BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS Betalactámicos con importante y variada actividad antibacteriana. Betalactámicos con escasa actividad antibacteriana, pero capaces de unirse a las betalactamasas: Inhibidores de betalactamasas.

Acido clavulánico Sulbactam Tazobactam Oxazolidina Sulbactam Sulfona de ácido penicilánico Tazobactam 2-B-triazolylmethyl sulfona de ácido penicilánico

penicilinas

PENICILINAS

Tiazolidona Anillo Betalactámico

Penicilinas 1928. Alexander Fleming: Observación del Penicillium notatum produciendo una sustancia difusible: PENICILINA Penicilina: Mezcla de F-G-K-X. Administración local en ratones y conejos. Éxito en estos experimentos. Uso sistémico en humanos no fue posible. Usada como antiséptico local. Imposibilidad de aislar y purificar la penicilina. Pérdida de interés hasta finales de 1930s.

Penicilinas 1940. Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey: Administración de penicilina subcutánea a ratón con infección estreptocócica. 1ª administración sistémica a un humano en 1941. Inicio de la carrera de las penicilinas. Estímulo para el desarrollo de las cefalosporinas y otros betaláctamicos. Inicio para la obtención de otros antibióticos.

Penicilinas Que descubrió Fleming? Penicilina X – G – F – K Mezcla de penicilinas. Diferente precursor de cadena lateral: Penicilina X – G – F – K

Penicilinas Comparación de actividad: Penicilina G la mas activa. Cadena lateral: Propiedades farmacológicas. Penicilina G: Acido fenilacético (grupo benzil).

Penicilinas

Penicilinas Adición de: Na: Penicilina G sódica. K: Penicilina G potásica. Procaína: Penicilina G procaínica. Amonio: Penicilina G benzatínica. Clemizol: Clemizol penicilina

Penicilinas Hidrólisis de las penicilinas en acidez gástrica. Alteración de la cadena lateral de la penicilina G y X. Obtención de las primeras penicilinas orales. Semisintéticas?

Penicilinas Pnc X: Fenoxipenicilinas: Fenoximetil penicilina (Pnc V) Fenoxietil penicilina (Feniticilina). Fenoxipropil penicilina (Propicilina). Fenoxibenzil penicilina (Fenbenicilina). Dicloro-fenoximetil penicilina (Clometicilina).

Penicilinas Penicilinas semisintéticas: Conseguir penicilinas estables a la betalactamasa producida por el Estafilococo aureus. Mejorar la absorción oral de las penicilinas. Mejorar el espectro de las penicilinas sobre bacterias Gram negativas.

Penicilinas 1957. Penicillium chrysogenum: Fermentación de la Penicilina G: Deacilación. Deacilación enzimática – Deacilación química Núcleo de la penicilina

Penicilinas Penicilinas semisintéticas: 1960: Meticilina. 1961: Ampicilina. 1962: Naficilina – Oxacilina - Cloxacilina 1964: Amoxicilina. 1967: Carbencilina. 1970: Ticarcilina. 1970: Flucloxacilina. 1975: Azolocilina- Mezlocilina y Pipercilina. 1980: Amoxicilina-Acido clavulánico. 1981: Temocilina.

Penicilina G o benzilpenicilina Penicilina X PNC sódica PNC potásica PNC procainica PNC benzatínica Clemizol PNC Fenoximetil PNC (Pnc V) Fenoxietil PNC (Feniticilina) Penicillium Notatum: 1928 Penicilina G o benzilpenicilina Penicilina X Penicillium Chrysogenum: 1957 Acido 6 aminopenicilánico Carboxilación Aminación Amidación 1960: Meticilina Naficilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina 1967: Carbencilina Ticarcilina Temocilina 1961: Ampicilina Hidroxilación Esterificación Acilación 1964: Amoxicilina Bacampicilina Pivampicilina Ciclacilina Epicilina Hetacilina 1975: Azlocilina Mezlocilina Pipercilina Apalcilina

Penicilina G o benzilpenicilina Penicilina X PNC sódica PNC potásica PNC procainica PNC benzatínica Clemizol PNC Fenoximetil PNC (Pnc V) Fenoxietil PNC (Feniticilina) Penicillium Notatum: 1928 Penicilina G o benzilpenicilina Penicilina X Penicilinas naturales Penicillium Chrysogenum: 1957 Acido 6 aminopenicilánico Penicilinas antiestafilocócicas o de espectro reducido Carboxilación Aminación Amidación 1960: Meticilina Naficilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina 1967: Carbencilina Ticarcilina Temocilina 1961: Ampicilina Hidroxilación Esterificación Acilación Aminohidroxi- Penicilinas ó de espectro ámpliado 1964: Amoxicilina Bacampicilina Pivampicilina Ciclacilina Epicilina Hetacilina 1975: Azlocilina Mezlocilina Pipercilina Apalcilina Penicilina antipseudomonas ó de espectro ámplio

1 2 3 DNA Purinas 3 4

Betalactámicos: Glucopéptidos: Fosfomicina Cicloserina Bacitracina 1.- INHIBICION DE LA SINTESIS DE PARED BACTERIANA: Betalactámicos: Penicilinas Cefalosporinas Carbapenems Monobactámicos Glucopéptidos: Vancomicina Teicoplanin Fosfomicina Cicloserina Bacitracina Ristocetina DNA RNA Purinas 30S 50S

1 FOSFOMICINA UDP-NaG L-ala Fosfoenolpiruvato UDP-NaM CICLOSERINA D-ala D-ala D-glu D-lis D-ala-L-ala UDP-NaM-tripéptido UDP-NaM-pentapéptido

2 UDP-NaM-pentapéptido UMP Lip-P Lip-P-P-NaM-pentapéptido Pi UDP Lip-P-P-NaM-NaG pentapéptido BACITRACINA Lip-P-P

3 4 Lip-P-P-NaM-NaG pentapéptido Lip-P-P GLUCOPEPTIDOS RISTOCETINA Mucopéptido 4 D-ala Mucopéptido-NaG-NaM-pentapéptido BETALACTAMICOS Mucopéptido-NaG-NaM-pentapéptido

PENICILINAS Mecanismo de acción: Union a las proteínas fijadoras de penicilina. Inhibición de la trans, carboxi y endopeptidación. Activación de enzimas autolíticas.

Protéinas fijadoras de penicilina. PBP. Cápsula Membrana externa Pared Espacio periplasmático PBP2 PBP3 PBP1 PBP4 Membrana citoplasmática

Protéinas fijadoras de penicilina: PBP. Enzimas unidas a la membrana bacteriana. Bajo y alto peso molecular. 4 a 8 PBP por bacteria, compartidas y particulares. Variable afinidad de las PBP por las distintas penicilinas. DD-Peptidasas: Transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Blanco para las penicilinas: Mimetismo.

Mecanismo de acción de las penicilinas. Cápsula Pared p p p Inhibición de la Síntesis de la pared PBP PBP PBP Membrana Lisis bacteriana Activación de autolisinas

Inhibición de la síntesis Mecanismo de acción de las penicilinas: P 1. Penetración. 2. Resistencia enzimática. P Betalactamasas PBP Inhibición de la síntesis Pared bacteriana 3. Sitio de fijación adecuado.

X P P Resistencia bacteriana a las penicilinas: P P P PBPm 2. Inactivación enzimática por betalac- tamasas. P P 1. Impermeabilidad y eflujo P P X P PBPm 3. Sitio de fijación alterado PBP mutadas.

PENICILINAS Mecanismos de resistencia: Destrucción por betalactamasas: El más importante. Impermeabilidad o expulsión del antibiótico fuera de la bacteria. Producción de PBP de baja afinidad por los betalactámicos.

Resistencia por producción de enzimas. BL A + P BL P BL BL P PBP

Resistencia por impermeabilidad y eflujo. + + P

Resistencia por sitio de union alterado. + P P P PBP PBP PBP

VIDA MEDIA Y CONCENTRACION PENICILINAS ANTIBIOTICO PNC G PNC PROCAINICA PNC BENZATINICA FENOXIMETIL PNC AMOXICILINA AMPICILINA METICILINA DICLOXACILINA CARBENICILINA VIDA 1/2 HORAS 0.5 1.4 0.8 1.0 DOSIS Mgrs o UI 1000000 1200000 250 500 1000 4000 VIA EV IM ORAL SUERO uGrs/ml 20 5 1 3 10 25 8 250 ORINA uGr/ml 1000 500 50 300 400 5000 LCR 3 < 1 --- 4 20

CONCENTRACIONES INHIBITORIAS MINIMAS COCOS GRAM POSITIVOS Y NEGATIVOS PNC-G 0.01 0.005 3.0 0.2 0.02 25.0 0.05 AMPI AMOXI 0.02 0.05 1.5 0.2 25.0 0.03 METI 0.1 0.2 25.5 2.0 1.0 0.8 12.0 6.0 OXA CLOXA DICLO 0.04 0.08 0.1 25.0 0.6 0.3 0.4 0.2 12.0 6.0 CARBE TICAR 0.4 0.2 50.0 1.2 25.0 0.8 0.3 0.1 AZLO MEZL PIPE 0.02 0.16 0.12 1.5 0.8 25.0 1.6 0.05 GERMEN NEUMOCOCO ESTREPTO GRUPO A ESTREPTO GRUPO B ESTREPTO VIRIDANS ENTEROCOCO FECALIS PEPTOESTREPTOCOCO ESTAFILO A. BL- ESTAFILO A. BL+ ESTAFILOCOCO E. GONOCOCO MENINGOCOCO

CONCENTRACIONES INHIBITORIAS MINIMAS ENTEROBACTERIAS Y PSEUDOMONAS ugrs/ml GERMEN E. COLI PROTEUS M. KLEBSIELLA sp ENTEROBACTER sp SERRATIA SALMONELLA SHIGELLA PROTEUS V. PSEUDOMONA SP PSEUDOMONA A. PNC-G 100.0 50.0 400.0 500.0 10.0 20.0 AMPI AMOXI 3.0 200.0 500.0 1.5 OXA 1000.0 500.0 CARBE TICAR 6.0 1.5 400.0 50.0 1000.0 3.0 12.0 100.0 AZLO MEZLO PIPER 8.0 1.0 16.0 32.0 4.0 100.0

CONCENTRACIONES INHIBITORIAS MINIMAS GERMENES SELECCIONADOS Y ANAEROBIOS ugrs/ml GERMEN CLOSTRIDIUM P. CORINEBAC. D. LISTERIA M. H. INFLUENZAE b BACTEROIDES M. FUSEBACTERIUM N. BACTEROIDES Fr. PNC-G 0.5 0.1 0.8 32.0 AMPI AMOXI 0.05 0.02 0.5 0.1 32.0 OXA 0.5 0.1 4.0 25.0 100.0 500.0 CARBE TICAR 0.5 0.1 4.0 64.0 AZLO MEZLO PIPER 0.05 1.0 0.5 0.1 0.2 32.0

PENICILINAS: Espectro antibacteriano. NAT AMINO PSEUDO ESTAF AEROBIOS Gram + 4E 4 4 3 Estafil 0 0 0 4E Entero 4 4E 4 0 Gram-C 4 4 4 0 Gram-B 0 3 4E 0 Pseudo 0 0 4E 0 ANAEROBI Gram + 4E 4 4 0 Gram - 2 2 2 0 TREPONEM 4E 3 2 0

PENICILINAS 1.Penicilinas naturales: Acido lábiles. Sódica y potásica por vía IM y EV Clemizol, procaínica y benzatínica son de depósito solo IM. La fenoximetil y fenoxietil son derivados de la penicilina V y feniticilina son orales. Se absorben la mitad de lo administrado. Son eliminadas todas por vía renal, por secreción.

Farmacocinética de la benzilpenicilina (600 mg E.V.) Concentración máxima 12 ug/ml Tiempo máximo 0.5 horas Volumen de distribución 0.35 litros/Kg Unión a las proteínas 45 – 65 % Vida media Metabolismo 15 % Eliminación urinaria 70 – 90 %

Penicilinas de depósito Dosis u.i Tiempo de reabsorción Intervalo de dosis Efecto secundario Procaínica 50.000 kpd 800.000 2.400.000 12 – 24 horas 12 horas Alergénica Convulsiones Benzatínica 600.000 3 – 4 semanas 21 dias Dolor Espasmo arterial Clemizol 24 horas

Farmacocinética de las fenoxipenicilinas Dosis Mg Cmax. Ug/ml Tmax. Hrs. T1/2 Unión Prot. % Elimin. Urin. % Penicilina V 500 3.8 0.75 0.5 60 45 Feneticilina 600 3.4 0.3 80 30 Propicilina 700 7.1 2.5 85 50

Penicilina G sodica El Na le da la propiedad de ser acuosa. Por vía EV el efecto es rápido. Se puede utilizar por vía IM: Efecto en 30 a 60 minutos. Dolor en el lugar de la inyección. Se degrada rápidamente en medio ácido. No recomendable por vía oral. Vida media corta.

Penicilina G sodica Administración cada 4 horas EV o infusión continua. Unión a las proteínas: 50%. Eliminada por los riñones, secreción. Poco es excretado por el hígado. Ajustar dosis en insuficiencia renal. Considerar el Na en pacientes con problemas cardiacos o renales.

Penicilina G procáinica Menos dolorosa en aplicación IM. La absorción es lenta, 12 horas. Conc. máxima a las 2 a 4 horas (2 ug/ml). Concentración baja a 24 horas (0.2 ug/ml). Se administra cada 12 a 24 horas IM. Es la mas alergénica. Contraindicada en alérgicos a la procaína. Trastornos neurológicos por vía EV.

Penicilina G benzatínica Aplicación IM, dolorosa. Liberación lenta. Conc. máxima: 24 horas (1 ug/ml) Niveles bajos a 3 semanas (0.015 ug/ml). Administración cada 3 semanas. Distribución tisular buena pero baja. Eliminación renal por secreción. No administrar a menores de 3 años.

Fenoxipenicilinas Fenoximetilpenicilina: Penicilina V. Administración oral y EV. Mas estable en medio ácido. Los alimentos reducen su absorción. Menor actividad que la penicilina G. Baja - aceptable concentración plasmática. Moderada unión a las proteínas. Vida media corta. Eliminación renal importante.

Fenoxipenicilinas Fenoxietilpenicilina: Feneticilina. Administración oral con biodisponibilidad cerca al 50%. Los alimentos reducen su absorción. Menor actividad que la penicilina V. Igual concentración plasmática, pero mayor unión a las proteínas que la penicilina V. Vida media corta. Eliminación renal importante.

Actividad in vitro de las penicilinas naturales Organismo MIC ug/ml Penicilina G Penicilina V Feneticilina Propicilina S. aureus B- 0.03 0.06 S. aureus B+ >128 S. Pyogenes 0.01 S. Pneumoniae E. Faecalis 2 4 C. Diphtheriae 0.2 B. Anthracis C. Perfringens 0.1 N. Meningitidis 0.12 N. Gonorrhoeae B- N. Gonorrhoeae B+ >16 H. Influenzae B- 1 E. Coli K. Pneumoniae

Efectos secundarios de las penicilinas naturales Reacción Frecuencia % Penicilina > Alérgicas: Choque anafiláctico Urticaria temprana Edema de glotis Obstrucción bronquial 0.004 – 0.04 Penicilina G Anemia hemolítica Raro Trombocitopenia 1 - 4 Leucopenia Enfermedad del suero Dermatitis de contacto Actual. raro Todas, local.

Efectos secundarios de las penicilinas naturales Reacción Frecuencia % Idiopática: Rash de piel Fiebre Urticaria tardia 6 % 5 % Todas Diarrea 3 % Orales Disfunción plaquetaria Penicilina G dosis alta Convulsiones 0.13 %

CONTENIDO DE SODIO O POTASIO PENICILINAS ANTIBIOTICO CONTENIDO PENICILINA G SODICA 2.8 mEq Na/Gramo PENICILINA G POTASICA 0.3 mEq K/Gramo AMPICILINA 3.4 mEq Na/Gramo OXACILINA 3.1 mEq Na/Gramo CARBENICILINA 5.7 mEq Na/Gramo TICARCILINA 4.8 mEq Na/Gramo PIPERACILINA 1.8 mEq Na/Gramo MEZLOCILINA 1.8 mEq Na/Gramo AZLOCILINA 2.2 mEq Na/Gramo

PENICILINAS: Costo PENICILINA VIA $ PENICIINA G EV 98 PENICILINA V ORAL 7 AMPICILINA ORAL 8 AMPICILINA EV 220 AMOXICILINA ORAL 13 AMOXICILINA + IBL ORAL 30 OXACILINA EV 334 METICILINA EV 363 NAFICILINA EV 378 CARBENICILINA EV 340 TICARCILINA EV 466 TICARCILINA + IBL EV 667 MEZLOCILINA EV 480 PIPERCILINA EV 574 AZLOCILINA EV 600

PENICILINAS INDICACIONES: Inf. urinaria Faringitis Inf. biliar Otitis Sinusitis Epiglotitis Bronquitis Neumonia Inf. partes blandas Inf. ósea y articular Inf. urinaria Inf. biliar Inf. entérica Inf. Intrabdominal Bacteremia Inf. SNC Endocarditis Inf. transmisión sexual

Penicilinas naturales INDICACIONES: Faringitis Otitis Sinusitis Epiglotitis Bronquitis Neumonia Inf. partes blandas Inf. ósea y articular Inf. urinaria Inf. biliar Inf. entérica Inf. Intrabdominal Bacteremia Inf. SNC Endocarditis Inf. transmisión sexual

Penicilinas naturales Indicaciones Faringitis: Estreptococo piogenes. Estreptococo del grupo C y G. Arcanobacterium haemoliticum. Neisseria gonorreae. Neisseria meningitidis. Corinebacterium difteriae. Mycoplasma pneumoniae. Clamidia pneumoniae.

Penicilinas naturales Indicaciones Neumonia y bronquitis: Streptococcus pneumoniae: >80%. Mycoplasma pneumoniae. Staphilococcus aureus. Haemophilus influenzae. Chlamydia pneumoniae. Streptococcus pyogenes. Entéricos Gram negativos.

Penicilinas naturales Indicaciones Otitis y sinusitis agudas: Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus. Haemophilus influenzae. Streptococcus pyogenes. Infecciones de transmisión sexual: Sífilis. Gonorrea.

Penicilinas naturales Indicaciones Bacteremia – Sepsis - Endocarditis –Meningitis - Absceso cerebral: Streptococcus pneumoniae. Streptococcus viridans. Otros streptococcus. Anaerobios Gram positivos. Otras infecciones bacterianas.

Penicilinas naturales Indicaciones Profilaxis: Fiebre reumática. Streptococcus pyogenes. Endocarditis. Otros antibacterianos como opción. Cirugías de cavidad oral

Susceptibilidad de los estreptococos y enterococos a las penicilinas CIM: ugrs/ml Germen Penicilina G Ampicilina Amoxicilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Pipercilina Azlocilina Mezlocilina Estreptococo grupo A 0.005 0.02 0.04 Estreptococo grupo B 0.06 0.15 Estreptococo viridans 0.01 0.05 0.1 0.12 Enterococo fecalis 3.0 1.5 >25

Susceptibilidad del S. Pneumoniae: EEUU

Susceptibilidad del S. pneumoniae: 2000 Lugar Pnc-suceptible CIM:<0.06 ug/ml Pnc-intermedio CIM:0.12-1 ug/ml Pnc-resistente >2 ug/ml África 47.8 42.6 9.6 Europa oriental 85.4 6.8 7.8 Europa occidental 77.8 8.8 13.4 Lejano oriente 45.3 15.9 38.8 Oriente médio 45.5 29.0 25.5 América latina 63.4 23.3 13.3 USA 62.9 12.0 25.0 Total 68.8 13.5 18.2

Sensibilidad del neumococo (Chile-2000).

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE INVASIVO. Porcentaje de cepas resistentes. Inlasa – Bolivia. Año Nº Peni Cefot Clora Cotri Eritro Vanc 2001 28 25 - 33.3 16.7 2002 35 14.7 5.9 11.8 2003 20 9.5 4.8 14.3 2004 16 27.3 9.1 18.2 36.4 2005 24 41.7 29.2 8.3

NEUMOCOCO: HIAP (2002-2003) 1 2 1 7 25 24 25 1 17 14 7

SENSIBILIDAD DE LOS ENTEROCOCOS CIM90 ugrs/ml Antibiotico E. fecalis E. faecium Ampicilina 1 32 Penicilina 4 64 Piperacilina Imipenem 2 Vancomicina Teicoplanin Tetraciclina >16 Cloranfenicol 16 Eritromicina >256 Ciprofloxacina

PENICILINAS 2. Aminohidroxipenicilinas, de espectro ampliado: La ampicilina se absorbe 50%, la amoxicilina 80%, pero su vida media es mayor. Ambos pueden usarse por vía oral o parenteral. Muchos son esteres de ampicilina, que liberan ampicilina antes o después de absorberse. Se eliminan por el riñón por secreción tubular.

Amino-hidroxi-penicilinas Ampicilina. Amoxicilina. Epicilina. Azidocilina. Ciclacilina. Hetacilina. Metampicilina.

Prodrogas: Esteres de ampicilina Pivampicilina: Pivaloiloximetilampicilina. Bacampicilina: Etoxicarboniloxietilampicilina. Talampicilina: Ftalidilampicilina. Lenampicilina: Aciloxialiampicilina. Hetacilina: Dimetiloxofenilimidazolidinilampicilina. Sarpicilina: Hetacilina + ester metoximetil. Hetamoxicilina y sarmoxicilina.

Bacampicilina

Farmacocinética de las aminohidroxipenicilinas orales. Droga Dosis mg Absor oral Unión protei Cmax ug/ml T ½ hrs Elimin Urinar Ampicilina 500 48 18 5 0.8 29-60 Amoxicilina 85 17 8.5 1.2 44-79 Hetacilina 42 16 28-76 Epicilina 50 20 3.5 1 26-35 Metampicilina 19 1.9 33

Concentraciones en plasma ug/ml Farmacocinética de la ampicilina y amoxicilina por vía endovenosa. Antibiótico Concentraciones en plasma ug/ml Dosis mgrs 0 H 0.5 H 1 H 1.5 H 2 H 3H 6 H Amoxicilina 500 62.5 14.9 8.4 4.6 3.7 1.9 <0.5 Ampicilina 67.7 16 10 7.1 4.4 2.1 1.000 142.7 30.8 19 11.9 8.3 3.9 0.8 149.9 31.4 17.9 9.5 6.4 2.9

Biodisponibilidad de amoxicilina por via oral comparada a la vía endovenosa. Dosis mg C0hrs ug/ml Cmax ug/ml Tmax hrs C8hrs ug/ml 1000 EV 77.6 0.08 0.3 1000 VO 8.2 1.75

Actividad in vitro de las aminohidroxipenicilinas Organismo MIC ug/ml Ampicilina Amoxicilina Epicilina Ciclacilina S. aureus B- 0.1 1 S. aureus B+ >128 S. Pyogenes 0.05 S. Pneumoniae 0.03 0.5 E. Faecalis 2 L. Monocytogenes N. Meningitidis 0.06 N. Gonorrhoeae B- 0.12 N. Gonorrhoeae B+ >16 H. Influenzae 0.25 4 E. Coli >64 P. Mirabilis >32 Salmonella-Shigella 32 K. Pneumoniae SPACE

Ampicilina

Amino-hidroxi-penicilinas Ampicilina: Moderada disponibilidad por vía oral. Los alimentos reducen su absorción. De elección por vía endovenosa. Baja unión a las proteínas del plasma. Buena penetración tisular y a líquidos orgánicos. Vida media corta. Eliminación renal 85% y biliar 10%.

Amoxicilina HO---

Amino-hidroxi-penicilinas Amoxicilina: Casi total disponibilidad por vía oral. Los alimentos alteran poco su absorción. Baja unión a las proteínas del plasma. Buena penetración tisular y a líquidos. orgánicos. Vida media mas prolongada. Eliminación renal >85%. El antibacteriano mas usado en la actualidad.

Amino-hidroxi-penicilinas Hetacilina. Obtenido por condensación de acetona y ampicilina. Por vía parenteral libera ampicilina en el plasma. Por vía oral, libera ampicilina en el intestino. Los alimentos mejoran su absorción. Baja unión a las proteínas del plasma. Vida media mas prolongada. Eliminación renal 70%.

Amino-hidroxi-penicilinas Metampicilina: Condensación de formaldehido y ampicilina. En medio acuoso se hidroliza a ampicilina y formaldehido. Los alimentos no afectan su absorción. Después de su absorción, la farmacocinética es la misma que de la ampicilina. Vida media mas prolongada. Eliminación renal 35% y biliar >10%.

Amino-hidroxi-penicilinas Epicilina: Moderada disponibilidad por vía oral. Baja unión a las proteínas del plasma. Buena penetración tisular y a líquidos orgánicos. Corta vida media. Eliminación renal 33% en forma de epicilina y un metabolito activo, y extensa eliminación biliar.

PENICILINAS INDICACIONES: Inf. urinaria Faringitis Inf. biliar Otitis Sinusitis Epiglotitis Bronquitis Neumonia Inf. partes blandas Inf. ósea y articular Inf. urinaria Inf. biliar Inf. entérica Inf. Intrabdominal Bacteremia Inf. SNC Endocarditis Inf. transmisión sexual

Aminohidroxipenicilinas INDICACIONES: Faringitis Otitis Sinusitis Epiglotitis Bronquitis Neumonia Inf. partes blandas Inf. ósea y articular Inf. urinaria Inf. biliar Inf. entérica Inf. Intrabdominal Bacteremia Inf. SNC Endocarditis Inf. transmisión sexual

Porcentaje de resistencia de enterococcus sp Porcentaje de resistencia de enterococcus sp. a diferentes antimicrobianos (Chile-2000). Antimicrobiano E. faecalis E. faecium Ampicilina 5 88 Eritromicina 44 87 Ciprofloxacino 47 83 Nitrofurantoina 15 25 Vancomicina (8-16 ug/ml) 2 50 Vancomicina (>32 ug/ml) 29 Gentamicina (120 ug/ml) 37 40

ENTEROCOCO: HIAP ( 2002 – 2003)

ESCHERICHIA COLI. % de aislamientos resistentes. Cepas uropatógenas comunitarias. Inlasa – Bolivia. Año No. Amp Ctx Nor Gen Cep Sxt Nit Nal 1999 2309 73 7 16 13 48 69 17 2000 2472 8 14 43 74 12 26 2001 2417 5 15 42 61 11 24 2002 1767 72 18 45 65 10 2003 2390 80 2 35 64 33 2004 2398 31 32 67 2005 2682 71 40 2006 3693 25 68 2007 4960 62 37 28 27

ESCHERICHIA COLI: HIAP (2002-2003

Porcentaje de resistencia: CDC – 2001 (EEUU). Antibacteriano Salmonella no typhi Salmonella typhi Ampicilina 17 20 Amoxi-clavula 5 Ceftriaxona 2 Cloranfenicol 12 21 Ciprofloxacino 0.2 Acido nalidíxico 3 30 Tetraciclina Cotrimoxazol 28

SALMONELLA sp. % de aislamientos resistentes. Inlasa – Bolivia. Año Nº Amp Clor Cotri Nalid Cefot Cipro 1999 396 45 8 16 6 2 2000 602 47 10 21 3 2001 690 46 4 2002 512 57 7 2003 397 29 22 13 1 5 2004 202 52 43 11 2005 97 58 24 15 2006 116 48 37 14 9 2007 51 38 18

SALMONELLA TYPHI. % de cepas resistentes. Inlasa – Bolivia. Año Nº Amp Clor Cotri Nalid Cefot Cipro 1999 70 3 6 1 2000 114 4 5 2001 175 2 2002 128 2003 120 2004 92 25 8 33 10 12 2005 77 2006 35 2007 34 24 15

Datos de varios estudios entre los años 1964 y 2000 de trabajos controlados de fiebre tifoidea en el mundo Droga Multires % Falla clínica microb Resoluci Tº : días Recaída Portador fecal % Cloranfen 4.8 0.8 5.4 5.6 5.9 Cotrimoxa 9.3 6.0 1.7 3.5 Ampi-amo 7.9 1.2 6.4 2.2 4.1 Ceftriaxon 41 8.7 1.5 6.1 5.3 Cefexima 90 9.4 1.9 6.9 3.1 Fluoroqui 56 2.1 0.4 3.9 Azitromi 32 3.2 1.3 4.4 Aztreona 31 5.8 1

Resistencia de la shigella sp: CDC, 2001, EEUU Antimicrobiano Resistencia % Ampicilina 60 Cloranfenicol 21 Cotrimoxazol 47 Acido nalidíxico 12 Ciprofloxacino 0.3 Ceftriaxona 0.5 Tetraciclina 59

SHIGELLA sp. % de aislamientos resistentes. Inlasa – Bolivia. Año Nº Amp Clor Cotri Nalid Cefot Cipro 1999 560 67 55 68 4 2000 840 58 2001 881 73 69 5 2002 923 75 56 70 3 1 2003 467 28 60 6 2004 360 77 21 46 2 2005 241 24 62 12 7 2006 302 30 64 8 2007 221 14 10

SHIGELLA: HIAP (2002-2003)

REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION ALERGICAS Anafilaxia Urticaria temprana Anemia hemolítica Enfermedad del suero Dermatitis de contacto IDIOPATICA Rash de piel Fiebre Urticaria tardía FRECUENCIA % 0.004 - 0.4 Raro 4 - 8 > MEDICAMENTO Penicilina G Ampicilina

Penicilina G-Oxacilina Oxacilina-Naficilina REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION GASTROINTESTINAL Diarrea Enterocolitis HEMATOLOGICA Anemia hemolítica Trombocitopenia Disfunción plaquetaria HEPATICA > Nivel SGOT FRECUENCIA % 2 - 5 < 1 Raro 1 - 4 3 > MEDICAMENTO Ampicilina Penicilina G Penicilina G-Oxacilina Carbenicilina Oxacilina-Naficilina

REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION DISTURBIOS ELECTR. Hipernatremia Hipokalemia Hiperkalemia aguda NEUROLOGICOS Convulsiones RENAL Nefritis intersticial Cistitis hemorrágica Variable Raro 1 - 2 Carbenicilina Penicilina G Meticilina

(Oshiro)

CONTENIDO DE SODIO O POTASIO PENICILINAS ANTIBIOTICO CONTENIDO PENICILINA G SODICA 2.8 mEq Na/Gramo PENICILINA G POTASICA 0.3 mEq K/Gramo AMPICILINA 3.4 mEq Na/Gramo OXACILINA 3.1 mEq Na/Gramo CARBENICILINA 5.7 mEq Na/Gramo TICARCILINA 4.8 mEq Na/Gramo PIPERACILINA 1.8 mEq Na/Gramo MEZLOCILINA 1.8 mEq Na/Gramo AZLOCILINA 2.2 mEq Na/Gramo

PENICILINAS: Costo PENICILINA VIA $ PENICIINA G EV 98 PENICILINA V ORAL 7 AMPICILINA ORAL 8 AMPICILINA EV 220 AMOXICILINA ORAL 13 AMOXICILINA + IBL ORAL 30 OXACILINA EV 334 METICILINA EV 363 NAFICILINA EV 378 CARBENICILINA EV 340 TICARCILINA EV 466 TICARCILINA + IBL EV 667 MEZLOCILINA EV 480 PIPERCILINA EV 574 AZLOCILINA EV 600

PENICILINAS 3. Penicilinas antiestafilocócicas o de espectro reducido, isoxazolilpenicilinas: La oxa, cloxa, dicloxa y flucloxacilina se absorben en un 40, 50, 60 y 70 %, la naficilina y meticilina solo se usa por vía parenteral, son ácido lábiles. La dicloxacilina se une más a las proteínas que la oxacilina y la cloxacilina La flucloxacilina se absorbe mejor y se une menos a las proteínas. Su eliminación es por vía renal, secreción tubular.

Penicilinas antiestafilocócicas Meticilina. Naficilina. Anicilina Quinacilina Prazocilina Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina. Cloxacilina. Dicloxacilina. Flucloxacilina.

Farmacología de las penicilinas antiestafilocócicas. Penicilina Absor. Oral Alim.. <Abs. Unión prote. Metab % Cug/ml 500 mg Vida ½ Hrs Meticilina 35 10 0.5 Naficilina 87 Oxacilina 30 Si 93 45 6 Cloxacilina 50 94 20 Dicloxacilina 60 97 15 Flucloxacilina 70 85 0.8

Actividad de penicilinas M sobre el E. aureus. Droga CIM ug/ml Penicilina Sen Penicilina Res Benzilpenicilina 0.05 >128 Meticilina 2 Oxacilina 0.5 0.25 – 1.5 Naficilina 0.25 Anicilina Quinacilina

Actividad antibacteriana de las penicilinas del grupo M. CIM ug/ml Meticilina Naficilina Isoxazolil S. Aureus Pen s 1 0.12 S. Aureus Pen r 2 0.25 S. Pyogenes 0.06 S. Pneumoniae E. Faecalis 32 16 N. Meningitidis N. Gonorrhoeae Pen s 0.5 N. Gonorrhoeae Pen r 4 >64 E. coli >128 H. Influenzae Amp s 8

PENICILINAS INDICACIONES: Inf. urinaria Faringitis Inf. biliar Otitis Sinusitis Epiglotitis Bronquitis Neumonia Inf. partes blandas Inf. ósea y articular Inf. urinaria Inf. biliar Inf. entérica Inf. Intrabdominal Bacteremia Inf. SNC Endocarditis Inf. transmisión sexual

Penicilinas antiestafilocócicas INDICACIONES: Faringitis Otitis Sinusitis Epiglotitis Bronquitis Neumonia Inf. partes blandas Inf. ósea y articular Inf. urinaria Inf. biliar Inf. entérica Inf. Intrabdominal Bacteremia Inf. SNC Endocarditis Inf. transmisión sexual

Penicilinas antiestafilocócicas Infecciones de piel, partes blandas, hueso y articulaciones: Estafilococo aureus. Estreptococo del grupo A. Neumococo. Endocarditis. Bacteremia y sepsis. Profilaxis de endocarditis.

Resistencia del E. aureus a diferentes antimicrobianos (Chile-2001). %

Estafilococo aureus: Cepas comunitarias. Año N OXA ERI CIP GEN VAN TCY CHL CLI 2001 3024 7.2 21 13 12 20.6 29 2002 1107 9.8 16.6 14 11 18.8 16 8.9 2003 1552 18 19 15 22 2004 1167 36 9 7 2005 871 41 23 10 2006 1689 35 20 5 8 2007 1747 24 17 Clave: OXA= oxacilina = meticilina; ERI= eritromicina; CIP =ciprofloxacino; GEN= gentamicina; VAN= vancomicina; TCY= tetraciclina; CHL =cloranfenicol; CLI =clindamicina. Datos: Laboratorio Nacional de Referencia en Bacterología Clínica, INLASA

Estafilococo aureus: Cepas intrahospitalarias Año N OXA ERI CIP GEN VAN TCY CHL CLI 2001 645 18 24 14 27 28 - 2002 563 22,2 18,1 27,2 28,6 14,2 2003 1030 34 32 29 37 31 2004 685 38 40 30 20 16 2005 695 55 39 41 21 23 2006 1253 56 35 47 19 2007 2054 60 48 43 Clave: OXA= oxacilina = meticilina; ERI= eritromicina; CIP =ciprofloxacino; GEN= gentamicina; VAN= vancomicina; TCY= tetraciclina; CHL =cloranfenicol; CLI =clindamicina. Datos: Laboratorio Nacional de Referencia en Bacterología Clínica, INLASA

STAPHYLOCOCCUS AUREUS HIAP (2002-2003) 34% 5% 5% 85% 16% 25% 0% 33% 12% 31%

Reaciones adversas a las penicilinas antiestafilocócicas. Droga Reacción adversa mas comun Cloxacilina Náuseas, diarrea. Dicloxacilina Náuseas, diarrea, cistitis hemorrágica. Oxacilina Náuseas, diarrea, fiebre, test de función hepática anormales, neurotoxicidad. Meticilina Fiebre, nefritis intersticial, leucopénia. Naficilina Nefropatía, neutropénia, necrosis tisular en extravasación. (Oshiro)

CONTENIDO DE SODIO O POTASIO PENICILINAS ANTIBIOTICO CONTENIDO PENICILINA G SODICA 2.8 mEq Na/Gramo PENICILINA G POTASICA 0.3 mEq K/Gramo AMPICILINA 3.4 mEq Na/Gramo OXACILINA 3.1 mEq Na/Gramo CARBENICILINA 5.7 mEq Na/Gramo TICARCILINA 4.8 mEq Na/Gramo PIPERACILINA 1.8 mEq Na/Gramo MEZLOCILINA 1.8 mEq Na/Gramo AZLOCILINA 2.2 mEq Na/Gramo

PENICILINAS: Costo PENICILINA VIA $ PENICIINA G EV 98 PENICILINA V ORAL 7 AMPICILINA ORAL 8 AMPICILINA EV 220 AMOXICILINA ORAL 13 AMOXICILINA + IBL ORAL 30 OXACILINA EV 334 METICILINA EV 363 NAFICILINA EV 378 CARBENICILINA EV 340 TICARCILINA EV 466 TICARCILINA + IBL EV 667 MEZLOCILINA EV 480 PIPERCILINA EV 574 AZLOCILINA EV 600

Penicilinas antiestafilocócicas Meticilina: 2-6 dimetoxifenilpenicilina. La primera penicilina semisintética penicilinasa resistente. Se inactiva con la acidez gástrica, solo se administra por vía parenteral. Unión baja a las proteínas, 35%. Excretado por el riñón. Por la bilis 3%. Toxicidad similar a las penicilinas. Nefritis intersticial.

Penicilinas antiestafilocócicas Naficilina: 2-etoxi, 1 naftilpenicilina. Mayor actividad intrínseca que la meticilina contra estafilococos y estreptococos. Absorción intestinal errática, vía preferida EV. Alta unión a proteinas, 87%. Vida media corta. Elevado metabolismo en el hígado a metabolitos inactivos.. Eliminación principal por riñón, 8% por la bilis.

Penicilinas antiestafilocócicas Oxacilina: Absorción intestinal baja. 1 a 2 horas antes de los alimentos. Unión a proteínas alta, pero menor que la cloxacilina. Vida media corta. Metabolizado en el hígado en poca cantidad. Excretado por el riñón, poco por la bilis.

Penicilinas antiestafilocócicas Cloxacilina: 1 a 2 horas antes de los alimentos. Absorción intestinal más baja que la dicloxacicilina. Unión a proteínas alta, pero menor que la dicloxacilina, igual droga libre. Vida media corta. Metabolizado en el hígado en poca cantidad. Excretado por el riñón, por la bilis (20%).

Penicilinas antiestafilocócicas Dicloxacilina: 1 a 2 horas antes de los alimentos. Absorción intestinal superior a la cloxacicilina. Unión a proteínas mas elevada que la cloxacilina, igual droga libre. Vida media corta. Metabolizado en el hígado en poca cantidad. Excretado por el riñón, por la bilis (20%).

Penicilinas antiestafilocócicas Flucloxacilina o floxacilina: 1 a 2 horas antes de los alimentos. Absorción intestinal superior a la cloxacicilina y dicloxacilina. Unión a proteínas inferior a cloxacilina y dicloxacilina, mayor droga libre. Vida media más larga. Metabolizado en el hígado en poca cantidad. Excretado por el riñón 80%, por la bilis (20%).

PENICILINAS 4 .PNC de ámplio espectro o antipseudomonas. Carboxipenicilinas y ureidopenicilinas: Son ácido lábiles, solo para uso parenteral. Son las penicilinas de mayor espectro. Tienen excelente acción contra Pseudomona aeruginosa. Su uso esta indicado en casos especiales. Se eliminan por vía renal, por secreción tubular.

Penicilinas de amplio espectro Carboxipenicilinas: Carbenicilina. Ticarcilina Temocilina Carfecilina Carindacilina Sulbenicilina Ureido penicilinas: Pipercilina Azlocilina Mezlocilina Apalcilina Furazlocilina Pirbenicilina

Farmacocinética de las penicilinas de amplio espectro por vía endovenosa. Droga Dosis gr/min Unión protei Cmax ug/ml T ½ hrs Elimin Urinar % Elim biliar % Pipercilina 2 / 60’ 22 41 1 60 10 -15 Azlocilina 40 368 5 – 10 Mezlocilina 30 304 65 20 – 30 Apalcilina 86 2 20 -40 Carbenicilina 2 / 30’ 50 140 1.2 92 <1 Ticarcilina 45 108 95 3-5 Temocilina 7.5 mg Kp / 30’ 85 75 4.5 70 20

Actividad in vitro de las penicilinas de amplio espectro Organismo MIC ug/ml Carbe Ticar Azlo Mezo Apal Piper S. aureus B- 1 0.5 S. aureus B+ 16 >128 S. Pyogenes 0.25 0.03 0.06 S. Pneumoniae E. Faecalis 32 2 4 H. Influenzae B- 0.12 H. Influenzae B+ >32 E. Coli P. Mirabilis K. Pneumoniae 64 156 Citrobacter sp. 8 Enterobacter sp. S. Marcencens Salmonella - Shigella P. Aeruginosa

PENICILINAS INDICACIONES: Inf. urinaria Faringitis Inf. biliar Otitis Sinusitis Epiglotitis Bronquitis Neumonia Inf. partes blandas Inf. ósea y articular Inf. urinaria Inf. biliar Inf. entérica Inf. Intrabdominal Bacteremia Inf. SNC Endocarditis Inf. transmisión sexual

Penicilinas de amplio espectro INDICACIONES: Faringitis Otitis Sinusitis Epiglotitis Bronquitis Neumonia Inf. partes blandas Inf. ósea y articular Inf. urinaria Inf. biliar Inf. entérica Inf. Intrabdominal Bacteremia Inf. SNC Endocarditis Inf. transmisión sexual

Penicilinas de amplio espectro Efectos adversos: Flebitis. Hipereosinofilia. Hipokalemia (Carbenicilina y ticarcilina). Hipernatremia (Carbenicilina y ticarcilina). Diarrea. Transtornos neurológicos. Transaminasas> (Carbenicilina). Agranulocitosis. Disfunción plaquetaria (Ticarcilina).

(Oshiro)

Penicilinas de amplio espectro Carbenicilina: Farmacocinética linear. Buena concentración plasmática por vía EV. Moderada unión a las proteínas plasmáticas. Vida media más prolongada. Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. Es la menos activa sobre Pseudomona A. y con mas contenido de sodio. El 90% es eliminado por el riñón (>filtración). Se elimina por bilis <1%.

Penicilinas de amplio espectro Ticarcilina: Farmacocinética linear. Buena concentración plasmática por vía EV. Moderada unión a las proteínas plasmáticas. Vida media más prolongada. Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. Mas activa sobre Pseudomona A. y menos contenido de sodio que la carbenicilina El 95% es eliminado por el riñón (>filtración). Se elimina por bilis 3 a 5%.

Penicilinas de amplio espectro Temocilina: Farmacocinética linear. Buena conc. plasmática por vía EV e IM. Elevada unión a las proteínas plasmáticas. Vida media más prolongada. Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. Es la menos activa sobre Gram+. El 70% es eliminado por el riñón (>filtración). Se elimina por bilis 20%.

Penicilinas de amplio espectro Pipercilina: Farmacocinética no linear. Buena conc. plasmática por vía EV e IM. Se une muy poco a las proteínas. Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. Es mas activa sobre Pseudomona A. que la azlocilina, mezlocilina y otras del grupo. El 60% es eliminado por el riñón. El 10 a 15% % se elimina por bilis.

Penicilinas de amplio espectro Azlocilina: Farmacocinética no linear. Buena concentración en plasma por vía EV. Poca unión a las proteínas. Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. Es 8 veces mas activa sobre Pseudomona A. que la carbenicilina y contiene menos sodio. El 60% es eliminado por el riñón. Solo un máximo del 10% se elimina por bilis.

Penicilinas de amplio espectro Mezlocilina: Farmacocinética no definida. Buena conc. plasmática por vía EV e IM. Se une poco a las proteínas. Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. Es menos activa sobre Pseudomona A. que la pipercilina y azlocilina. El 60% es eliminado por el riñón. El 20 a 30% % se elimina por bilis.

Penicilinas de amplio espectro Apalcilina: Farmacocinética linear. Buena concentración plasmática por vía EV. Alta unión a las proteínas plasmáticas. Vida media más prolongada. Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. Es mas activa sobre Pseudomona A. que la mezlocilina, azlocilina y otras del grupo. El 60% es eliminado por el riñón. El 30% % se elimina por bilis.

PSEUDOMONA AERUGINOSA. Porcentaje de cepas suceptibles Czt Cfp Imp Azt Europa EEUU Latinoamérica 1997 1998 1999 Czt 85 78 82 79 81 67 64 Cfp 83 74 86 66 68 Imp 89 72 88 77 73 Azt 80 56 65 62 55 45 48 Pip 87 84 Ami 95 97 69 Cip 75 61

Pseudomona aeruginosa intrahospitalario. Porcentaje de aislamientos resistentes. Inlasa - Bolivia Año No. Cipro Ceftaz Genta Imip 2001 202 21 9 29 2002 398 23 10 30 2003 374 28 17 38 2004 477 49 33 51 2005 45 19 48 2006 604 44 25 22 2007 752 46 36 53

(Oshiro)

Gracias