La obesidad: desarrollo, diagnóstico y tratamiento Dr. Sc. Raúl Fernández Regalado

Estado crónico caracterizado por un exceso de grasa corporal OBESIDAD Estado crónico caracterizado por un exceso de grasa corporal Mas de 30 % del Peso Ideal Midiendo la grasa corporal “ … Si se ve obeso, es que está obeso…” Quetelet ( 1869) Indice de masa corporal= Peso (Kg)/ Talla2 (m2) 20-24.9 NORMAL 25-29.9 GRADO I 30-40 GRADO II 40 GRADO III

La obesidad afecta a 1000 millones de personas. Epidemia del siglo XXI Hipócrates observó susceptibilidad a muerte súbita Avicenna en el siglo XI describió: accidentes cerebro-vasculares, obstrucción respiratoria, infertilidad, disminución de la libido y muerte súbita. En el Renacimiento signo de opulencia, bienestar, belleza (Boticelli, Rubens, Da Vinci) y solo en el XIX hubo cambio de actitud.

En los países desarrollados se ha incrementado PREVALENCIA: EUROPA :10-20 % HOMBRES y 15-25 % MUJERES EE.UU.: 17.9 %

Morbilidad asociada OBESIDAD DISLIPIDEMIA HIPERTENSION ARTERIAL DIABETES II Litiasis vesicular, hígado graso, hernias y hernia hiatal Piel: celulitis, infecciones por hongos, acantosis nigrans Varices venosas, trombosis, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad coronaria, muerte súbita Disminucíón fertilidad Gota Cáncer de mama , útero, ovario(mujer) ; prostáta y colo-rectal (hombre) Osteoartritis Trastornos psicológicos Accidentes y suicidios Apnea de sueño ( accidentes cerebro-vasculares, cardíacos) PROTECCIÓN CONTRA OSTEOPOROSIS

Síndrome metabólico Sindrome X ( Reaven 1988) o Síndrome de Resistencia a la Insulina Prevalencia de 24 % en USA y presente en 80 % de Diabéticos II Hiperglicemia y/o Resistencia a Insulina Obesidad abdominal Dislipidemia( TG elevados y bajo HDL colesterol) Hipertensión arterial Estado protrombotico y proinflamatorio

Mortalidad por Enfermedad Cardiovascular en pacientes con Síndrome Metabólico

PREVALENCIA ( %) DE PATOLOGIAS ASOCIADAS A LA OBESIDAD Grado Normal M F Grado I M F Grado II M F Grado III Diabetes Tipo II 2.0 2.4 4.9 7.1 10.1 7.2 10.6 19.8 Hipertenarterial 23.4 23.3 34.1 31.7 48.9 47.9 64.5 63.1

HTA

Colesterol

HDL

Apectos energéticos E i= Eg + Ea ( 1era Ley Termodinámica) ENERGIA INGRESADA = ENERGIA GASTADA + ENERGIA ALMACENADA ( 1era Ley Termodinámica) Eg= Calor + Trabajo mecánico u otro + Energía para biosíntesis Un individuo a lo largo de 50 años tiene una Ei: Ei= 10 MJ ( día) x 365 días x 50 años= 182 500 MJ Si modifica su peso solo en 10 Kg suponiendo solo adiposo (densidad 30 MJ/Kg), entonces 300/182 500= 0.2 %, es decir buen balance energético

Aspectos energéticos Ei= Eg + Ea Ei Eg Factores exógenos y endógenos a través de SNC e Hipotálamo Exogenos Culturales (comidas frecuentes, abundantes, sedentarismo) Ambientales(alimentos ricos en grasa) Endógenos Leptina TRH Catecolaminas Genes Otros

Aspectos energéticos Ei Eg

Aspectos metabólicos y genéticos Genes Ambiente 1 % de la Obesidad es por enfermedades genéticas o endocrinas y el 99 % es nutricional o exógena ( interacción ambiente-genes). En la nutricional o exógena se considera que la influencia genética es de 25 a 40 %, aunque estudios en gemelos mayor %. El RR para familiares de primer grado de Grado I, II y 3 es 2, 3-4, 5. Varios estudios han demostrado que algunas personas tienen mas tendencia a ganar de peso.

Aspectos metabólicos y genéticos Menos el cromosoma Y todos los demás han tenido genes implicados en la Obesidad Rankinen et al. The human obesity maps. Obesity Research 2002; 10:196-243.

Lavoisier midio el gasto energético en el XVIII midiendo O2 1 Kcal= 4.18 KJ Glucidos Lavoisier midio el gasto energético en el XVIII midiendo O2 Consumido y CO2 producido en procesos de oxidación de nutrientes de su asistente Seguin (Calorimetría indirecta) I mol de Glucosa + 6O2= 6CO2 + 6 H2O Δ H= - 2.8 MJ Energia liberada por g Glucosa (180 g/mol)= 2800 Kj/180=15.6 KJ/g Energía liberada o gastada por L de O2= 2800 KJ/ 6 x 22.4L=20.8 KJ/L Cociente Respiratorio= CO2/O2=1

Gasto energético Eg (KJ)=15.9 VO2 + 5.2 VCO2 – 4.65 N ureico g Actualmente Usando isotopos 2H218O y estimando eliminación C18O2

2H2 18O 2HHO K2=rH2O H218 O CO18O K18=rCO2 + r H2O

Los componentes del Gasto energético son: Metabolismo basal (6 MJ) Actividad física (2 MJ) Termogénesis inducida por la dieta (1.5 MJ) El metabolismo basal se relaciona con masa magra, no con el tejido adiposo

En los Obesos el problema no es tanto Eg como aumento de Ei ´Gasto energético (MJ/dia) Total Basal Sueño Delgado 8.44 6.12 5.67 Obeso II 9.60 6.65 6.05 Obeso III 10.04 7.59 6.62

Cambios metabólicos AGNE Lipasa Lipoproteica Receptores LDL Glut 4 en adiposo

Aspectos metabólicos y genéticos Adipocitos como sistema Regulación ( Kennedy 1953) y Her- .vey ( 1958) mediante experimentos de PARABIOSIS Lesión núcleo ventromedial Hiperfagia y obesidad Rata obesa (lesion hipot.) + Rata normal (n) Rata (n) caquexica Ratones ob/ob + n/n Disminución peso del ob/ob n/n1 + n/n2(sobrealimentado) n/n1 reduce Peso db/db + n/n Anorexia en n/n En 1994 se postula LEPTINA

Aspectos metabólicos y genéticos Péptidos orexigenos Péptidos anorexigenos Y Orexina Ay B Hormona concentradora de Melanina rACTH Pro-opiomelanocortina(ACTH,alfa-MSH,Betaendorfina) LEPTINA ESTIMULA LOS ANOREXIGENOS E INHIBE A LOS OREXIGENOS

Aspectos metabólicos y genéticos Insulina y Glucocorticoides NPY Leptina y Estrogenos NPY Glucocorticoides Glucagón Ei Androgenos Tiroideas GH Eg Grelina (en el estomago) aumenta Apetito y secreción GH (2002)

Aspectos metabólicos y genéticos LEPTINA (70 ng/ML suero) SNC NVM (db) N arcuato - + - FSH LH,LTH NP “Y” (Aumenta Ei, cortisol y disminuye Eg Insulina + SN autónomo + Adipocitos (leptina gen ob) +Resistencia Insulina y -adipogenesis Lipolisis + Lipogenesis - + Resistina

Aspectos metabólicos y genéticos El gen Ob de la Leptina (146 a.a.y péptido señal 21)) en humanos en el cromosoma 7, Tiene 620 kb y 3 exones . El promotor regulado por glucocorticoides y AMPc Además de acción sobre Neuropéptidos hipotalámicos tiene los Siguientes efectos: Estimula producción de macrófagos Estimula proliferación de células T Tiene efecto dual sobre Tensión arterial( aumentando por el simpático y disminuyendo por NO). Acelera formación de vasos sanguíneos Inhibe formación ósea (ratones deficientes gran formación ósea). Estimula eje reproductivo

Aspectos metabólicos y genéticos Expresión del Gen Ob (Leptina) Androgenos y GH Ob Estrogenos Glucocorticoides Insulina Ob Frío (vía simpática) Ob Obesos (princ. Mujeres) Ob

Aspectos metabólicos y genéticos OTROS FACTORES RELACIONADOS CON EL ADIPOCITO ASP (Proteina estimuladora acilación) deriva de C3A y estimula LIPOGENESIS y translocacion de GLUT4.Disminuye en Obesidad AdipoQ o Adiponectina o ACRP-30 .Su función es impedir unión de macrofagos a células endoteliales y expresión disminuída en obesos Angiotensinógeno Producido por el adipocito, aumenta en obesos y disminuye en Ayuno; disminuye el flujo sanguíneo , la lipolisis y relacionado con diferenciación del adipocito. PAI-1 Miembro de la familia de inhibidores de serina proteasas e inhibe al activador tisular del Plasminógeno, aumenta en obesos y la LEPTINA estimula su producción ( Tromboembolismos?). TNF Citoquina que estimula la producción de TGF ( diferenciación de pre-adipocitos) de LEPTINA y de IL-6 (incrementa secreción de VLDL y lipolisis). Aumenta en obesos.El TNF tiene efectos anti-lipogeneticos. GH Hormona que estimula lipolisis y reduce captación de Glucosa Insulina Incrementa lipogénesis y secreción de LEPTINA UCP-2 y UCP-3. Las hormonas tiroideas aumentan expresión de UCP-2 en adipocitos. Disminuye en obesos. UCP-3 aumenta en dieta rica en grasas.

Aspectos metabólicos y genéticos aP2 ( Proteína de unión a ácidos grasos) Se expresa en tejido adiposo e interviene en tráfico y marcaje de los acidos grasos. Proteína agouti Actúa de manera paracrina para antagonizar el receptor de MSH que regula color de la piel en los ratones. Normalmente solo se expresa en la piel pero en mutaciones dominantes se expresa en muchos tejidos dando síndrome de obesidad. En humanos solo se expresa en adiposo y testículos ; se cree involucrada en resistencia a Insulina. Resistina Homodimero de 57 a.a. con puente S-S producido por el adipocito y aumenta resistencia Insulina.La leptina estimula su producción

Aspectos metabólicos y genéticos TNF TGF + LEPTINA + IL-6 PAI-1 LOS RECEPTORES DE LEPTINA PERTENECEN A FAMILIA I DE RECEPTORES DE CITOKINAS, CON VARIAS ALTERNATIVAS DE EXPRESION, Ob-Ra, Ob-Rb..hasta e). Solamente la isoforma Rb es considerada funcional y estimula a JAK/STAT

El adipocito y la reserva enérgética Quilomicrones VLDL AGL+ Glicerol Glucosa

El adipocito como célula endocrina SNC Regulacion De Ei y Eg Páncreas Óseo Inmunológico Otros tejidos LEPTINA Y OTRAS BIOMOLECULAS

Aspectos del tratamiento Dieta alta Glúcidos Incrementa Insulina y LIPOGENESIS Ayuno y Dieta Leptina GH DIsminuye LIPOGENESIS Administró LEPTINA A ratones ob/ob con Insulina alta, corticosterona alta (pero no humanos), infertilidad) 1 niña pakistaní 9 años y 100 Kg, a los 12 meses perdió 15.6 Kg, redujo consumo de alimentos al 63 %(no tanta influencia en Eg). Además estudió 2 primos sin resistencia a Insulina. Gonadotropinas mejoraron. I. S.Farooquii (NEJM 1999; 341:879-884)

Aspectos del tratamiento Disminuir Ei DIFICIL Disminuir Ei(Dieta baja grasa) + Aumentar Eg (Ejercicios) Farmacos: Disminuyen apetito (dopamina,serotonina, norepinefrina,fenfluramina (AUMENTA POR SEROTONINA),phentermina (retirados algunos) Disminuyen absorción Orlistat (Xenical) inhibe la lipasa pancratica. Medicina verde Cirugía ( IMC > 40)

Tratamiento Dieta: Baja en calorías y en grasas. Crear un deficit de 500 a 1000 Kcal/dia ( 1 lb/semana). ( Conformidad con bajar el 10 % del Peso) Ejercicios: moderados, 30-45 min/día( disminución grasa abdominal, mejora función cardio-respiratoria, contribuye a disminuir peso). Terapia conductual: Motivación del obeso para reducir ingesta y hacer ejercicios. Farmacoterapia: IMC > o = 30 . Cirugía: Pacientes seleccionados con IMC > o = 40

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