Exacerbación de la Bronquitis Crónica Dr. Nicolás G. Douglas Nazareno (Hospital E. V. Barros - La Rioja)

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) Prevalencia creciente. Causa importante de mortalidad. Nivel importante de sub diagnóstico. Se diagnostica en estadios tardíos. (VEF 1 <50%) Curso progresivo (agravado por las exacerbaciones).

Exacerbación de la EPOC Definición Episodio agudo y sostenido Aumento de alguno (o todos) los síntomas cardinales (disnea, aumento del volumen o la purulencia del esputo) que supera la variabilidad diaria Justifica un cambio de tratamiento. Otros síntomas: fiebre, tos, sibilancias, cianosis, edemas, alteración del sensorio, etc. Rodriguez-Roisin. Chest 2000; 117: S

Grados de severidad de las exacerbaciones (Anthonisen) Tipo I: Aumento de todos los síntomas cardinales (disnea, aumento del volumen y la purulencia del esputo). Tipo II: Aumento de 2 de los 3 síntomas cardinales. Tipo III: Aumento de alguno de los síntomas cardinales + infección del tracto respiratorio superior en los últimos 5 días, fiebre, incremento de la tos o sibilancias o aumento en la frecuencia cardíaca o respiratoria de al menos un 20% (con respecto a la basal) Anthonisen. Ann Intern Med 1987; 106:

Etiología de las exacerbaciones Polución ambiental Ozono, Dióxido de Nitrógeno, Dióxido de Sulfuro. Virus (40%) Rhinovirus, Coronavirus, Influenza, Parainfluenza, Adenovirus, VRS Metapneumovirus 99. Bacterias (mitad a 2/3 de las exacerbaciones de Bronquitis Crónica): H. Influenzae, S. Pneumoniae, M. Catarrhalis, P. Aeruginosa. Origen desconocido Hurst. Postgrad Med J 2004; 80: Sapey. Thorax 2006; 61:

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Bronquitis Crónica Tos con expectoración durante al menos 3 meses por año en 2 o mas años consecutivos, siempre que se hallan descartado otras causas.

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Condiciones que favorecen la infección Bronquitis Crónica Hipersecreción de moco (mucinas) Disminución del Cl. mucociliar (daño epitelial) Adhesión de bacterias Invasión del epitelio o de la mucosa bronquial

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Mecanismos de defensa bacterianos Bacteria Enzimas que destruyen las Ig locales Heterogeneidad antigénica Adherencia y sobrevida dentro de células epiteliales Crecimiento en biofilms Formación de microcolonias Rodeadas por polisacáridos Liberan factores que favorecen la producción de moco y el daño del epitelio

EPOC estable (n= 40)EPOC agudizada (n= 29) Monsó et al. AJRCCM 1995; 152: número de pacientes Exacerbación de la Bronquitis Crónica Colonización Bacteriana BFC y cultivos de cepillo protegido (>1000 CFU/ml)

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Colonización Bacteriana Teoría del Círculo Vicioso (Sethi-Murphy) Aumento en secreción de moco y disminución del cl. mucociliar Presencia Bacteriana ( Colonización) Inflamación (PMN) Daño tisular Disminución de los mecanismos de defensa IL8, LTB4, otras sust quimiotácticas Enzimas proteolíticas elastolícas y radicales libres Progresión de la EPOC Disminución del cl. mucociliar y alteración del moco Mucolisinas LPS NO

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Colonización Bacteriana Tabaquismo actual EPOC severo Inflamación ( Neutrof, MPO IL8, LTB4, etc) Carga bacteriana Tipo de bacterias Sethi. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A 815 Bresser. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A 822 Wilson. Eur Respir J 1999; 13: Zalacain. Eur Respir J 1999; 13: Monso Eur Respir J 1999; 13:

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Colonización Bacteriana y frecuencia de exacerbaciones N= 29 EPOC establesEsputo inducido (Bacterio, CTK) Registro de exacerbaciones Durante 18 meses Conclusión: La colonización modula la frecuencia y el carácter de las exacerbaciones Patel. Thorax 2002; 57: % colonizados 50% no colonizados

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Colonización Bacteriana y función pulmonar N=30 EPOC Seguimiento por 1año Registro de exacerbaciones Esputo VEF 1 Esputo VEF 1 Conclusión: En los pacientes colonizados, la mayor carga bacteriana o el cambio en la especie colonizante Se asocia con mayor inflamación y caída mas rápida de la función respiratoria. Wilkinson. AJRCCM 2003; 167:

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Colonización Bacteriana ColonizaciónInflamación de la vía aérea Frecuencia de exacerbaciones VEF 1

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Colonización Bacteriana - Macrólidos MACROLIDOS Acción Anti-bacteriana Acción Anti- inflamatoria Reducción de la carga Bacteriana Acción Anti- secretoria Fagocitosis de los Neutrófilos apoptóticos Quimiotaxis Producción de Citoquinas pro- inflamatorias Expresión de moléculas de adhesión Producción de especies reactivas deO2 Reducción de la inflamación crónica y de la producción de moco Basygit. Am.Pharmacother 2004; 38:783

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Rol de las bacterias Las exacerbaciones se asocian con presencia de bacterias, aumento de la carga bacteriana, adquisición de nuevas cepas (mutación) o nuevas bacterias Desarrollo de Ac específicos nuevos luego de una exacerbación Exacerbaciones con por lo menos 2 de los 3 síntomas cardinales (sobre todo purulencia del esputo) se benefician con el uso de ATB. Las bacterias y mediadores inflamatorios aumentan en la exacerbación pero diminuyen con tratamiento con ATB. Las exacerbaciones de Bronquitis Crónica donde se usan ATB experimentan recuperación mas rápida y menos posibilidades de recaídas. Monsó. Am J Repir Crit Care Med 1995; 152: Sethi. N Engl J Med 2002; 347: Crooks. Eur Respir J 2000; 15: Gompertz. Eur Respir J 2001; 17: Adams. Chest 2000; 117:

H.influenzaeM.catarrhalisS.pneumoniae Ball P & Make B. Chest 1998; 113:199S-240S. Virus y atípicas Exacerbación de la Bronquitis Crónica Rol de las bacterias

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Rol de las bacterias Virus 36% 25% H.influenzae S.pneumoniae M.catarrhalis 15% otras bacterias 11% ALAT

FEV1(%) < 50% (n=64)FEV1(%) > 50% (n=27) Miravitlles et al. Chest 1999; 116:40-46 % Exacerbación de la Bronquitis Crónica Rol de las bacterias

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Rol de las bacterias Factores de riesgo para Pseudomonas: EPOC muy severo ( VEF 1 < 35% o 1700ml ) Presencia de supuración crónica o bronquiectasias Indicación frecuente de ATB Hospitalización reciente Cultivos (+) anteriores para pseudomona. Factores de riesgo para H. Influenzae Tabaquismo activo

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Criterios de Internación Edad > 65 años Enfermedades comórbidas importantes ( Insuf cardíaca, renal, hepática, Diabetes, coronariopatía) EPOC severo de base Disnea severa Aparición de edemas o cianosis Descompensación hemodinámica ( arritmias) Respiración paradojal Alteración del sensorio Alteración gasométrica severa Fracaso del tratamiento ambulatorio

Fracaso 507 (21%) Cambio de Antibiótico 262 (52%) (6,3%) Urgencias 161 (32%) (6,6%) Ingreso 84 (17%) (3,5%) Miravitlles et al. Eur Respir J 2001; 17: N=2.414 EPOC exacerbados 1 mes Factores asociados al fracaso del tratamiento de la agudización: grado de disnea basal - OR = 1,31 (1,1-1,5) número de consultas /año - OR = 1,07 (1,04-1,1) cardiopatía- OR = 1,63 (1,1-2,5) Exacerbación de la Bronquitis Crónica Recaídas y fracaso de tratamiento

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Recaídas y fracaso de tratamiento - Edad > 65 años - Enfermedades comórbidas importantes - EPOC severo de base - Mas de 4 exacerbaciones en el año previo - Internación en el año previo - Uso de esteroides sistémicos en los últimos 3 meses - Uso de ATB en los últimos 15 días - Uso de oxigenoterapia domiciliaria o VNI Edad > 65 años Enfermedades comórbidas importantes EPOC severo de base Disnea severa Aparición de edemas o cianosis Arritmias Respiración paradojal Alteración del sensorio Alteración gasométrica severa Fracaso del tratamiento ambulatorio Determinantes de internaciónDeterminantes de fracaso o recaída Naresh. Chest 2000; 117: Miravitlles. Eur Respir J 2001; 17:

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Tratamiento Incremento de la dosis de broncodilatadores B 2 (agregar AC si no se está usando) Agregar esteroides sistémicos (10 a 14 días) Oxigenoterapia controlada (si es necesario) Soporte Ventilatorio Mecánico Invasivo o No Invasivo (si se requiere) Control de fluidos y estado nutricional Heparino profilaxis (si es conveniente) Medidas para aclarar las secreciones Tratamiento antibiótico

Activo frente a H.influenzae, M.catarrhalis, S.pneumoniae, M.pneumoniae, C. pneumoniae Buena penetración en el tejido respiratorio Relación Cmax/CMI elevada frente los organismos diana Dosificación cómoda, preferentemente una vez al día Buena relación costo-efectividad Buena tolerancia y seguridad Exacerbación de la Bronquitis Crónica Atributos deseables en un antibiótico para infecciones respiratorias ALAT

ARTEMIS - Latinoamérica ( ) Exacerbación de la Bronquitis Crónica S. pneumoniae resistente a penicilina Argentina (165) Brasil (98) Chile (33) Colombia (86) Ecuador (16) Guatemala (4) México (100) Perú (6) Uruguay (34) Venezuela (103) Total (645) N= % Resistencia a penicilina Resistencia antimicrobiana en las Américas OPS/HCP/HCT/163/2000 ALAT

ARTEMIS - Latinoamérica ( ) Exacerbación de la Bronquitis Crónica H. influenzae productor de  -lactamasa Argentina (123) Brasil (93) Chile (38) Colombia (102) Ecuador (62) Guatemala (3) México (72) Perú (13) Uruguay (27) Venezuela (72) Total (605) N= %  -lactamasa (+) Resistencia antimicrobiana en las Américas OPS/HCP/HCT/163/2000 ALAT

ARTEMIS - Latinoamérica ( ) Exacerbación de la Bronquitis Crónica M. catarrhalis productora de  -lactamasas Argentina (92) Brasil (39) Chile (10) Colombia (17) Ecuador (12) Guatemala (-) México (24) Perú (22) Uruguay (32) Venezuela (27) Total (275) N= %  -lactamasa (+) ALAT Resistencia antimicrobiana en las Américas OPS/HCP/HCT/163/2000

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Necesidad de Antibióticos Exacerbaciones que cursan con aumento de los tres síntomas cardinales (Evidencia B) Exacerbaciones que cursan con aumento de dos síntomas cardinales, siempre que uno de ellos sea incremento en la purulencia del esputo (Evidencia C) Exacerbaciones severas con necesidad de soporte ventilatorio mecánico Invasivo o No Invasivo (Evidencia B)

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Necesidad de Antibióticos BacteriaInflamación neutrofílicaLiberación de MPOColoración del esputo (purulencia) N= 121 EPOC exacerbados Cultivo de esputo (+) 84% de esputos purulentos (+) 38% de esputos mucoides Conclusión: La purulencia del esputo es altamente sensible y específica de carga bacteriana importante y es indicativa de beneficio con el uso de ATB. Stockley. Chest 2000; 117:

FEV1patógenos tratamiento >50% H. influenzae Amoxicilina-clavulánico M. catarrhalis Cefuroxima S. pneumoniae Azirtomicina/claritromicina C. pneumoniae ALAT Exacerbación de la Bronquitis Crónica Tratamiento EPOC leve sin factores de riesgo

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Tratamiento EPOC leve con factores de riesgo FEV1patógenos tratamiento >50% H.influenzae los anteriores más M.catarrhalis Moxifloxacina, gatifloxacina SPRP levofloxacina. Telitromicina ALAT SPRP: S.pneumoniae resistente a la penicilina

FEV % patógenos H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae resistente a penicilina Gram-entéricos tratamiento Moxifloxacino/gatifloxacino/ levofloxacino Telitromicina Amoxicilina-clavulánico ALAT Exacerbación de la Bronquitis Crónica Tratamiento EPOC moderada

FEV1 < 35% patógenos H.influenzae S.pneumoniae resistente a penicilina Gram-entéricos P.aeruginosa tratamiento Moxifloxacino/gatifloxacino/ levofloxacino Ciprofloxacino si se sospecha Pseudomonas* Amoxicilina-clavulánico (si alergia a quinolonas) * si se precisa tratamiento IV frente a Pseudomonas: Piperacilina-tazobactam o Imipenem o Cefepime ALAT Exacerbación de la Bronquitis Crónica Tratamiento EPOC severa

- Edad, años - Disnea basal - Tabaquismo actual - Comorbilidad - O2 domiciliario - Agudizaciones año previo - Hospitalizaciones año previo - Uso antibióticos últimos 15 días - Uso de esteroides leve < 65 leve no < 4 0 no moderada > 65 moderada sí no > 4 1 sí grave > 65 grave sí > 4 > 1 sí ALAT Exacerbación de la Bronquitis Crónica Tratamiento Según parámetros clínicos

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto de las Exacerbaciones Caída acelerada de la función pulmonar Disminución en la Calidad de Vida Aumento de la mortalidad Aumento de los gastos en salud

Exacerbaciones * Enfermedad Estable Saetta et al. AJRCCM Neutrófilos/mm * p < 0.01 Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto de las Exacerbaciones

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto de las Exacerbaciones T CD4 Eo White, Gompertz, Stockley.Thorax 2003; 58: Papi. Proc Am Thorc Soc 2006; 3: ENA 78

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto de las Exacerbaciones Gompertz. Eur Respir J 2001; 17: EPOC exacerbados 27 esputo mucoide 42 esputo purulento

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto de las Exacerbaciones Bhowmik. Thorax 2000; 55:

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto de las Exacerbaciones N= 54 EPOC exacerbados Esputo (Bacterias CTK) 0 10días2 meses (estables) Esputo (Bacterias CTK) Esputo (Bacterias CTK) Conclusión: El incremento de la inflamación bronquial que se produce por una exacerbación de origen bacteriano solo se resuelve con la erradicación del germen en tanto que la resolución será parcial si las bacterias persisten (colonización) ATB White. Thorax 2003; 58:

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto de las Exacerbaciones Recuperación incompleta (persistencia de gérmenes exacerbaciones frecuentes) Aumento del componente inflamatorio basal de la vía aérea Caída acelerada de la función Respiratoria y deterioro en la Calidad de Vida

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto sobre la Calidad de Vida N= 336 EPOC (moderado y severo) 2 años Espiro Exacerbac SGRQ SF12 Cada 6 meses EPOC Moderado: aumento del SGRQ 2 unidades/año (No en EPOC severo, no en SF12) Miravitlles. Thorax 2004; 59: > 3/año < 3/año

* * * * Seemungal Am J Respir Crit Care Med 1998;157: 1418 Nº por año N = 70 EPOC Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto sobre la Calidad de Vida No hubo diferencia en PEF Síntomas, PEF, SGRQ. 1 año

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto sobre la Calidad de Vida N=613 EPOC 3 años Exacerbac. SGRQ Cada 6 meses Conclusión: El efecto benéfico de la Fluticasona sobre la calidad de vida está relacionado con su capacidad para reducir la frecuencia de las exacerbaciones Spencer. Eur Repir J 2004; 23: (ISOLDE) < 1.6> 1.6 <1.6

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto de las Exacerbaciones Frecuencia de Exacerbaciones VEF 1 Calidad de vida

Las exacerbaciones son la causa observable de muerte más frecuente en estudios prospectivos (2) Los pacientes con EPOC sufren una media de 2 exacerbaciones por año, con un elevado consumo de fármacos y hasta un 10% requieren internación (1) (1) Miravitlles et al. Respir Med 1999; 93: (2) Burrows et al. NEJM 1969; 280: ALAT Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto sobre la mortalidad

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto sobre la mortalidad Mortalidad de las exacerbaciones en pacientes internados % pacientes sin fallo respiratorio 11 – 26 % pacientes con fallo respiratorio Factores asociados con incremento de la mortalidad: Edad Estado funcional previo Comorbilidades Severidad de la exacerbación Readmisión hospitalaria

- 10% mueren en la hospitalización - 20% mueren a los 2 meses - 30% mueren a los 6 meses - 40% mueren a los 12 meses Connors et al. AJRCCM 1996; 154: Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto sobre la mortalidad

Mortalidad al año INFARTO DE MIOCARDIO Pacientes de bajo riesgo % Pacientes de alto riesgo % EXACERBACION DE EPOC Moderado % Severo % Vestbo Exacerbación de la Bronquitis Crónica Impacto sobre la mortalidad

FrecuenciaCostos % Pacientes Andersson et al. Resp Med LeveModeradoSevero Leve 20 € Leve/Moderado 60 € Moderado 355 € Severo 3675 € La exacerbaciones son responsables del 35-45% de todos los costos de la EPOC Exacerbación de la Bronquitis Crónica Costos en salud

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Prevención Abandono del hábito tabáquico Vacunación Antigripal (Poole. The Cochrane Library, Issue 4, 2003) Vacunación Antineumocócica (polivalente con 23 serotipos) (Alfageme. Thorax 2006; 61: ) Inmunoestimulantes (OM-85 BV) (Collet. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: ) (Li. Chin Med J 2004; 117: ) Antioxidantes (N-acetylcysteína) (Hansen. Respir Med 1994; 88: ) Mucolíticos Esteroides Inhalatorios BD de acción larga ( B 2, AC)

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Conclusiones Las exacerbaciones afectan significativamente el curso natural de la EPOC El avance en el conocimiento fisiopatogénico permitirá el desarrollo de nuevas terapéuticas dirigidas hacia nuevos objetivos Los resultados del tratamiento debieran evaluarse con otros parámetros, además de la curación clínica (erradicación bacteriana, tiempo libre de síntomas, calidad de vida, disminución de la inflamación, etc.) Habrá que focalizar esfuerzos destinados a prevenir estos eventos