (5-20%, tras 1-6 m, más en mujeres) Mareo Hipotensión (s/t tras primera dosis o concomitante a uso de diuréticos del asa) Deterioro función renal acompañando de una hiperpotasemia (no administrar con diuréticos ahorradores de K+ o suplementos de K+) Contraindicados durante el embarazo Otros: Rash, angioedema reversible, proteinuria, alteraciones gusto… 73

Reason for ACE inhibition intolerance (%) Placebo n=1015 cough 74 hypotension 12 renal dysfunction 10 angioedema/anaphylaxis 4 other 11 The most common reason for ACE inhibitor intolerance was cough comprising about 70%. The next two most common reasons were hypotension and renal dysfunction. Granger et al, Lancet 2003 74

Interacciones medicamentosas AINE (incluido AAS) pueden reducir su efectividad. Diuréticos ahorradores de K+ y suplementos de K+ pueden potenciar la hiperpotasemia generada por IECA  niveles de digoxina y litio

Uso clínico de los IECA Recomendados cuando la patología cardíaca coexiste con hipertensión o diabetes Insuficiencia cardíaca Hipertesión (s/t cuando coexiste con insuficiencia cardíaca congestiva, afectación renal) Tratamiento del infarto de miocardio (s/t si hay disfunción ventricular, hipertensos y diabéticos)) Nefropatía diabética (sobre todo tipo 1) Insuficiencia renal progresiva 76

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Espironolactona 79

ARA II Antagonistas no peptídicos AT1, de administración VO, que inhiben la mayoría de las acciones de la AngII Diferencias en la afinidad por el receptor: Candesartan  omesartan > ibesartan  eprosartan > telmisartan  valsartan > losartan No produce la tos seca característica de los IECAs Efectividad antihipertensora similar a los IECAs aunque con un comienzo de actuación más gradual Potencia la acción antihipertensora de otros fármacos

Efectos adversos de los ARA-II Mareo Hipotensión (s/t tras primera dosis o concomitante a uso de diuréticos del asa) Deterioro función renal acompañando de una hiperpotasemia (no administrar con diuréticos ahorradores de K+ o suplementos de K+) Cuidado en pacientes donde funcion renal dependiente de angiotensina (estenosis arteria renal) Diuréticos ahorradores de K+ y suplementos de K+… pueden potenciar la hiperpotasemia Contraindicados durante el embarazo Otros: Rash, angioedema reversible, proteinuria, alteraciones gusto… 81

Uso clínico de los ARAII Alternativa a la intolerancia a IECA Insuficiencia cardíaca (evidencia contradictoria uso combinado IECA + ARAII) Hipertesión Renoprotector Nefropatía diabética de elección Prevención stroke Tratamiento hipertensión portal 82

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Diuréticos del asa Diuresis copiosas y de corta duración Incrementan eliminación de Na+, Cl-, Ca2+, Mg2+, H+ y K+ De forma aguda aumentan eliminacion de Ac. Úrico, de forma crónica la reducen Efecto venodilatador directo o indirecto (liberación de factores renales) Su efecto disminuye con el tiempo distinguiéndose una fase aguda (mecanismos de compensación) y otra crónica (hipertrofia del epitelio del túbulo renal con incremento de su capacidad para reabsorber Na+)

Efectos adversos diuréticos del asa Poco frecuentes los efectos severos Relacionados con su efecto: Perdida de K+ ó H+: Hipopotasemia y alcalosis metabólica (frecuentes) Hiponatremia Hipomagnesemia e hipocalcemia No administrar en postmenopausicas osteopénicas Hiperuricemia y gota No relacionados con sus efectos renales: Ototoxicidad (s/t tras i.v.) reversible (tinnitus, problemas audición, vértigo) Hiperglicemia (infrecuente precipitacion diabetes)  LDL, colesterol y trigliceridos; ↓ HDL Rash cutáneo, molestias gastrointestinales, parestesias, depresión médula,...)

Interacciones medicamentosas Aminoglucósidos y cisplatino ( ototoxicidad)  acción de anticoagulantes Digital y antiarrítmicos ( arrítmias) Sinergismo con tiazidas ( diuresis)  niveles de propranolol y sulfonilureas AINE (salicilatos) y probenecid disminuyen sus efectos

Uso clínico Edema agudo de pulmón Inuficiencia cardíaca congestiva Hipertensión Edema síndrome nefrótico Edema y ascitis en cirrosis

Tiazidas Intensidad moderada actuando en la porción inicial del túbulo contorneado distal. Todos tienen una eficacia similar, aunque su potencia y el curso temporal de sus acciones varía mucho Inhiben la excreción de Ca2+ y urea Aumenta la excreción de Na2+ y Mg+ Elevadas pérdidas de K2+ Efecto paradójico en la diabetes insípida (reducen el volumen de orina) Efectos no renales: vasodilatación e hiperglucemia

Efectos adversos de las tiazidas Poco frecuentes los efectos severos Hipotensión Relacionados con su efecto: Perdida de K+, Na+y H+: Hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis metabólica (frecuentes) Hipercalcemia e hiperuricemia Hiperglucemia (desenmascaramiento diabetes) No relacionados con sus efectos renales: Aumento de colesterol plasmático Impotencia Reacciones de hipersensibilidad (rash cutáneo, discrasias sanguíneas,...) En casos de insuficiencia hepática pueden precipitar una encefalopatía

Interacciones medicamentosas ↓ acción de anticoagulantes, uricosúricos y sulfonilureas  acción anestésicos, diazoxido, digital y litio Sinergismo con diuréticos del asa ( diuresis) Anfotericina B y corticoides  riesgo hipokalemia  riesgo torsades de pointes con antiarrítmicos que incrementan el intervalo QT Aine (salicilatos) disminuyen sus efectos

Uso clínico Insuficiencia cardíaca congestiva Hipertensión Edema síndrome nefrótico Edema y ascitis en cirrosis Osteoporosis (por reducir eliminación Ca2+) Diabetes insípida nefrogénica

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Espironolactona 94

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Espironolactona (I) Antagonista de la aldosterona que compite por sus receptores intracelulares en las células epiteliales del túbulo distal. Solo son activos si existe aldosterona y su eficacia terapéutica depende la intensidad con que esta contribuya a la retención de sodio o agua, y a la pérdida de potasio

Espironolactona (II) Farmacocinética: Buena absorción oral aunque su vida plasmática es de solo 10 min. Su metabolito (canrenona) tiene una vida media de 16 h. Comienzo de acción muy lento y tarda varios días en ejercer su efecto máximo. Canreonato sódico: sal de un metabolito de la espironoloactona Efectos adversos: Hiperpotasemia: relevante en ancianos, insuficientes renales o tras suplementos de K+. Otros: molestias gastrointestinales, ginecomastia, trastornos menstruales y atrofia testicular

Triamtereno y Amiloride (I) Acción algo más independiente de la actividad de la aldosterona Efectos adversos: Hiperpotasemia, acidosis metabólica, rash cutáneo, pocas molestias gastrointestinales. El triamtereno por su estructura química puede comportarse como un antagonista débil del ácido fólico.

NEJM 339; 387-395, 1998

Fármacos que alteran el pH urinario Existen situaciones donde es ventajoso el modificar el pH urinario entre 5 y 8.5 Aumento La metabolización de sales como el citrato sódico o potásico, u otras sales (acetato, lactato,...) origina cationes que son excretados con bicarbonato y producen una orina alcalina. Esto produce ciertos efecto antibacteriano y disminuye la irritación o inflamación del tracto urinario La alcalinización aumenta la excreción de fármacos que son ácidos débiles (salicilatos, algunos barbitúricos,..)

De elección cuando la ICC cursa con ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES: Fibrilación auricular Flúter auricular Mejorar supervivencia, reducir la progresión de la enfermedad, mejorar síntomas y minimizar factores de riesgo Prevenir remodelado cardiaco Ver el Walker, Clinical pharamcology and Theraputics. Esta bien!! 101

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Farmacología de la IC Para IC sistólica Inotrópicos positivos ( Todos  Contractilidad) Glucósidos cardiotónicos (+  vol/min,  consecuencias de la activación neurohumoral) Inodilatadores (+  Vasodilatación periférica). IC Diastólica Vasodilatadores arteriales y venosos Diuréticos 103

El K+ extracelular antagoniza 104

“Contracción más rápida, más corta y más potente” Efecto clínico: Incrementan la fuerza y la velocidad de contracción del corazón y acortan el tiempo para la contracción máxima “Contracción más rápida, más corta y más potente” Si la IC es sintómatica (y no responde a IECA + diurético) no reduce la mortalidad pero mejora síntomas y disminuye la necesidad de hospitalización 105

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Control neurohumoral El incremento de contractilidad y vol/min inhibe los mecanismos compensadores (tono simpático y sistema renina-angiotensina-aldosterona). Esto contribuye a reducir la frecuencia cardíaca, resistencias vasculares periféricas y los signos de congestión e hipoperfusión periférica. Efecto natriurético: Al disminuir la vasoconstricción renal, se incrementa el flujo sanguíneo y la velocidad de filtración glomerular con lo que disminuye la reabsorción de agua y Na+. 107

Propiedades eléctricas A dosis terapéuticas:  tono vagal (predominante en aurícula y nodo aurículo-ventricular).  Tono simpático periférico A dosis tóxicas:  tono simpático por una actuación a nivel central  arrítmias. 108

Dosificación de la digoxina (II) Debe individualizarse en dependencia de edad, peso, función renal, gravedad del cuadro y factores que modifican la sensibilidad a los digitálicos PAUTA DE ADMINISTRACIÓN: Dosis de IMPREGNACIÓN debido a su larga vida media: por vía I.V. = 0.75-1 mg; por vía oral = 1-1,25 mg La impregnación se puede comprobar con signos electrocardiográficos (alargamiento de PR y aplanamiento onda T) Dosis de MANTENIMIENTO: 0,125-0,5 mg / día por vía oral. Corresponde al 30-35% de la dosis inicial que se elimina diariamente. 109

Intoxicación digitálica Incidencia: En el 5-25% de los pacientes S/T administrados junto diuréticos que aumentan la excreción de K+. Manifestaciones cardiacas: cualquier tipo de arritmias Alt. del automatismo: extrasístoles auriculares y ventriculares, taquicardias auriculares, nodales o ventriculares. Alt. de la conducción: bloqueos Manifestaciones extracardiacas: Gastrointestinales: anorexia, nauseas, vómitos, diarrea y pérdida de peso. Nerviosas: depresión, desorientación, confusión, delirios, neuritis y parestesias. Alt. visuales: visión borrosa, escotomas y alteración en la percepción de los colores (visión verde-amarillenta). Tratamiento de la intoxicación digitálica: Suspensión del tto, administrar potasio, antiarrítmicos y anticuerpos antidigoxina.

Aplicaciones terapéuticas de la DIGITAL INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA sintomática tras diuréticos + IECA o con ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES: Fibrilación auricular (de elección) Flúter auricular (de elección) Taquicardia supraventricular paroxística auricular y/o nodal

Agonistas  adrenérgicos Activan receptor 1 y 2 A nivel cardíaco efecto inotropo + y cronotropo + A nivel vascular relajación fibra lisa vascular y  resistencia periféricas y la PA Aumentan la necesidad de O2 y aunque a corto plazo producen una mejoría de los síntomas a mas largo plazo pueden empeorarla. Aparece tolerancia a sus efectos Solo en IC aguda o paciente refractarios

Farmacología de la IC IC sistólica Inotrópicos positivos ( Contractilidad) Glucósidos cardiotónicos ( contractilidad,  vol/min,  consecuencias de la activación neurohumoral) Inodilatadores ( contractilidad,  Vasodilatación periférica). IC Diastólica Vasodilatadores arteriales y venosos Diuréticos

VASODILATADORES VASODILATADORES ARTERIALES: HIDRALAZINA MINOXIDIL DIAZÓXIDO VASODILATADORES ARTERIALES Y VENOSOS: NITROPRUSIATO SÓDICO

VASODILATADORES EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA Actúan sobre el componente vascular periférico. Precarga: reducen el retorno venoso, los signos congestivos, el volumen ventricular y la presión telediastólica. La utilidad será tanto mayor cuanto mayores sean los signos de congestión. Postcarga: reducir la poscarga mediante vasodilatadores arteriales.

Farmacología de la insuficiencia vascular Dirigida a prevenir, suprimir o restituir en lo posible las obstrucciones de la luz vascular. No se puede dilatar farmacológicamente un vaso arterioesclerótico. Los objetivos no suelen cumplirse porque: Disminuyen la T.A. y aumentan de forma refleja la resistencia de la circulación colateral. La dilatación afecta a anastomosis arteriovenosas, limitando el flujo capilar. La dilatación se realiza mejor en zonas sanas que “robaran” el flujo a las zonas isquémicas. Indicación: fenómenos vasoespásticos y cuadros de isquemia repetitivos con componente espástico.

Varón, 50 años, PA 160/110 mm Hg, 9 kg sobrepeso, antecedentes familiares de hipertensión y fuma 1 paquete al día Perder peso, no fumar, ejercicio regular, modificar dieta y evaluar alteraciones cardiovasculares o factores predisponentes. Si no existen, hidroclortiazida 12.5 mg /día, si no es suficiente incrementamos la dosis o añadimos un segundo fármaco, por ejemplo IECA.

La mayoría reducen la PA un 5-10%. No se ha demostrado que ningún fármaco sea superior ni en eficacia ni en perfil efectos adversos. La mayoría reducen la PA un 5-10%. La monoterapia efectiva en un 30-50% y los pacientes con estadio 2-3 necesitan politerapia con 2 ó 3 fármacos. Mayor eficacia y seguridad con dosis bajas de dos fármacos (s/t diurético) que dosis altas de uno. Fármacos de acción prolongada en dosis única ¿Mayor riesgo diabetes con BB y diuréticos? Variaciones individuales en la respuesta La elección del tratamiento basada en la valoración del paciente y en su respuesta previa a los fármacos (incluyendo efectos adversos).

Diuréticos, IECA y BB si no existe factores predisponentes AC ó Diurético Diuréticos, IECA y BB si no existe factores predisponentes IECA y ARA II si diabetes 2, patología renal e insuficiencia cardiaca BB e IECAS cuando existe infarto previo AC en diabéticos o ancianos con riesgo de stroke Los diuréticos de elección para asociar IECA Más antiagregantes o estatinas cuando sea necesario Más de 2 fármacos en un 25% de pacientes de alto riesgo cardiovascular (diabetes, enfermedad renal o enfermedad vascular,…)

No todas las arritmias detectadas por ECG necesitan tratamiento Los antiarrítmicos pueden provocar cambios de ritmo potencialmente letales Uso creciente de una aproximación No-farmacológica La fibrilación auricular es la arritmia más frecuente.

La mejor tolerada en la insuficiencia cardiaca Los principales durante muchos años, hoy sabemos que son inferiores en eficacia y toxicidad a los del grupo III, inducen arrítmias letales y solo deben ser empleados por el especialista Contraindicados para la fibrilación auricular en pacientes con cardiomiopatía isquémica. De elección cuando no existe modificación estructural La mejor tolerada en la insuficiencia cardiaca

El más eficaz para mantener el ritmo sinusal Amiodarona MECANISMO DE ACCIÓN Se desconoce el responsable de su actuación antiarrímica. Bloquean canales de Na+ (más importante cuanto mayor es la frecuencia), K+ y calcio2+ FARMACOCINÉTICA: Absorción lenta (2-3 días) y errática. Biodisponibilidad variable por fenómeno de primer paso. Debe evitarse en pacientes con patología hepática severa No afectado por estado de la función renal Evitar en mujeres embarazadas o lactando Por su liposolubilidad se acumula en tejidos (grasa, pulmón y músculo). Vida media 20-90 días (sus efectos tardan mucho en desaparecer). APLICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiarrítmico de amplio espectro: arritmias supraventriculares y ventriculares, y por reentrada. Por su efectos adversos más indicado cuanto mayor gravedad El más eficaz para mantener el ritmo sinusal - >80 en placebo, 63% recurrencia tras un año de tomar propafenona o sotalol; 35% con amiodarona

13-18% pacientes dejan terapia tras 1 año Agudos Crónicos Interfiere con el metabolismo de múltiples medicaciones, en particular digoxina y anticoagulantes orales Fibrosis pulmonar fotosensibilidad, coloración gris-azulada de la piel ataxia, vértigo, temblor.