Disminución de la actividad excitadora de neuronas inhibidoras corticales parvalbúmina-positivas en un modelo de ratón con cromosoma X frágil. Gibson J.; Huber K. Las diferencias en la transmisión de señales en neuronas inhibidoras corticales pueden ser la base fenotípica de los transtornos neuronales asociados al FRAXA University of Texas Southwestern Medical Center PALABRAS CLAVE: FRAXA, neuronas inhibidoras corticales, transmisión de señales El estudio ha sido diseñado con el fin de responder una cuestión crucial en la investigación del cromosoma X frágil: ¿el defecto en la neurotransmisión inhibitoria en pacientes con Síndrome de X frágil es un síntoma o un efecto secundario que surge debido al defecto en la regulación de las vías glutamatérgicas? Si se trata de un problema primario, los fármacos que bloqueen receptores mGluR no son efectivos en el tratamiento de este aspecto del Síndrome de X frágil. Por otra parte, si es un efecto secundario, este hecho añadiría evidencias mayores que soportan la teoría de los receptores mGluR. Las neuronas corticales de los pacientes con cromosoma X frágil y de ratones estudiados con el Síndrome de X frágil poseen espinas dendríticas alargadas, así como una mayor densidad de espinas. Se han identificado, además, alteraciones en la plasticidad sináptica. Sin embargo, el comportamiento alterado y la epilepsia que se presentan en el Síndrome de X frágil no están mediados por estas características, sino por la intensidad y las propiedades temporales de las conexiones sinápticas entre diferentes tipos neuronales. La conectividad sináptica básica de los circuitos neuronales debe ser, por tanto, distinta en los pacientes afectados. Hasta el momento no hay evidencias de este hecho. Por otra parte, una vez se encuentra una diferencia en la conectividad sináptica, ¿cómo se relaciona con las funciones cerebrales alteradas en pacientes? Hemos descubierto una disminución en la intensidad de excitación sináptica en un subtipo específico de neuronas inhibidoras, las neuronas inmunorreactivas a parvalbúmina (Parv+), en un ratón con Síndrome de X frágil (ratón con knockout Fmr1) Este hecho fue observado usando métodos electrofisiológicos en cortes cerebrales del córtex somatosensorial primario. Este decremento en la actividad excitadora podría estar relacionado con una menor activación de neuronas Parv+ in vivo. Este hecho puede conducir a una hipersensibilidad que desemboque en una epilepsia en pacientes con X frágil. Si se trata de un déficit cortical generalizado que se da en un gran número de áreas corticales es posible que sea el causante de los problemas cognitivos. Los receptores metabotropos de glutamato, como el del modelo de arriba, podrían ser la clave de la degeneración neuronal en el FRAXA Hoy por hoy estamos estudiando esta carencia con mayor detalle. Dado que los receptores metabotropos de glutamato tipo 1 (mGluR) regulan el desarrollo de la corteza somatosensorial y están aumentados en ratones con knockout Fmr1, planeamos probar la hipótesis de que una actividad exacerbada de receptores mGluR5 contribuye a este déficit en las redes neuronales corticales. BIBLIOGRAFÍA Bear MF, Huber KM, Warren ST et al. The mGluR theory of fragile X mental retardation. Trends Neurosci 2004; 27(7): Chuang SC, Zhao W, Bauchwitz R et al. Prolonged epileptiform discharges induced by altered group I metabotropic glutamate receptor-mediated synaptic responses in hippocampal slices of a fragile X mouse model. J Neurosci 2005; 25(35):