PCA3

Prólogo El cáncer de próstata (CP) es el tercer tumor más frecuente en varones españoles y supone la tercera causa de muerte por cáncer en España. El CP supone el 11% de todas las neoplasias en los varones de Europa y es responsable del 9% de las muertes por cáncer. La probabilidad de CP se incrementa con la edad y el 90% de los casos se produce en ≥65 años. El riesgo es mayor en la raza negra y puede llegar a ser 7 veces superior en personas con ≥2 familiares de primer grado afectados. Desde el punto de vista anatomo-patológico la mayor parte de las cánceres de próstata son adenocarcinomas. GPC nacionales o internacionales no incluyen todavía al cociente de PCA3. (Actualización 2012, de la GPC de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para detección temprana de CP).

ENFERMEDAD PROSTÁTICA NO INFECCIOSA BIOPSIA DE PRÓSTATA 4 – 10 ng/mL (1) ZONA GRIS: (Alteración del valor de decisión) > 10 ng/mL (1) CONTROL SEMESTRAL: PSA total PSA libre SDiag  punto de corte >4 ng/mL: 20 % Estadio A 40% Estadio B 80 % Estadio C 90% Estadio D TACTO RECTAL: Imprescindible para una correcta valoración. Su positividad es indicativa de Biopsia Un 20% de los cánceres de próstata son inaccesibles al tacto rectal y la biopsia PSA total PSA libre / total (1) (<10; 10-20; >0.20) DENSIDAD PSA VELOCIDAD PSA (>0.75 ng/mL·año) Nuevos Marcadores: - NORMOGRAMAS multifactoriales - Cociente PCA3 - BPSA y proPSA VALOR DE DECISIÓN NO ALTERADO CONTROL ANUAL: PSA total < 4 ng/mL (1) Los puntos de corte oscilan ligeramente según el reactivo empleado NEOPLASIA NO NEOPLASIA TRATAMIENTO Valorar “VIGILANCIA ACTIVA” VALOR DE DECISIÓN ALTERADO PRODUCEN INCREMENTOS DEL PSA total: HIPERPLASIA BENIGNA DE PRÓSTATA (~53% con > 4 ng/mL) (~12% con >10 ng/mL) - PROSTATITIS (puede aumentar hasta 20 veces su valor basal) - RETENCIONES UROLÓGICAS (por infecciones principalmente) - MANIPULACIÓN PROSTÁTICA (masaje, biopsia o tacto rectal) - PRÁCTICAS DEPORTIVAS (ciclismo) RECIDIVAS: - ≥2 incrementos sucesivos (mayores a CV interensayo) a los 6 meses de finalizar el tratamiento. - Valores >0.2 ng/mL tras prostatectomía radical y valores iniciales indetectables Monitorizar con PSA total (Periodicidad según tratamiento) 2.5 – 4.0 ng/mL ó ≥0.35 ng/mL·año 1.0 - 2.5 ng/mL y <0.35 ng/mL·año Diversos autores proponen puntos de corte variables con la edad: <2.5 ng/mL (<50 años) <3.5 ng/mL (50-59 años) <5.5 ng/mL (60-69 años) <6.5 ng/mL (>70 años) (1) Tener en cuenta la técnica y el calibrador (WHO96/670)

Introducción PCA3 CÚANDO y POR QUÉ: El gen PCA3 fue descubierto por Bussemarkers et al. (1999) como un gen expresado de forma característica en el cáncer de próstata: Sobreexpresado de 10-100 veces en carcinoma respecto a individuos sanos e HPB. QUÉ: PCA3 (9q21-22) está compuesto por 4 exones. Su producto es un mRNA no codificante de función biológica no es conocida, que es lo que se determina. DÓNDE y CÓMO: El mRNA-PCA3 se determina en orina de 1ª hora tras masaje prostático (3 presiones por lóbulo), con objeto de liberar un máximo de células prostáticas al tracto urinario. Se recoge en un medio de transporte que disuelva las células y estabilice el RNA. Para normalizar la cantidad de mRNA-PCA3 en cada muestra la medida se efectuará simultáneamente a la del mRNA-PSA, el cual se relaciona con el número de células prostáticas liberadas en el masaje: El cálculo del cociente de PCA3 se obtiene a través del cociente entre las copias de mRNA de PCA3 y las copias de mRNA de PSA, multiplicado por 1000.

Objetivos de la revisión Revisar la utilidad de la medición del cociente de PCA3, destacando tanto en que grupos de pacientes puede ser especialmente eficiente. Destacar las cuestiones sin resolver que deberían evaluarse en próximos estudios para confirmar el valor real y las limitaciones del cociente de PCA3.

Estudios de validación (2003-08) P de que un enfermo de + P de que un sano de Ø S = f(1-E) Autores Sensibilidad Especificidad Área ROC Hessels, 2003 67 % 83 % 0.72 Fradet, 2004 66 % 89 % 0.86 Tinzl, 2004 82 % 76 % 0.87 Deras, 2008 (Progensa ®) 54 % 74 % 0.69 Haese, 2008 (Progensa ®) … 47 % 72 % 0.66 … Ruiz-Márquez, 2010 (metanálisis) ( 14/405 estudios, PSAt=2.5-7.8 ng/mL, >3500 pacientes (64 ã), cut-off mayoritario =35 ) 63 % (47-82) 75 % (56-89) 0.74 (0.67-0.87) Las técnicas de detección presentan índices de validez aceptables para su uso en el diagnóstico precoz del CP PROGENSA ®  Protocolo semiautomatizado de aislamiento, amplificación y cuantificación de mRNA-PCA3 y PSAt, descrito por Groskopf en 2006 y aprobado por la FDA en 2012 para decidir la repetición de la biopsia de próstata en ≥50 años que tienen ≥1 biopsias previas negativas, empleando un punto de corte del cociente ≥25.

Cociente PCA3 vs PSA (2010-11) El cociente de PCA3 es útil para la detección del cáncer de próstata (CP) y está particularmente indicado en pacientes con una biopsia negativa previa (Durand et al.). El cociente de PCA3 es más específico que el PSAtotal como marcador de CP (Vlaeminck-Guillen et al.). El cociente de PCA3 no puede sustituir al PSAtotal como marcador de primera línea, pero aumenta la capacidad predictiva de normogramas diagnósticos de CP (Roobol et al.). Difícil consensuar el punto de corte. Gran variabilidad de S&E entre los estudios (incluso entre los que usan Progensa®). Nuevo estudio para comparar independientemente el rendimiento diagnóstico entre PSAt y Cociente PCA3. Se obtuvierton aROC de 0.58 y 0.64 respectivamente. Además, como ocurría con el PSAt, es difícil encontrar el balance adecuado entre S&E y, por tanto, el punto de corte adecuado.

Cociente PCA3 vs PSA (2010-11) El cociente de PCA3 (≥35) es independiente del volumen prostático, edad y PSAtotal, con aROC de mayor rendimiento diagnóstico que para PSAtotal, dPSA ó %PSAlibre (Taille et al.). Progensa® (con >30) mejora rendimiento diagnóstico respecto al %PSAlibre en pacientes con 1-2 biopsias previas negativas y PSAtotal = 2.5-10.0 ng/mL. El aROC es aun mayor para %PSAlibre = 10-20, que para <10 ó >20 (Ploussard et al.). Progensa® (con ≥25) mejora, y no, rendimiento diagnóstico respecto al %PSAlibre en base a que tengan 1 ó ≥2 biopsias previas negativas (Auprich et al.).

Cociente PCA3 y Normogramas diagnósticos Existen limitaciones a la hora de comparar los diversos estudios en base a las diferencias en los diseños: Metodología y puntos de corte empleados. Heterogeneidad en la selección de pacientes (orientados por distintos valores de PSAtotal u otros biomarcadores, con diferente número de biopsias previas…) Criterios de valoración de positividad de las biopsia. En general y de cara al diagnóstico del CP, los estudios presentados coinciden en mostrar que la S&E del cociente de PCA3 es superior a la del PSA. Inclusión y mejora (2-7%) del cociente de PCA3 (Progensa®) en Normogramas diagnósticos de CP: Prostate Cancer Prevention Trial: Con un umbral ¿? y junto a PSAtotal, tacto rectal, antecedentes familiares de CP, historia de biopsias previas, edad y raza. Chun: Con un umbral ≥ 17 y mediante un modelo de regresión logística junto a predictores establecidos de CP. Hansen: Con un umbral ¿? y junto a la edad, PSAtotal, tacto rectal, volumen prostático.

Cociente PCA3 y Estadificación del CP El sistema actual de estadificación se basa en el Grado de Gleason (estudio anatómico-patológico), el sistema TNM (extensión del Tumor, ganglios “Nodes” afectados, presencia de Metástasis) y el nivel de PSAtotal. La inclusión del cociente de PCA3 en este sistema de clasificación, ha mostrado hasta ahora resultados contradictorios. Dichos resultados discrepantes guardan relación sobre todo con estadios avanzados. Los tumores indiferenciados perderían, a su vez, su diferenciación glandular dificultando el paso de PCA3 a la orina. Esta falta de unanimidad sugiere la necesidad de realizar ulteriores estudios, dirigidos particularmente a confirmar la utilidad del cociente de PCA3 para seleccionar pacientes con tumores insignificantes que pueden beneficiarse de la vigilancia activa.

Conclusiones Se sugiere la utilidad del cociente de PCA3 en: Detección precoz del CP en pacientes con un riesgo elevado de padecerlo. Seleccionar pacientes para repetir biopsia, cuando la primera biopsia fue negativa. Seleccionar pacientes para ser incluidos en protocolos de vigilancia activa El punto de corte del cociente de PCA3 más empleado para realizar una biopsia es ≥35. Aunque no hay consenso entre autores y la FDA recomienda ≥25, en Progensa®. Los falsos negativos son un punto conflictivo en el uso del cociente de PCA3, puesto que puede detectarse CP aun con valores del cociente de PCA3 sea sumamente bajo. Probablemente, se requiere su empleo junto con otras pruebas a través de modelos multivariados. El elevado precio del Progensa®, la complejidad de su tecnología y el hecho que comporta como la necesidad de efectuar un masaje prostático previo a la obtención de orina, dificultan su empleo e indican que este marcador debería reservarse para grupos muy concretos de pacientes.