CONSTANTES FARMACOCINETICAS.

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1 CONSTANTES FARMACOCINETICAS

2 denominamos CONSTANTES FCOCINETICAS.
INTRODUCCIÓN La INTENSIDAD del EFECTO q producen la > parte de los fcos guarda relación con la concentración que alcanza en el sitio donde ejerce su acción. A su vez esta concentración depende de LATDME. El análisis cuantitativo de todos estos procesos permite establecer valores q` denominamos CONSTANTES FCOCINETICAS.

3 3. Estimula Receptores dopaminergicos
Ejm Amantadina mec de acción en brecha sinaptica de neuronas dopaminergicas ubicadas en la sustancia nigra. 1. Libera dopamina 2. Evita recaptación D D 3. Estimula Receptores dopaminergicos

4 UTILIDAD ?? ?? -Medico: Individualizar el Tx xa conseguir max eficacia y reducir toxicidad (FCOCINETICA CLINICA). -Farmacéutico: Evaluar la biodisponibilidad de vias.

5 …CONCENTRACION PLASMATICA: Concentración plasmática útil:
NIVELES PLASMATICOS “La respuesta a un medicamento depende de la concentración que alcanza en el sitio de acción” (LCR, mioc, riñon, GR, etc)– dificil !. …CONCENTRACION PLASMATICA: Es la cantidad de droga q` se encuentra en el plasma en un momento determinado (droga tanto libre como ligada). Concentración plasmática útil: cantidad de droga libre presente en el plasma. Ejm: tiroxina fijada a globulina 99.97% y solamente 0,03% libre.

6 LA BIODISPONIBILIDAD-INTENSIDAD del EFECTO
esta REGULADA POR: Velocidad de absorción Velocidad de eliminación Velocidad de metabolismo Velocidad de distribución Inducción e inhibición enzimáticas propias Peso, tamaño y composición del individuo, etc = adaptar dosis individuales X eso una droga X = efecto optimo, toxico o suboptimo en otros. “Dosis habituales”? si xa margen terapéutico amplio (ejm. penic), pero margen terapeutico estrecho (Carbonato de litio, warfarina) es individualizado!.

7 REQUISITOS xa q` NIVELES PLASMÁTICOS SEAN UTILES en CLINICA (MD).
1. En drogas con ↑toxicidad y ↓indice terapéutico (IT): calculo de dosis individuales, monitorización de niveles séricos (Carbonato de litio, digoxina, amikacina). 2. Drogas q` con dosis estándar no permitan la cuantificación del efecto clínico o la predicción de efectos tóxicos (citoparalizantes).

8 3. Fcos con dificultad clínica para valorar eficacia y toxicidad:
Fcos con elevada eliminación pre-sistemica (propanolol). Fcos con efectos adver = a enfermedad (teofilina-asma). Fcos q` provocan tolerancia … ↑dosis … ↑efectos adv (fenitoina→crisis convulsivas).

9 REQUISITOS PARA q` NIVELES PLASMÁTICOS SEAN UTILES EN CLINICA.
4. Q el nivel plasmático se utilice como ayuda xa el éxito clínico y no determinante xa la dosificación (warfarina ideal pero ...ingesta Vit K, juicio clinico del MD). 5. Muestras xa niveles séricos: técnica, analíticamente e interpretación fiables.

10 VIDA MEDIA BIOLÓGICA = semivida o vida ½ de eliminación
Es el tiempo necesario para reducir en un 50% la concentración plasmática del fármaco después del equilibrio. T1/2 = 0.693 Ke Ke: constante de eliminación EQUILIBRIO: Se alcanza cuando la cantidad de fco q`se absorbe es = a la q`se elimina. = Indice xa saber el tiempo de reposición plasmática del fco C/droga tiene una T1/2 biologica propia q` esta determinada x factores: dosis, lipos, forma fceutica, vel eliminacion, Vol distribucion, destrucc enzimatica, etc.

11 VARIACIONES La t1/2 puede variar en el curso de una enfermedad. Ejms:
hepatitis (baja proteinas-- ↑libre -- ↑ eliminacion-- ↓t1/2 --↑dosis. Embarazo u obesos: ↑vol distribución -- ↑ t1/2. La Ecuación q` permite conocer la t1/2 en función de estos parámetros es:: t1/2 = 0,639 Vd Clearance Vd = volumen de distribución Cl= clearance o depuración

12 del CONOCIMIENTO de la T1/2 BIOLOGICA:
UTILIDAD CLINICA del CONOCIMIENTO de la T1/2 BIOLOGICA: Mientras + corta es la t1/2 , el nivel plasmático de equilibrio se alcanza con rapidez. 2. Cuando la t1/2 se alarga (digoxina y aminoglucosidos en la IRA) las concentraciones son + altas, y las dosis deben disminuirse y aun adm con intervalos mas largos.

13 A. CINETICA de ABSORCION
El nivel plasmático de un fco fundamentalmente depende de la cantidad que se absorba. Esta determinada x la cantidad y velocidad q` penetra al plasma. La velocidad esta determinada por la Constante de absorción (Ka) y el numero de moléculas disponibles. Ka se define como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo. Mientras > es la Ka > es su velocidad de absorción.

14 Cinetica de absorcion es del ORDEN 1:
Cuando la cantidad de fco q penetra en la sangre x unidad de tiempo depende de la concentracion. Es tanto > cuanto > es el num de moléculas disponibles (conc) y va reduciéndose progresivamente la veloc de absorción conforme el num de moléculas por absorción va disminuyendo. +95% operan con este 1 q`es exponencial.

15 CINETICA DE ABSORCION DEL ORDEN 0
Cuando la velocidad de transferencia del fco es constante e independiente de la concentración. Ejm: Alcohol y sust de liberación retardada.

16 2. CINETICA DE DISTRIBUCION
La droga de la sangre y linfa debe ser entregado (distribución) a los distintos tejidos del organismo. Xa poder expresar en forma matemática al organismo se lo / en compartimentos. “Es una unidad q` tiene 2 parametros: conc droga y vol de distribucion” Distribución en seg.! Equilibrio entre plasma vs tisular en 10 min!!

17 Volumen de distribución
Es el vol de líquidos en el cual debe distribuirse la droga para alcanzar una concentración semejante a la de la sangre. 1.Macromolecula Plasma=3 L 2.Liposoluble Liquido extravascular 12 L (3 plasma+9) 3.Microparticula Liquido intracelular 40 L (cont total H2O cuerpo)

18 Se consideran 3 compartimentos: 1.Central, 2.Periférico y 3.Profundo.
Representado x Plasma, Intersticial e intrac facilm accesible (Corazon , riñ, pulm. 10% peso corporal Agua intracelular dificilm accesible (órganos poco Irrigados (piel, músculos, grasa) y Depósitos tisulares (proteinas, lipidos) 70% peso corporal. Compartimento profundo. X los depósitos tisulares q` ligan fuertemente al fco (ac nucleicos).

19 plasmáticos y tisulares.
El modelo mas sencillo de distribución considera al organismo como 1 solo compartimento o MODELO MONOCOMPARTAMENTAL Aquí la distribucion del fco es homogeneo y rapido en todo el organismo estableciendose el equilibrio entre niveles plasmáticos y tisulares. EFECTO= es paralelo a los niveles plasmaticos.

20 EFECTO= No hay paralelismo con la conc plasm hasta el equilibrio
Plasma, interstic e intrac facilm accesible (Corazon , riñ, pulm. 10% peso corporal Agua intracelular dificilm accesible (órganos poco Irrigados (piel, músculos, grasa) y Depósitos tisulares (proteinas, lipidos) 70% peso corporal. El fco se distribuye rápidamente en el Comp central y lentamente en el periférico. Al inicio hay disarmonia, alta en el plasma y baja en tejidos. EFECTO= No hay paralelismo con la conc plasm hasta el equilibrio

21 MODELO TRICOMPARTIMENTAL
La distribución del fco se hace en 3 etapas: 1ra. Es alta en el plasma, baja en el periférico y mínima en el profundo. 2da. Equilibrio entre los 2 1ros, pero baja en el prof. 3ra. Equilibrio entre los 3 C. EFECTO. Si el org diana es el profundo, el efecto tardara en aparecer, pero desaparecerá tardíamente así ya no exista conc en los anteriores.

22 3. CINETICA DE ELIMINACION
La velocidad de eliminación puede expresarse a través de 3 parámetros: 1.CONSTANTE DE ELIMINACION Es la probabilidad que tiene una molécula de eliminarse en la unidad de tiempo. 2.VIDA MEDIA DE ELIMINACION Es el tiempo q` tarda el organismo xa reducir la conc plasmatica en estado de equilibrio a la mitad. Y …

23 3. Aclaramiento o Clearance
Cantidad de plasma expresada en mL que se exonera de un fármaco a través de un órgano (riñón, hígado) en la unidad de tiempo.

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25 Cl: Dosis AUC Cl: Vd x Ke MD+:
Aclaramiento (Cl) se calcula: Cl: Dosis AUC MD+: Cl: Vd x Ke Ke= t 1/2 Cl= Vd x 0.693 t 1/2 CL=Aclaramiento renal: Vd=Volumen de distribución x Ke (constante de eliminación)

26 Cinética De Los Medicamentos Administrados En Dosis Única
Determinado x: vía y forma de administración… …Diferencias: Duración e intensidad del efecto De acuerdo con Curso temporal de niv plasmáticos

27 Cmax = D Vd …Si la via de Administración es I.V.
No hay absorción, la concentración máxima (Cmax) se alcanzará con el tiempo 0 y es igual a la dosis administrada. Cuando el modelo de Distrib es MONOCOMPARTAMENTAL La Cmax es directamente proporcional a la dosis e Inversa al volumen de distribución (Vd) Cmax = D Vd

28 CONCENTRACION MINIMA EFICAZ (CME)
Es la concentración minina del fco q produce el efecto deseado

29 Para Calcular la duración del efecto, aplicar la sgte formula:
log D - log CME Vd Ke TE = CONCENTRACIÓN MINIMA EFICAZ (CME). Ke=Constante de eliminacion A su vez xa determinar Ke tomar 2 muestras de sangre con intervalo de tiempo. Aplicar la sgte ecuacion log Cpl - log Cp2 Ke= t2 - t1 De acuerdo a estas ecuaciones la duración del efecto es directamente proporcional al logaritmo de la dosis e inversamente a la Ke. Ejm xa ↑ la durac efecto al doble habra q ↑ la dosis al cuadrado y se reducira a la mitad si la vel de eliminacion aumenta al doble.

30 MODELO MONOCOMPARTIMENTAL:
Si la Vía de Administración es EXTRAVASCULAR, si hay absorción y x tanto la… Concentración plasmática mx no solo depende de la: Dosis y Volumen de distribución, sino too: Constante de absorción Constante de eliminación MODELO MONOCOMPARTIMENTAL: 1ra Fase: hay ↑absorción y ↓eliminación con ↑de conc plasmática. 2da Fase: absorción eliminación. Concentración plasmática↓. 3ra Fase: absorción se detiene. Conc plasmática depende de eliminación

31 En el Plasma, interstic e intrac facilm accesible (Corazon , riñ, pulm. 10% peso corporal Agua intracelular dificilm accesible (órganos poco Irrigados (piel, músculos, grasa) y Depósitos tisulares (proteinas, lipidos) 70% peso corporal. El curso temporal de los niveles plasmaticos estara dado por la SUMA de 3 procesos exponenciales: Constante de Distribución, Constante de Eliminacion y Constante de absorcion.

32 Cinética De Los Medicamentos Administrados En Múltiples Dosis
Adm 2-4v/d es xa prl efectos. Si la adm se realiza antes que la dosis anterior se haya agotado, la nueva dosis se suma a la cantidad de fármaco de la dosis anterior …. ↑de conc plasmática…toxica. Tiempo para alcanzar nivel estable depende de la vida 1/2 del fármaco Si vida ½ es mas larga que el intervalo entre 2 dosis, más del 50% de la dosis anterior se encuentra en el organismo El intervalo de adm debe ser similar a la vida ½ del fco !!

33 Cinética Durante la Infusión I.V. Continua
Goteo o bombas de perfusión. Al Inicio, el nivel plasma es bajo pero sigue orden ascendente, en cambio la ELIMINACION, es cinetica de orden 1, es nula al comienzo y aum en el curso. Hasta q se igualan = equilibrio estacionario o estable. Equilibrio Estacionario: cantidad de droga que se elimina es igual a la cantidad de droga que ingresa a la sangre. Concentración plasmática permanece estable CLINICA. El EE se alcanza aprox en 5 vidas ½ y si se interrumpe la Infusion, el 97% del fco se eliminara en 5 vidas 1/2.

34 Elección del intervalo de dosificación
La elección de Esquema de dosificación: está determinada por la vida ½ y el índice o margen terapéutico. La dosis inicial x cualquier vía, da conc que rápido↓ x su distribución x eso... Dosis de carga: 1ra dosis puede ser alta. Aspira tener una respuesta terapéutica inmediata. Dosis mantenimiento.. Vida media del fármaco muy larga o muy corta Ejm: Digoxina vida media larga nueva adm c/24 h. Dosis de carga

35 Este concepto se puede formular como:
El índice terapéutico o IT constituye una medida del margen de seguridad de un medicamento. Se expresa numéricamente como una relación entre la dosis del medicamento que causa la muerte (dosis letal o DL) o un efecto nocivo en una proporción "x" de la muestra y la dosis que causa el efecto terapéutico deseado (dosis efectiva o DE) en la misma o mayor proporción "y" de la muestra. Este concepto se puede formular como: donde el número 50 significa el 50% de la población. El margen de seguridad es tanto mayor cuanto mayor es el valor del índice siendo extremadamente reducido y por tanto muy peligroso el consumo del medicamento cuando el valor se aproxima a 1. Margen e índice terapéutico Es un hecho práctico de todos conocido que al incrementar la dosis de un determinado fármaco, se incrementa el riesgo de producción de fenómenos tóxicos o adversos. Para evitar tal situación, los farmacólogos experimentales y clínicos hacen una evaluación de la seguridad del fármaco, con el fin de garantizar que con la dosis empleada se logre el efecto farmacológico deseado con reducción de riesgos de intoxicación. La evaluación más simple y sencilla es la conocida como Margen Terapéutico, que es el margen de dosis que oscila entre la dosis efectiva mínima y la dosis máxima terapéutica. De lo anterior se deriva que se puede dosificar un medicamento dentro de este margen, no teniendo sentido alguno el administrar una dosis superior a la máxima terapéutica, ya que con ella no obtendríamos un efecto superior, y nos acercamos a aquella dosis que puede ser tóxicas.