Prof. Dra. Silvia Mengarelli Falla Hepática Prof. Dra. Silvia Mengarelli

Falla Hepática Ningún centro puede estudiarla individualmente Entidad patológica infrecuente Ningún centro puede estudiarla individualmente Alta morbi/mortalidad Continúa siendo una patología con pocas posibilidades terapeúticas Pocos estudios randomizados Grupos muy heterogéneos de pacientes Severidad Etiología

Definición actual “Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado neurológico dentro de las 26 semanas del inicio de una enfermedad hepática aguda”

Falla Hepática Forma de Presentación Encefalopatía IHAG Hiperaguda Ictericia 1 sem Encefalopatía IHAG Aguda Ictericia 1 a 4 semanas Encefalopatía IHAG Subaguda Ictericia 4 a 26 semanas O’Grady, Lancet 1993

Ictericia-Encefalopatía Hiperaguda Aguda Subaguda Pronóstico Moderado Malo Encefalopatía Sí Ictericia-Encefalopatía  1 > 1 y  4 >4 y  12 Edema cerebral Frecuente Infrecuente To. de protrombina Prolongado Menos prolongado Bilirrubina Menos elevada Elevada

Inhibidores de la monoamino-oxidasa Antiinflamatorios no esteroides Falla Hepática Etiología HEPATITIS VIRAL AGUDA A B Delta E Herpes simplex, VZV, Herpes 6 Epstein Barr Citomegalovirus Parvovirus B19 Adenovirus ESTEATOSIS MICROVESICULAR Embarazo Síndrome de Reye DROGAS Paracetamol Tetraciclinas Isoniazida-PZ Halotano y derivados Inhibidores de la monoamino-oxidasa Antiinflamatorios no esteroides Antitiroideos. Otros

Hepatitis isquémica (shock) Síndrome de Budd Chiari agudo ORIGEN VASCULAR Hepatitis isquémica (shock) Síndrome de Budd Chiari agudo Enfermedad veno-oclusiva MISCELANEAS Enfermedad de Wilson Invasión tumoral masiva Hepatitis autoinmune TOXICOS Hongos del grupo amanita Solventes clorados Fósforo blanco Toxinas de origen vegetal Cocaína - Éxtasis

Clasificación de Falla Hepática Estado previo del hígado Tiempo de instalación Aguda (FHF) Sano Rápido Aguda sobre Crónica Enfermo Crónica Lento Estado previo … sano vs hepatitis crónica o cirrosis Aguda (falla hepática fulminante), crónica (cirrosis descompensada) y aclf Los dos primeros son potencialmente reversibles mientras que ESLD no es reversible Tiempo de instalación de la enfermedad: horas o días o semanas vs meses o años Por que dividirlas así se los voy a contar en los próximos minutos cuando les muestre que presentan una etiologia, complicaciones y pronóstico diferentes a lasotras frmas de FHpresentación) aguda ¿Por qué dividirlas? Etiología, complicaciones y pronóstico diferentes

Definiciones Hepatitis Aguda  Síndrome clínico y bioquímico Horas Hepatitis Aguda  Síndrome clínico y bioquímico Hepatitis Aguda Grave  Coagulopatía Hepatitis Fulminante (Insuficiencia o Falla Hepática Aguda)  Encefalopatía Días Semanas SE DENOMINA HA AL SINDROME CLÍNICO-BIOQUÍMICO CARACTERIZADO POR … Meses

Criterios Diagnósticos de Hepatitis Fulminante Enfermedad hepática de comienzo agudo <26semanas Deterioro de la función hepática, INR >1,5 (Tasa protrombina <50% o concentración de Factor V < 50%) Cualquier grado de encefalopatía hepática Se denomina insuficiencia hepática aguda a la presencia en el contexto de un síndrome de hepatitis aguda de coagulopatía, definida esta última por un tiempo de protrombina prolongado (>5 segundos sobre el control, tasa <50 %, INR >1.5) o una concentración de factor V baja (<50%). El agregado de encefalopatía define a la insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) o falla hepática fulminante, la cual constituye la más dramática y devastadora de las enfermedades del hígado. FALLA O INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA Polson J and Lee WM, Hepatology 2005 (AASLD Position Paper)

Flapping Tremor (Asterixis) Signo de Encefalopatía Hepática

Encefalopatía Hepática En los adultos es imprescindible su presencia para diagnosticar hepatitis fulminante En los niños no es necesaria para su diagnóstico:  La encefalopatía es difícil de evaluar  Aparece tardíamente en la evolución Las consideraciones acercad de la EH: Es decir en adultos tiene que existir algún grado de encefalopatía hepática para definir el sme (IHA), en los niños en cambio no INR >1,5 con cualquier grado de encefalopatía INR >2 en ausencia de encefalopatía En pediatría la HF se define:

Complicaciones de la Hepatitis Fulminante Hemorragia digestiva Pancreatitis Insuficiencia renal Edema pulmonar Hipoglucemia Edema cerebral Sepsis Fallo multiorgánico

Lo Mejor en Modelos Pronósticos para HF Criterios del King’s College (J O’Grady et al) Toxicidad por paracetamol: PH <7.30 o INR >6.5 + Creatinina >3.4 mg% en pacientes con coma grado 3-4 INR >6.5 o al menos 3 de estos: Edad <10 o >40 años Intervalo Ict-EPS >7 días Etiología Ind o Drogas INR >3.5 Bilirrubina >17,5 mg% Otras etiologías: Indeterminada o drogas en etiología Criterios de Clichy (J Bernuau et al) Factor V <20% en <30 años Factor V <30% en >30 años Coma 3-4

Marcadores Pronósticos (Aislados o Integrando Scores) Criterios del King’s College (J O’Grady) Criterios Clichy (J Bernuau) Score de MELD (Argentina) No deben utilizarse para indicar a quien y cuando derivar Ayudan a determinar en forma temprana la necesidad o no de trasplante hepático Ayudan (con limitaciones) a los programas de trasplante a determinar en forma temprana la necesidad o no de trasplante hepático

Mantener vivo al paciente TX. HEPÁTICO

Cadavérico TRASPLANTE HEPÁTICO Vivo relacionado

Hepatitis Virales

Perspectiva Histórica Hepatitis virales Perspectiva Histórica Virus A E Entéricas Entéricas No A No B C Parenteral B Séricas Otros F, G.. D

HEPATITIS AGUDA períodos _ clínicos Incubación Pre – ictérica Ictérica Convalecencia

Presentación Clínica Hepatitis aguda Hepatitis fulminante Hallazgo incidental ( ALT) Hepatitis aguda Hepatitis fulminante Hepatitis crónica leve Hepatitis crónica severa (ictericia) Cirrosis compensada Cirrosis descompensada

HEPATITIS A

Se transmite por medio de las comidas, las aguas contaminadas o el contacto con personas infectadas. Virus de la hepatitis A se aloja en las heces de una persona infectada durante el período de incubación de 15 a 45 días antes de que se presenten los síntomas y durante la primera semana de la enfermedad. La sangre y las secreciones corporales también pueden ser infecciosas.

Grupos de riesgo Viajeros a países de media o alta endemicidad (turistas, empresarios, militares, etc.) Contacto actual o reciente con individuos infectados. Potenciales contactos: equipo de salud (especialmente aquéllos en contacto con sangre, personal de laboratorios, diálisis…) Personas al cuidado de enfermos o niños: escuelas, guarderías. Comunidades cerradas: especialmente las de cuidado diurno, fuerzas armadas y de seguridad.

Trabajadores de higiene sanitaria Homosexuales Drogadictos Las personas que potencialmente pueden cumplir el papel de transmisores de la enfermedad (Ej.:manipuladores de alimentos) Población en general, con fines preventivos, en especial en niños de zonas endémicas, que concurren a guarderías

Síntomas Ictericia Fatiga Anorexia Náuseas y vómitos Fiebre leve Hipocolia Coluria Prurito generalizado

Enzimas hepáticas elevadas Pruebas serológicas Enzimas hepáticas elevadas AST/ALT x 10 veces el valor normal IgM Anti HAV (+): hasta los tres meses IgG Anti HAV (+): inmunidad de por vida

Prevención en contactos Inmunidad conferida se estima en 10 años o más Prevención en contactos Inmunoglobulina standard es 85% efectiva si se administra en forma intramuscular antes o hasta 7 días después del contacto con un infectado con HAV, siempre acompañado de vacuna.

HEPATITIS E

Hepatitis E (VHE) Transmisión: fecal oral, aguas contaminadas 40 días de incubación, más común en adultos jóvenes Mortalidad 1 – 3% ≥ 25% en mujeres embarazadas

Virus de Hepatitis E (HEV) Virus desnudo, esférico, icosaédrico Aproximadamente 32-34 nm de diámetro RNA de cadena simple y polaridad positiva.7.5kb de largo

Vias de transmisión Fecal-oral Agua contaminada (genotipos 1, 2, 4. 3?) o manejo inadecuado de excretas. Sospechada, altamente sugerida, no siempre documentada. Contacto directo con animales (genotipo 3 y 4) Sospechado. Contacto persona a persona. Escasamente documentada. convivientes (genotipo 1, 2 y 3) prácticas sexuales (genotipo 1) Alimentos Escasamente documentado (genotipo 3 y 4)

Manifestaciones clínicas que involucran al hígado en Hepatitis E Infección inaparente o asintomática Hepatitis anictérica (alteraciones bioquímicas) Hepatitis ictérica (similar a otras hepatitis virales) Hepatitis aguda sobre crónica Hepatitis severa que puede llegar a FHF

Enzimas hepáticas elevadas 30 y 120 días AST/ALT Gammaglutamil transpeptidasa (GGT)

Pruebas de laboratorio utilizadas para el diagnóstico HEV incluyen técnicas moleculares e inmunomicroscopía electrónica que detectan el virus en heces y/o suero, y pruebas serológicas para la identificación de anticuerpos anti HEV de clase IgM e IgG

ELISA (análisis enzimático ligado a un inmunoadsorbente) La fase aguda de la infección con el HEV presenta una respuesta inmune de la clase IgM que se describe como muy limitada y de corta duración En la práctica clínica sólo se investiga el anti HEV IgG, por ser este marcador de aparición precoz y mantenido en el tiempo ELISA (análisis enzimático ligado a un inmunoadsorbente)

HEPATITIS B

Hepatitis B Virus Reconocido en 1960 Cientifícamente clasificado como HEPADNAVIRUS Contiene ADN

Prevalencia de Hepatitis B 2000 millones personas infectadas

Drogadictos intravenosos Niños de inmigrantes con alta prevalencia HBV Drogadictos intravenosos Historia de enfermedades de transmisión sexual Múltiples parejas Hombres que tienen sexo con Hombres Infantes nacidos de madres portadoras Trabajadores de la salud

Pacientes en hemodiálisis Contacto sexual con personas infectadas Personas con Pearcing Pacientes en hemodiálisis Contacto sexual con personas infectadas Pacientes trasplantados, con órganos de donantes con infección oculta de Hepatitis B (z. endémicas) Hombres que tienen sexo con Hombres Infantes nacidos de madres portadoras Trabajadores de la salud

30-40% de los casos no se puede identificar la vía de transmisión Formas de transmisión SEXUAL PARENTERAL PERINATAL 30-40% de los casos no se puede identificar la vía de transmisión

Todos los pacientes deben considerarse infectados con virus de transmisión hemática y tomar todas las medidas de bioseguridad En consecuencia Personal vacunado uso de medios de barrera Nunca encapuchar agujas Uso descartables Eliminación adecuada de deshechos biológicos

Infección por HBV Cirrosis HCC Hepatitis Fulminante (<1%) Aguda (35%) Asintomática (65%) Infección crónica (<5%) Portadores inac. Hepatitis crónica Cirrosis HCC

SÍNTOMAS Astenia Pérdida de apetito Fiebre Diarrea Coluria e Hipocolia Ictericia Hepato y/o Esplenomegalia SÍNTOMAS 30 a 40% No presentan síntomas

HBV - Marcadores Serológicos HBsAg: Antígeno de Superficie Anti-HBc (total): Anticuerpo anti-core total Anti-HBc (IgM): Anticuerpo anti-core a clase IgM Anti-HBs: Anticuerpo anti-HBs HBeAg: Antígeno e Anti-HBeAg: Anticuerpo anti-e

HBV - Marcadores Moleculares HBV-DNA cualitativo HBV-DNA cuantitativo – Carga Viral Mutantes de Resistencia a antivirales Genotipos de HBV NAT en banco de sangre

Efectos de la Coinfección en la Historia Natural del HBV HIV HCV HDV Mayor evolución a la cronicidad (HIV) Mayor severidad de la hepatitis crónica Riesgo más elevado de Cirrosis y HCC Menor respuesta al tratamiento

Infección crónica 90% de infantes infectados de madres portadoras con HBV, al van a la cronicidad al año

Inmunoprofilaxis activa: vacuna Inmunoprofilaxis pasiva: IGHI Inmunoglobulina hiperinmune

Hepatitis B: Vacuna Vacuna de contra Hepatitis B se da en tres dosis 0 -1 – 6 meses. En forma intramuscular (DELTOIDES) Efectiva protección hasta 25 años Es recomendada en infantes de madres portadoras Niños y adolescente Adultos de riesgo

Post-expuestos 1 dosis de IGHI+ esquema habitual de vacunación Exposición perinatal (24 hs del nacimiento) 85-95% efectividad testeo entre los 9 y 15 meses Exposición cutáneo o mucosa, sangre o fluidos de pacientes AgHBs (+) (hasta 7 días) 75% efectividad Contacto sexual (hasta 7 días)

HEPATITIS D

Se lo denomina virus D (VHD) Dr. Rizzetto (1977) descubre un nuevo antígeno en los hepatocitos de pacientes con Hepatitis crónica a virus B Se lo denomina virus D (VHD) Agente, defectuoso, es satélite y requiere del virus B para su replicación

Coinfección Exposición de un individuo susceptible simultáneamente al virus B y D Su manifestación clínica es indistinguible de una hepatitis B clásica, aunque frecuentemente es más grave y puede tener un curso bifásico. Frecuentemente se recupera, ya que depende del virus B para su replicación La tasa de cronicidad de la hepatitis B (5% en adultos) no es afectada por la presencia de coinfección con virus D

Superinfección Ocurre cuando un sujeto portador crónico de hepatitis B, es expuesto a virus D. Se manifiesta frecuentemente como una hepatitis grave y en casi todos los pacientes se hace crónica.

HEPATITIS C

Hepatitis C ARN cadena simple (1989) Familia Flaviridae

Ciclo replicativo de VHC

HCV es encontrado en la sangre y fluidos corporales ( Ej. Semen, fluidos vaginales) de personas infectadas Período de incubación (Entre exposición inicial a la aparición de síntomas de enfermedad) es entre 7 a 9 semanas.

PREVALENCE OF CHRONIC HEPATITIS C INFECTION > 2.9% 2,0 - 2,9% 1,0 - 1,9% < 1,0% Thompson ND et al; Nonhospital health care–associated hepatitis B and C virus transmission: United States, 1998–2008. Ann Intern Med; 150(1):33–9; 2009. No data

Hepatitis C Virus Historia natural Hepatitis aguda Resolución 15% Hepatitis crónica 85% Estable 80% (68%) Cirrhosis 20% (17%) The next slide illustrates the natural history of HCV infection. As previously mentioned, a small percentage of individuals will go on to spontaneous resolution—about 15%—whereas 85% develop chronic disease. Of this 85% who develop chronic disease, about 80%, (68% of all infected individuals), will have stable chronic hepatitis without significant progression over the next 20 years. By contrast, 20% of those who develop chronic disease (17% of all infected individuals) will develop cirrhosis over the next 20-25 years. Of these cirrhotic patients, many will continue to progress slowly, and about 25% will rapidly develop hepatocellular carcinoma (HCC) or liver failure. Thus, liver cancer and liver failure occur in approximately 4% of patients who are exposed to HCV over a 20- to 25-year period. Lenta progresión 75% (13%) HCC Falla Hepática 25% (4%)

Hepatitis C Virus Infección aguda Resolución espontánea 15% As previously mentioned, the majority of individuals exposed to HCV will develop chronic infection; however, 15% of patients exposed to HCV are somehow capable of spontaneously resolving this infection. Research is currently ongoing to better understand how these people can resolve their infection, and this may shed some light on how to better treat hepatitis C in the future. Crónica 85% Alter MJ, et al. N Eng J Med. 1999;341:556-562.

HEPATITIS C Factores de riesgo Serología: TEST Anti HVC(Elisa) ALT(GPT) Persistentemente elevada Factores de riesgo Serología: Anti HVC(Elisa) TEST Suplementario RIBA o LIA

VIROLOGÍA MOLECULAR bDNA branched PCR RNA del virus C (CUALITATIVA) PCR RNA del virus C (CUANTITATIVA) Ó CARGA VIRAL

Clasificación de Simmonds Genotipos Clasificación de Simmonds

Factores que influyen a la “PROGRESIÓN”

Hepatitis crónica a virus C Manifestación extrahepática Crioglobulinemia mixta esencial Glomerulonepritis Porfiria cutánea tarda Vasculitis leucocitoclástica Úlcera corneal de MOOREN Limfona no Hodking Tiroiditis Autoinmune Diabetes mellitus Hepatitis C is associated with many extrahepatic manifestations, including nonspecific antibody production, essential mixed cryoglobulinemia, glomerular nephritis, porphyria cutanea tarda (PCT), leukoclastic vasculitis, non-Hodgkin’s lymphoma, autoimmune thyroiditis, diabetes, and Sjögren’s syndrome.

Carcinoma Hepatocelular (HCC) Se ha incrementado en los países occidentales y actualmente es la quinta causa de cáncer y la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo Afecta principalmente a pacientes con cirrosis de cualquier etiología Bosch, F.X., Ribes, J., Díaz, M., Cleries, R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology; 127: S5-S16; 2004

INCIDENCIA MUNDIAL DE HCC Alta (> 30:100,000) El-Serag HB, Gastroenterology 2004 Intermedia (3-30:100,000) Baja o datos no disponibles (< 3:100,000)