EPIGENETICA del STRESS y la RESILIENCIA Andrea Marquez Lopez Mato Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) www.ipbi.com.ar

CRISIS Respuestas al estres VULNERABILIDAD: RESILIENCIA: PELIGRO MAS OPORTUNIDAD VULNERABILIDAD: responder a la crisis con distress RESILIENCIA: responder a la crisis saliendo fortalecido

Estrés Cannon (1929) Situación amenazante Reacción de lucha-huida Selye (1935) Sind. general de adaptación Respuesta NA y adrenal Mason (1968) Evaluación cognitiva fundamental Bohus (1994) Respuesta depende de las características y duración de estresores, la posibilidad de controlar o predecir la situación, de las estrategias de afrontamiento y de los sistemas biológicos de respuesta

Estrés tipos de respuesta Fight Flight Cannon Flight Cognitivismo Faint Freeze Epiléptica Histérica Krestchmer, Kleist, Monchablon Catatónica López Mato, PNIE I, 02

Procesamiento De Amenaza

Procesamiento al Estrés Recepción miedo, amenaza o no familiaridad: CORTICAL Filtro cuanticualitativo: TALÁMICO Procesamiento instintivo conductual: AMÍGDALA Procesamiento instintivo mnésico: HIPOCAMPO Procesamiento defensivo autovivencial y cultural : ORBITOFRONTAL Y CINGULAR López Mato, PNIE I, 02

López Mato, PNIE I, 02 NUCLEO PARABRANQUIAL: respiración suma algebraica de todos los anteriores produce una reacción que activa los siguientes procesadores de respuesta NUCLEO PARABRANQUIAL: respiración NUCLEO TRIGEMINO-FACIAL: expresión facial de miedo NUCLEOS ESTRIADOS: respuesta de activación motora López Mato, PNIE I, 02

Procesadores de Respuesta HIPOTALAMO LATERAL Y SISTEMA SIMPATICO: hipertensión, taquicardia, sudoración, piloerección, midriásis. SISTEMA PARASIMPATICO: diarrea, bradicardia, úlceras, micción imperiosa. Lopez Mato, 00

Necesidad Biológica (Comportamiento de consumo) F P M P V Ach/AAR DA/NA Lopez Mato, 05, adaptado de Laborit SIA EVITACIÓN PASIVA EVITACIÓN ACTIVA Si continua no recompensa

Tomado de Arzt, Bonet Factores ambientales Factores inducidos Estresores/Amortiguadores Factores ambientales Evaluación Cognitiva y simbólica (límbica y cortical) Factores inducidos Percepción inmediata del estrés Glutamato / GABA Respuestas de corto plazo neuroquímicas NA5-Ht Adr DA Ach Hist Respuestas de largo plazo neurohormonales CRH / Opioides Oxy / Vaso Tomado de Arzt, Bonet Conductas Emociones Cogniciones Respuestas funcionales Respuestas funcionales

Todos los estreses son iguales? Estrés AGUDO: situación de amenaza para la vida propia o de la cria, con o sin adaptación Estrés POSTTRAUMATICO: respuesta crónica biológica y cognitiva a estrés agudo Estrés CRÓNICO: situación que compromete la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico (predispone a la depresión) López Mato, PNIE I, 02

SANO ESTRÉS CRONICO O DEPRESION

Eje CLHHPA en Depresión o Estrés Crónico DST no supresor Carroll; 80 CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Alteración ritmo circadiano López Mato, 00 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas Nemeroff; 88 Disminución de plasticidad recep. esteroideos centrales

Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ER Psychoneuroendocrinol 1997 Receptores a Corticoides Centrales MCr o Tipo I GCr o Tipo II control de respuesta al estrés, capacidad de adaptación y cognición por capacidad para shut off del eje CLHHA Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ER Psychoneuroendocrinol 1997

Depresión y Estrés Crónico: Hiperactividad CLHHA Receptores centrales desensibilizados tipo I (cotidiano o de afrontamiento) tipo II (de alerta o confrontamiento) no dan shut-off normal ante exceso de cortisol Paradoja de Cortisol y CRH aumentado por falla en receptores centrales Lopez Mato, 00

PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHA El estrés postraumático sería la respuesta de estrés aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica. La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por una situación amenazante física, inmune o infecciosa. Lopez Mato, 99

Estrés versus Depresión ESTRÉS  ESTRÉS AGUDO CRONICO    PTSD DEPRESION Lopez Mato, 99

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD Rachel Yehuda. APA 2010

HPA Axis, Circadian Rythms and Fybromialgia and CFS Presented as poster Circadian Rhythms International Society of Psychoneuro endocrinology ISPNE Berlin 2011

Cortisol disminuido FM y SFC Lopez Mato, ISPNE 2011

CLU en FM y SFC Lopez Mato, ISPNE 2011

DST en FM y SFC Lopez Mato, ISPNE 2011

HPA Axis, Circadian Rythms and Subtypes of Depression Presented as poster Circadian Rhythms International Society of Psychoneuro endocrinology ISPNE Berlin 2011

HPA Axis, Circadian Rythms and Subtypes of Depression Presented as poster Circadian Rhythms International Society of Psychoneuro endocrinology ISPNE Berlin 2011

HPA Axis, Circadian Rythms and Subtypes of Depression Lopez Mato, ISPNE 2011

HPA Axis, Circadian Rythms and Subtypes of Depression Hiperactividad del eje HHA con perdida del ritmo: mayor inhibición, más síntomas psicóticos, agresión y suicidio. Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos. Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol DST alterada en subgrupo pequeño y con depresión grave Lopez Mato, ISPNE 2011

ESTRES  ESTRES AGUDO CRONICO    PTSD DEPRESION    PTSD DEPRESION Tanto la hiperactividad como la hipoactividad adrenal provocan daño hipocampal Toda patología psiquiátrica es por carencia o por exceso (NT, NH, mimos) Lopez Mato, 99

Sexualidad y Estrés F SUPRESION DE LHRH ANTE ¨estrés¨ Incremento de actividad eje CLHHA Incremento de opioides endógenos inhiben LHRH. Khoury S. 87 Incremento sensibilidad generador de pulsos LHRH al feedback negativo por estradiol Judd S. 89 Alteración del tono dopaminérgico disminuye frecuencia de pulsos Berga S. 91

Sexualidad y Estrés M Secreción bifasica en stress - 1ª fase: incremento de testosterona Respuesta conductual de agresión - 2 ª fase: descenso bajo el valor umbral Respuesta conductual de inhibición Scacchi, PNIE Favaloro 2007

Prolactina y estrés Función sobre inmunomodulación Función metabólica. Hormona anaeróbica Función en el coping al estrés. Función sobre SNC en crecimiento neuronal y sinaptogénesis (FCN) Función sobre conductas sexual y maternal. Lopez Mato, PNIE I, 02

Prolactina y estrés Estrés AGUDO: PRL aumentada por PRL RF (NA1) y disminución DOPA Estrés CRONICO o REPETIDO: PRL normal o aumentada según adaptación CLHHA (buzos) Estrés TEMPRANO: PRL aumentada (adenomas por abuso o neglect) Intebi, 97 PTSD: PRL de conducta errática pero no responde ante nuevo estrés Lopez Mato, 02

Estrés y Enfermedad Sistémica Disfunción SNA Resistencia insulinica ESTRES CRONICO Obesidad central CLHPA SNA CONDUCTA ALTERADOS Hipertensión Inflamación Activación plaquetaria TRASTORNOS AFECTIVOS o DE ANSIEDAD Disf. Endotelial Disf. ovárica Densidad ósea REACTIVIDAD ALTERADA A LOS ESTRESORES Otros Efectos Rozanski, 05

Estrés Crónico o Depresión Fenotipo vulnerable Sistema CRH Lesión Primaria Neuropéptidos TRH / GH NA y 5HT Sistema Inmune DA ? ACh ? Lopez Mato, 02

Predisposición genética Eventos adversos tempranos Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales y Emocionales Alteraciones Biológicas - Depresión - Ansiedad Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02

24 cromosomas distintos (22 + X + Y) Genoma Humano 24 cromosomas distintos (22 + X + Y) 3.000.000.000 de "letras" 70 % de regiones NO génicas 30 % son genes 1,5% regiones codificantes 23.000 genes 0,037% de variabilidad intraespecífica TOMADA de KORNBLIHTT. APSA 2012 40

El splicing alternativo parece ser la causa de la gran complejidad de los vertebrados GENOMA TRANSCRIPTOMA PROTEOMA TOMADA de KORNBLIHTT. APSA 2012 41

Genética: Epigenética Cambios heredables en la información (secuencia del DNA) de los genes. Incluidos en los que llamamos genotipo. Irreversibles. Epigenética Sensu stricto: cambios heredables en los patrones de expresión de los genes que no son causados por cambios en la secuencia de DNA. Provocados por señales externas. Reversibles. Incluidos en los que llamamos fenotipo. Sensu lato: cualquier modificación covalente de las histonas o del grado de metilación del DNA que afecte la expresión de los genes sin alterar su secuencia. 42

EPIGENESIS Predisposición genética Eventos adversos tempranos Fenotipo vulnerable Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales con producción de patología Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma Lopez Mato, 02

Principales Mecanismos Epigenéticos Enzimas específicas alteran la accesibilidad de la cromatina para modificar DNA. La cromatina accesible permite interactuar a factores de transcripción dentro del sitio regulatorio y silenciar o activar genes. La acetilación de Histonas: se asocia con activación de genes. La metilación DNA (generalmente) se asocia a represión de genes. Genes activamente transcriptos se mantienen en un estado no metilado TOMADA de BONET J. APSA 2012

Epigénesis Estudio en ratas Protocolo típico de stress en primeras etapas de la vida Evaluaciones bioquímicas desde semana 6 de nacimiento y durante 10 meses siguientes

“Imprinting” de Konrad Lorenz = “Troquelado” de Rof Carbalo = “Experiencias primitivas” de S. Freud = “Huella” de H. Laborit Los organismos no se hacen, crecen. El genoma no es un plano para construir un organismo, sino una receta para “cocinarlo” Los condimentos son nuestras vivencias Lopez Mato, 05

Distrés: adaptación patológica (cuando el estrés es cuatro AB) Estrés: homeostasis fisiológica (si Ud. no tiene estrés esta muerto.) Selye S3 no : SO Distrés: adaptación patológica (cuando el estrés es cuatro AB) S3 a S4 Lopez Mato, 00

CRISIS VULNERABILIDAD: RESILIENCIA: responder a las crisis con distress RESILIENCIA: responder a las crisis saliendo fortalecido

RESILIENCIA   Resiliencia correspondería a la capacidad humana de hacer frente a las adversidades de la vida, superarlas y salir de ellas fortalecido e, incluso transformado. Es la capacidad de superar la adversidad y construir sobre ella. Grotteberg (1996)

Fenotipo resiliente Genética adecuada Infancia enriquecida Capacidad de regulación PNIE Aumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas Neuroplasticidad y adaptación Eventos Vitales o Traumas de Adultez Personalidad asertiva, y autoregulada Homeostasis y alostasis adecuada Creatividad Autonomía Apego Interrelación Lopez Mato, 04

Genética de la Resiliencia SERT Caspi, 03 MAO-A Brunner, 95 Triptofano-hidroxilasa Nielson, 98 Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 COMT Siever, 00 BDNF Polimorfismo del 5-HT2 Domscha, 09 NPY Domscha, 09 GCBP5 2010-2011 52

Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x) Ansiedad y Depresión 847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural) Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x) Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años 2 alelos largos (32%): NO depresión post stress 2 alelos cortos o 2 alelos mixtos (68%): SI depresión post stress Caspi A; Sugden K Science 2003 Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Caspi, Science, 03

SERT y… Depresión Ansiedad Violencia Suicidio y… Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene más predisposición a responder con miedo ante el alerta Weinberger, APA, 04

SERT o NO SERT DEPRESIVO www.ipbi.com.ar

SERT y Liderazgo

genes s/s SERT + genes val/val BDNF : Mayor vulnerabilidad genes L/L SERT + genes met/met BDNF : Mayor resiliencia Lopez Mato, 07

Versiones de BDNF: met y val

Berlin 2011

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD Rachel Yehuda. APA 2010

Figure 2 62 62

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD Rachel Yehuda. APA 2010

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and withoutPTSD Rachel Yehuda. APA 2010

Fenotipo resiliente Genética adecuada Infancia enriquecida Capacidad de regulación PNIE Aumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas Neuroplasticidad y adaptación Eventos Vitales o Traumas de Adultez Personalidad asertiva, y autoregulada Homeostasis y alostasis adecuada Creatividad Autonomía Apego Interrelación Lopez Mato, 04

La reproducción asistida provoca alteraciones conductuales en ratones Ángela Boto, El Mundo. Madrid, Marzo 04 Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.

Conclusiones de diferencias límbicas en reproducción asistida (ratones) Presentan, sobre todo los machos probeta, un menor grado de ansiedad. Se cree que estaría alterada la amígdala, alterándose la respuesta emocional del miedo, la agresividad y ciertas circunstancias de la supervivencia. Schultz concluye que las diferencias observadas son debidas a alteraciones en ciertas áreas cerebrales causadas por el procedimiento artificial de reproducción Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.

Experiencias Tempranas - Ratitas hijas de madres buenas son buenas - Ratitas de madres malas cuidadas por madres buenas se hacen buenas - Ratitas de madres buenas cuidadas por madres malas siguen siendo buenas Ambiente enriquecido aumenta potencia sináptica Meaney, Nature Neurosci, 00

Nature y Nurture windows in time -Son tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental - En humanos se corresponden con los de mayor cambios neuroplásticos cerebrales: infancia temprana (15 meses a 4 años ), infancia tardía (6-10 años), pubertad y adolescencia Ornitz, 96

HPA axis and gestation

La metilación del ADN no termina con el nacimiento. Qué fragmentos se transcriben y cuáles no, determinado por ambiente. Esto hará que un chico desarrolle resiliencia o sea vulnerable al estrés para siempre Los 650 genes de la corteza prefrontal se modelan por cuidado materno Chicos separados del dormitorio de los padres antes del mes presentan menor resiliencia de por vida. Tollenaar y cols, STRESS,10 Szif, STRESS, 10

Eventos adversos tempranos Experiencias traumáticas infantiles reales o fantaseadas para las escuelas psicodinámicas Los abusos o neglect en los tres primeros años de vida (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida, que se traducen en tendencia al estrés, al trastorno de personalidad o a otros desordenes psiquiátricos

Resiliencia Lopez Mato, PNIE II 04 Celular: FCN vs TNF Tisular: GH, PRL, TRH vs CRH Personal: adaptación, autonomía Social: apego, amparo, afrontamiento Lopez Mato, PNIE II 04

Factores genéticos y ambientales Isquemia Episodios afectivos NGF BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA PI3-K Akt Ca GSk-3 GR ADs Trk B BDNF -catenina Resiliencia celular GRB2 SOS RasGTP Raf MEK ERK CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS GTP GDP m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Elk-1 CREB Bcl-2 RSK-2 ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase Bcl-2 Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01

HSP o PCT o HSP HSP aumentan en cualquier stress Aumentan en cualquier condición que supere las fluctuaciones homeostáticas Nombre adecuado debería ser el de proteínas de respuesta al estrés. Y no heat shock proteins o proteínas del choque térmico. Cell stress and chaperones. Stress 07

Interactions with substrates Major Chaperones Interactions with substrates ?

Resiliencia Personal Sistémica -Hiperactivación prefrontal -Efectiva modulación de la amígdala -Rápida recuperación y respuesta al stress -Cortisol basal bajo vs ocitocina alta -Anticuerpos anti influenza elevados Lopez Mato, 07

Oxitocina The touch hormone Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje Estimula secreción de PRL Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Liberado por estimulación de pezón Liberado por caricias (mucosas, piel) Liberado en respuesta a emociones positivas MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS

Oxytocin and no fear

Oxytocin and no fear

Oxytocin and no fear

Oxytocin and conflict Presented as poster Circadian Rhythms International Society of Psychoneuro endocrinology ISPNE Berlin 2011

Resiliencia A utonomía A utoregulación A nálisis resolutivo de problemas A mbiente familiar cálido pero demandante A fecto del grupo de pares A mparo social A ltas expectativas parentales A mplio repertorio de oportunidades ante cambios vitales Lopez Mato, 01. Modificado de Braverman, 00

Pilares de la Resiliencia Imagen personal de autoestima Ideales morales Imaginación creativa Ingenio humorístico Introspección Independencia Interrelación Iniciativa Lopez Mato, 04 modificado de PPRGCBA

Resiliencia Cómo? AMOR Y AMPARO Lopez Mato, 00 Terapia con FCN (subcutánea, IV, génica con virus o fibroblastos modificados) Dietas con restricción calórica pobres en hidratos de carbono simples Tratamiento antidepresivo sostenido AMOR Y AMPARO Lopez Mato, 00

EPIGENESIS Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma Predisposición genética Eventos adversos tempranos EPIGENESIS Fenotipo vulnerable O resiliente Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma Transcriptoma. Proteoma La era de los oma Lopez Mato, 02

Distrés: adaptación patológica Estrés: homeostasis fisiológica (si Ud. no tiene estrés esta muerto. Selye) S3 no : SO Distrés: adaptación patológica (cuando el estrés es cuatro AB) S3 a S4 Lopez Mato, 2000

VULNERABILIDAD VS RESILIENCIA ACRITUD

MUCHAS GRACIAS Andrea Marquez Lopez Mato Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) www.ipbi.com.ar