Clasificación de Agentes Antibacterianos según el sitio de acción Pared celular Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Cicloserina Metabolismo ácido tetrahidro fólico Sulfas Trimetoprima Espacio periplasmático Membrana celular ADN girasa quinolonas Inhibidores de la síntesis proteica Subunidad 30S Aminoglicósicos Tetraciclinas Subunidad 50S Macrólidos Lincosamidas Estreptograminas Cloramfenicol ARN polimerasa Rifamicina Figura 13 DHFA= ác dihidrofólico; THFA= ác tetrahidrofólico
Biosíntesis de la pared celular Etapa I
Biosíntesis de la pared celular Etapa I
Etapa II
Etapa II
Entrecruzamiento de cadenas del polímero peptidoglicano Biosíntesis de la pared celular Etapa III Gram (+) Entrecruzamiento de cadenas del polímero peptidoglicano
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● Antibióticos β-lactámicos Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su amplio espectro de acción y su baja toxicidad Aspectos estructurales β-lactámicos No Clásicos β-lactámicos Clásicos (1971) (1980) (1929/1942) (1976) (1976) (1949)
Antibióticos β-lactámicos Penicilinas ● Nomenclatura: Derivados del ácido penicilánico 3S,5R,6R
Antibióticos β-lactámicos Penicilinas ● Nomenclatura: Derivados del ácido penicilánico 3S,5R,6R
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● Antibióticos β-lactámicos Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su amplio espectro de acción y su baja toxicidad Aspectos estructurales ● Historia β-lactámicos Clásicos → Alexander Fleming 1929
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● Antibióticos β-lactámicos Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su amplio espectro de acción y su baja toxicidad ● Historia → Howard Florey, Ernest Chain; 1942-1943 β-lactámicos Clásicos Producción industrial de penicilina Tratamiento de heridos de la Segunda Guerra Mundial → Sheehan, primera síntesis total (1958)
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● Antibióticos β-lactámicos. Mecanismo de acción Los antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo la última etapa de la biosíntesis de la pared celular: el entrecruzamiento de las cadenas de peptidoglicano
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● Antibióticos β-lactámicos
Antibióticos β-lactámicos Porqué la β-lactama es más reactiva frente a nucleófilos (la enzima) que el enlace peptidico? ● Tensión del anillo β-lactámico ● Mayor carácter electrofílico de carbono carbonílico Comparación de la estructura de la penicilina y la D-Ala-D-Ala del peptidoglicano
Antibióticos β-lactámicos
Antibióticos β-lactámicos ● Muy baja toxicidad “Fármaco maravilloso” ● Amplio espectro de actividad RESISTENCIA BACTERIANA ● Variación en la permeabilidad de las bacterias ● Variación en la afinidad por la enzima ● β-lactamasas
Antibióticos β-lactámicos
Antibióticos β-lactámicos Resistencia Bacteriana debida a β-lactamasas Figura 104 Figura 105
Antibióticos β-lactámicos
Antibióticos β-lactámicos Penicilinas ● Penicilinas Naturales: Actividad antibacteriana Mayormente Gram (+) Formas de administración IM, IV oral Estabilidad frente a β-lactamasas Estabilidad medio ácido baja mala buena
Antibióticos β-lactámicos Penicilinas ● Estabilidad en medio básico:
Antibióticos β-lactámicos Penicilinas ● Estabilidad en medio ácido (participación del grupo carbonilo de la cadena lateral) Figura 112
Antibióticos β-lactámicos Penicilinas ● Penicilinas Naturales: Actividad antibacteriana Mayormente Gram (+) Formas de administración IM, IV oral Estabilidad frente a β-lactamasas Estabilidad medio ácido baja mala buena
Antibióticos β-lactámicos Penicilinas
Antibióticos β-lactámicos Penicilinas ● Penicilinas semisintéticas: Síntesis de Penicilinas modificadas:
Penicilinas Semisintéticas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas resistentes a β-lactamasas: Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa ataque el carbonilo β-lactámico Meticilina: ● Baja estabilidad en medio ácido ● Actividad principalmente Gram (+)
Penicilinas Semisintéticas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas resistentes a β-lactamasas: Isoxazolil penicilinas: ● Estables en medio ácido Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa ataque el carbonilo β-lactámico Meticilina: ● Baja estabilidad en medio ácido ● Actividad principalmente Gram (+)
Penicilinas Semisintéticas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas) ● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)] ● Buena estabilidad en medio ácido ● Sensibles a β-lactamasas ● Vía de administración: IM-IV/oral
Penicilinas Semisintéticas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas) ● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)] ● Buena estabilidad en medio ácido ● Sensibles a β-lactamasas ● Vía de administración: IM-IV/oral El profármaco no es activo "per se", sino que está diseñado para que un proceso metabólico en el organismo libere el verdadero compuesto activo. El objetivo es facilitar la llegada del fármaco al sitio de acción.
Penicilinas Semisintéticas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Bacampicilina (es una prodroga)
Penicilinas Semisintéticas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas antipseudomonas ● Activas contra pseudomosas ● Vía de administración: IM-IV ● Sensibles a β-lactamasas
Penicilinas Semisintéticas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas antipseudomonas
Penicilinas Semisintéticas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas antipseudomonas
Penicilinas Semisintéticas Resistente a β-lactamasas Antibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas antipseudomonas Resistente a β-lactamasas Activo contra Pseudomonas (salvo P. aeruginosa) y contra otras bacterias Gram (-)
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas Aspectos estructurales β-lactámicos Clásicos (1929/1942) (1949)
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas Hongo Género Cephalosporium
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas Clasificación PRIMERA GENERACIÓN ● Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-) SEGUNDA GENERACIÓN ● Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplían el espectro Gram (-) respecto a la primera generación TERCERA GENERACIÓN ● Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes (buena resistencia a β-lactamasas). CUARTA GENERACIÓN ● Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas Mecanismo de acción Inhiben la transpeptidasa y por lo tanto el entrecruzamiento de cadena del peptidoglicano, constituyente de la pared celular.
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN Figura 118
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN Administración oral
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas SEGUNDA GENERACIÓN
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas SEGUNDA GENERACIÓN Cefamicinas ● Estabilidad frente a β-lactamasas ● Estabilidad frente a estearasas
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas TERCERA GENERACIÓN Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes. ● Estabilidad frente a β-lactamasas ● Actividad Gram (-) ● Estabilidad frente a estearasas [Activ. Gram (-)] ● Actividad antipseudomonas
Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas CUARTA GENERACIÓN Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b