Farmacocinética Clínica Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina José María Vargas Farmacocinética Clínica Dra. María Victoria Vieiro Médico Cirujano

Transito de las drogas pro el organismo Entrada (Absorción) (Distribución) Salida (Eliminación) Irreversible

Biodisponibilidad oral   Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica  Se puede expresar como: % de la dosis administrada y fracción biodisponible f Factores que condicionan la magnitud de la absorción Metabolismo de primer paso.

Biodisponibilidad oral Fármaco % f Ácido Valproico 100 1 Acetaminofén 88 0.88 Ampicilina 62 0.62 Gentamicina Fenobarbital Propranolol 36 0.36

Distribución : Sangre Tejidos La droga en sangre : Equilibrio dinámico Libre Unida a proteínas Dentro de células Equilibrio dinámico

Unión a proteínas plasmáticas % de la droga en sangre que circula unida a proteínas plasmáticas Ejemplos: % Acetaminofen Amikacina 4 Acido valproico 93 Furosemida 99 Warfarina

Distribución de las drogas : 5% 15% 40% Plasma Agua intersticial Agua intracelular 3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L Droga unida Droga unida Droga unida Vía i.v Droga libre Droga libre Droga libre Vía oral Hígado Riñón Endotelio capilar Membrana celular Sudor Saliva Leche, etc. Heces Orina

Volumen de distribución.   Volumen en el cual tendría que distribuirse la droga para alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea. Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea. Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp0 Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)

Ejemplos de volúmenes de distribución de algunas drogas Volumen de distribución (L/Kg) Drogas Plasma 0,05 L/kg 0,05 - 0,1 0,1 - 0,2 Heparina, Insulina Warfarina, Furosemida Líquido extracelular (0,2 L/kg) 0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina Agua corporal total (0,55 L/kg) 0,55 -1 1 -2 2 – 5 > 10 Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam, Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina

Eliminación de las drogas: Riñón Saliva, sudor, leche, lágrimas Pulmones Intactas Bilis Riñón Heces Hígado Riñón Tracto G.I Pulmones Piel Metabolitos Filtración Secreción activa Forma intacta metabolitos Riñón

Riñón: Flujo sanguíneo renal Tasa de filtración glomerular TCP: reabsorción y secreción Asa de Henle: concentración TCD: reabsorción dependiente del pH Ejemplos: penicilinas penicilina-probenecid barbitúricos

Excreción urinaria   % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta (no metabolizada) por el riñón.     Ejemplos: % Nifedipina 0 % Warfarina 3 % Acetaminofén  Eritromicina 12 % Digoxina 60 % Furosemida  66 %  Amikacin 98 % Litio 95 % Ampicilina 82 %       Funcionalismo renal / Funcionalismo hepático Clearance renal Clearance hepático Clearance sistémico (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de tiempo)

Metabolismo o biotransformación de los fármacos : Hígado, Tracto G.I. Pulmón, piel Riñón Sangre otros Órganos: Fármaco liposoluble Fármaco hidrosoluble Riñón Bilis Metabolitos (productos): Inactivos Diferente actividad o toxicidad Inactivo (Pro- droga) activo

Metabolismo o biotransformación de los fármacos : Fase I Fase II Producto de fase I Droga intacta Oxidación Reducción Hidrólisis Conjugación con: Ácido glucurónico Ácido sulfúrico Ácido acético Aminoácidos, etc.

Depuración hepática Bajo Cl Hepático Alto Cl Hepático Independientes del flujo hepático Moderado efecto de primer paso: Fenitoína Ac. Valproico Fenobarbital Alto Cl Hepático Dependientes del flujo hepático Importante efecto de primer paso: Propranolol Verapamil Nifedipina

Clearance sistémico (o corporal o global) Volumen de plasma depurado por unidad de tiempo mL /min L /hora /70Kg ó /Kg Cl sistémico = Cl renal + Cl hepático + Cl pulmonar+ otros Depuración de primer orden (Lineal, no saturable) Depuración de orden cero (No lineal, saturable o de capacidad limitada)

Farmacocinética lineal (no saturable, de primer orden) Cuando, dentro de un amplio rango de dosis, no hay mecanismos saturables que limiten capacidad del organismo para manejar el fármaco Los parámetros farmacocinéticos se mantienen vigentes dentro de un amplio rango de dosis

Farmacocinética no lineal (de capacidad limitada, saturable, de orden 0, o de Michaelis Menten) Cuando existe un Nº limitado de enzimas o transportadores, disponibles para un proceso metabólico o de transporte. Estos sistemas se saturan, se modifican algunos parámetros farmacocinéticos, ocurre acumulación y sobrevienen eventos tóxicos.

Farmacocinética no-linear Unión a proteínas plasmáticas saturables Metabolismo hepático saturable Transporte activo en riñón Cambios en : - Cl - Vd - T½ Ejemplos: - Ácido valpróico - Fenitoina - Salicilatos - Etanol Vmax Km + Cp Clsist = Km = Cp a la cual se alcanza la mitad de la Vmax 4-7 mg/L Vmax = la máxima velocidad de eliminación 5-15 mg/Kg/día

Procesos lineales = 1er orden (no saturables) Concentraciones plasmáticas proporcionales a las dosis (Farmacocinética lineal). Ejemplo: Dosis Concentraciones sanguíneas (mg) (µg/ml) 100 200 300 10 20 30 Se mantiene el clearance (ml/min) Procesos no lineales = Orden cero (saturables) Ejemplo: Dosis Concentraciones sanguíneas (mg) (µg/ml) 100 200 300 10 25 70 [plasmática] Acumulación Toxicidad Clearance Tiempo

Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media: Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea eliminada del torrente sanguíneo., Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente en el cuerpo en un momento dado.

Constante de eliminación (Kel) Fracción o porcentaje de la droga que está en el cuerpo que es eliminada por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min. Ejemplo: Kel = 0,15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad de droga presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde la droga tiene acceso)

Se administra por vía i. v Se administra por vía i.v. 1000 mg de una droga que tiene una Kel= 0,15 h-1 Tiempo (horas) Cantidad de droga en el cuerpo Cantidad eliminada Fracción 1000 - 1 850 150 0.15 2 723 127 3 614 109 4 522 92 5 444 78 6 377 64

Curvas concentración plasmática vs tiempo Se administra una dosis de un fármaco y se extraen muestras en horario establecido. Se determina la concentración del fármaco en las muestras y con los valores se construyen las curvas.

VIA ORAL

Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) Vía intravenosa dosis única 100 75 50 25 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) 0 2 4 6 8 10 Tiempo (h) Graficación aritmética

Modelo de 1 compartimiento Distribución Absorción Kab Eliminación Kel Dosis administrada Droga en el cuerpo (velocidad de entrada) (velocidad de salida) Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso Dosis I.V. Droga en el cuerpo Salida velocidad de salida (Cleareance)

Vía intravenosa dosis única Modelo de 1 compartimiento 100 75 50 25 10 7.5 5.0 2.5 1.0 0.75 0.5 0.25 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 Tiempo (h) Tiempo (h) Graficación aritmética Graficación semilogarítmica

Perfil farmacocinético de la administración intravenosa (dosis única) 0 2 4 6 8 10 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 Teofilina (mg/L) Tiempo (h) 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 Teofilina (mg/L) 0 2 4 6 8 10 Tiempo (h) Graficación aritmética Graficación semilogarítmica

Modelo de 2 compartimientos Distribución Droga en el compartimiento central Absorción Ka Eliminación Kel Dosis administrada Droga en el compartimiento periférico velocidad de entrada velocidad de salida Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min): Droga en el compartimiento central salida Dosis IV velocidad de salida (Cleareance) Droga en el compartimiento periférico

Compartimiento periférico Comparti- miento central 32 16 8 4 2 1 C o p Fase de distribución y redistribución T½(a) Concentración plasmática del fármaco (mg/ml) Fase de eliminación T½(b) T1/2 0 2 4 6 8 10 12 Compartimiento periférico Tiempo (horas) Comparti- miento central

Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción

Infusión continua Vida media 1a 2a 3a 4a 7a % Css 50,00 75,00 87,60 93,75 99,21 T½ corto Penicilina G T½= 0,5 h Ej.: Preparados de liberación prolongada orales, inyectables (IM), parches

Número de vidas medias

Cp (% del estado. estable) Nº de vidas medias Infusión de teofilina 100 80 60 40 20 Cp (% de Edo. estable) 0 1 2 3 87,5% 50 % 75% 100 80 60 40 20 50 % Cp (% del estado. estable) 25% 12,5% 0 1 2 3 Infusión de teofilina Nº de vidas medias

Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de droga Vd = 1000 L filtro bomba Vd = 500 L bomba filtro Cl = 25 L/min Cl = 10 L/min 0,7 x Vd Cl t½ = 0,7 x Vd Cl t½ = 0,693 0,7 0,7 x (1000L) 10L/min 0,7 x (500L) 25L/min = 70 min = 14 min

Administración extravascular (oral, im, sc, rectal, etc.) Tiempo Cp T max b C max c ABC Velocidad de entrada Ka Extensión de la entrada ABC Biodisponibilidad

Administración Intravenosa

Rango terapéutico Cp Cp Tiempo Tiempo T½ Cp 100 50 75 87,5 93,75 96,87 98,47 200 196,87 193,75 187,5 175 150

Dosis de Mantenimiento: Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance sistémico de la droga en cuestión.. Se administra en infusión continua o bolos periódicos.

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Estado de meseta - Se alcanza después de aprox. 4 tiempos - Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis 2 1 C Concentración Concentraciones de meseta - Proporcionales al intervalo dosis-dosificación - proporcionales a l tiempo medio Fluctuaciones - Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media - Amortiguadas por la absorción lenta 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Dosis: 300mg Teofilina I.V. (T½ = 6 horas Vd = 30L) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n n + 1 Cantidad O hs (mg) 300 450 525 562.50 581.25 590.63 595.31 57.66 598.83 600 10 15 17.50 18.75 19.38 19.89 19.84 19.92 19.96 20 Cp mg/L Cantidad O hs (mg) 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300 Cp mg/L 5.0 7.50 8.75 9.38 9.69 9.84 9.92 9.96 9.98 10 Cantidad eliminada (mg) 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300

Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta. Vd = Dosis .  Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada.

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) 2 1 Concentración 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

GRACIAS

Bibliografía Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded Heinz Lüllmann, M. D. Professor Emeritus. Department of Pharmacology University of Kiel Germany. PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA Y FARMACOLOGIA CLINICA. UNIVERSIDAD DE CHILE, FACULTAD DE MEDICINA. Profesor encargado de Curso. Dr. Juan Diego Maya. Farmacocinética clínica básica. Autor Michael E Winter, Mary Anne Koda-Kimple, Lloyd Y. Young, Emilio Pol Yanguas FARMACOLOGÍA GENERAL . JOSÉ TESSLER, ANDREA E. ERRASTI Y RODOLFO P. ROTHLIN. 2007. Clases de la Cátedra de Farmacología. Escuela de Medicina José María Vargas. UCV. Período 2007-2008.