Ana Santaballa Bertrán Servicio de Oncología Médica XVII SIMPOSIO REVISIONES EN CANCER Cáncer de mama Madrid, 12 de febrero de 2014 Impacto clínico de Pertuzumab en la supervivencia del CMM HER2 positivo Ana Santaballa Bertrán Servicio de Oncología Médica

CM HER 2 + 15-20% Swain et al. Science 1987 Desde el punto de vista clínico, aproximadamente el 18-20% de los cánceres de mama invasivos son HER2-positivo, es decir, que se caracterizan por una amplificación y/o una sobreexpresión del HER2 . Este subtipo de cáncer de mama invasivo presenta un peor pronóstico en ausencia de tratamientos específicos, con una mayor tendencia a la diseminación por vía hematógena y de metástasis viscerales y aparición más temprana de metástasis cerebrales . 15-20% Swain et al. Science 1987

CM HER 2 + Swain et al. Science 1987 Aproximadamente el 20% de todos los cánceres de mama invasivos tienen amplificado o sobreexpresado el receptor HER2. Los tumores HER2 positivos se caracterizan por tener peor pronóstico en ausencia de tratamientos específicos anti-HER2. Swain et al. Science 1987

Trastuzumab, fue el primer anticuerpo anti-HER desarrollado Trastuzumab, fue el primer anticuerpo anti-HER desarrollado. Trastuzumab se une al subdominio IV de la porción extracelular del receptor HER2 siendo capaz de inhibir la vía de señalización del receptor HER2.

QT + Trastuzumab CMM HER2 + p=0.046 HR : 0.80 (0.64-1) 20.3 meses 25.1 meses La adición de Herceptin® a la quimioterapia de primera línea en cáncer de mama metastásico HER2-positivo se asocia a una reducción significativa y clínicamente relevante del riesgo de progresión y de muerte en comparación con la quimioterapia sola. De esta forma dicha combinación (Herceptin® más quimioterapia) se estableció como el tratamiento estándar de primera línea en cáncer de mama metastásico HER2-positivo Reducción riesgo de muerte: 20% Slamon et al. N Engl J Med 2001; 344:783-92

Historia natural del CMM HER 2 + Tras la adición de trastuzumab , la probabilidad de supervivencia ya no depende del status de HER 2 . Therapies that target HER2 have become important agents in the treatment of metastatic breast cancer and have altered the natural course of HER2-positive breast cancer Dawood et al. J Clin oncol 2010; 28:92-98

Sin embargo,… El 30-50% de pacientes con CMM HER2 + no responden al tratamiento con trastuzumab De las que responden el 50% progresan al año y fallecen a los tres años de haber iniciado el tratamiento de 1ª Línea A pesar de que la combinación de Trastuzumab con quimioterapia cambió la historia natural de esta enfermedad entre un 30- 50% de las pacientes con CMM HER2 + tratadas con una primera línea de quimioterapia y Trastuzumab, no responderán a dicho tratamiento. De las pacientes que responden inicialmente a Trastuzumab un 50% progresara durante el primer año del tratamiento y el 50% del total de casos fallecerá antes de los 3 años. Estos datos llevaron a seguir buscando nuevos tratamientos anti-HER2 que pudieran mejorar estos resultados.

Pertuzumab + trastuzumab HER2 HER1,3,4 Pertuzumab Trastuzumab Intracellular signaling Dimerization Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de HER 2 en un subdominio diferente a Trastuzumab (subdominio II) bloqueando así la heterodimerización dependiente de ligando de este receptor con otras proteínas de la misma familia, fundamentalmente con HER3. Como resultado inhibe la trasducción de señalización intracelular dependiente de ligando a traves de dos cías principales , MAPK y PI3K. La combinación de Pertuzumab y Trastuzumab es capaz de bloquear de forma más eficaz la vía HER 2 como ha sido demostrado en modelos tumorales. HER2 binding sites of trastuzumab and pertuzumab HER2, human epidermal growth factor receptor 2

Fase II BO17929: Pertuzumab +/- Trastuzumab N= 66 % R. Objetivas 24.2% % B. Clínico 50% “ Prueba de concepto”

Fase II: Pertuzumab +/- Trastuzumab N= 66 Pertuzumab N= 29 % R. Objetivas 24.2% 3.4% % B. Clínico 50% 10.3% “ Prueba de concepto”

Fase II: Pertuzumab +/- Trastuzumab N= 66 Pertuzumab N= 29 Pertuzumab + Trastuzumab % R. Objetivas 24.2% 3.4% 17.6% % B. Clínico 50% 10.3% 41.2% “ Prueba de concepto”

Fase III: estudio CLEOPATRA Placebo + trastuzumab EP n = 406 Docetaxel* recomendado ≥6 ciclos Pacientes con CMM HER2-positivo confirmado a nivel central (N = 808) 1:1 Pertuzumab + trastuzumab EP n = 402 Docetaxel* recomendado ≥6 ciclos estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que comparó la eficacia y seguridad de Trastuzumab (8 mg/kg dosis de carga y luego 6 mg/kg IV) más Docetaxel (75 mg/m2 IV) con Pertuzumab (840 mg dosis de carga y luego 420 mg) frente a Trastuzumab más Docetaxel (a las mismas dosis de la rama experimental) con placebo en CMM HER2-positivo. El tratamiento se administraba cada 3 semanas y se mantenía hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. Se incluyeron 808 pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-positivo que no hubieran sido tratadas previamente con quimioterapia ni con terapias biológicas para la enfermedad metastásica. La aleatorización se estratificó según la región geográfica y el tratamiento previo (recibió o no recibió quimioterapia neo/adyuvante) Dosificación del estudio c3s: - Pertuzumab/placebo: 840 mg como dosis de carga, 420 mg de mantenimiento - Trastuzumab: 8 mg/kg como dosis de carga, 6 mg/kg de mantenimiento - Docetaxel: 75 mg/m2, aumentando hasta 100 mg/m2 si se tolera *<6 ciclos permitido en caso de toxicidad inaceptable o EP; >6 ciclos permitido a valoración del investigador Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

Criterios de inclusión HER2-positive (centrally confirmed) Metastatic, locally recurrent, or unresectable BC Measurable or non-measurable disease ≤ 1 hormonal regimen for MBC prior to randomization Disease-free interval ≥ 12 months since prior neo/adjuvant treatment LVEF ≥ 50% at baseline LVEF, left ventricular ejection fraction. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

Características de las pacientes ITT population Placebo + T + D (n = 406) Pertuzumab + T + D (n = 402) Median age, years (range) 54.0 (27–89) (22–82) Region, n (%) Asia Europe North America South America 128 152 68 58 (31.5) (37.4) (16.7) (14.3) 125 154 67 56 (31.1) (38.3) (16.7) (13.9) Hormone receptor status, n (%) ER- and/or PgR-positive ER- and PgR-negative Unknown 199 196 11 (49.0) (48.3) (2.7) 189 212 1 (47.0) (52.7) (0.2) Disease type at screening, n (%) Nonvisceral Visceral 90 316 (22.2) (77.8) 88 314 (21.9) (78.1) D, docetaxel; ER, estrogen receptor; PgR, progesterone receptor; T, trastuzumab. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

Tratamientos previos recibidos ITT population Placebo + T + D (n = 406) Pertuzumab + T + D (n = 402) Prior neo/adjuvant chemotherapy, n (%) Yes No 192 214 (47.3) (52.7) 184 218 (45.8) (54.2) Components of neo/adjuvant therapy*, n (%) Anthracyclines Taxanes Hormonal treatments Trastuzumab 164 94 97 41 (40.4) (23.2) (23.9) (10.1) 150 91 106 47 (37.3) (22.6) (26.4) (11.7) * Patients could have received more than one therapy. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

Objetivos Objetivo primario Objetivo secundario Supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité independiente A los 381 eventos Objetivo secundario Supervivencia libre de progresión evaluada por los investigadores Tasa de respuestas Seguridad Supervivencia global (SG) Analisis final planificado con 385 muertes, con dos análisis interinos. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119; Swain SM, et al. Lancet Oncol 2013; 14:461–471.

Objetivo primario: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION

SLP Evaluada por comité independiente Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

SLP actualizada Evaluada por el investigador Mediana de seguimiento: 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Ptz + T + D: median 18.7 months Δ 6.3 months Pla + T + D: median 12.4 months PFS (%) HR 0.68 95% CI = 0.58, 0.80 p < 0.0001 10 20 30 40 50 60 70 80 Time (months) n at risk Ptz + T + D 402 284 179 121 87 37 6 Pla + T + D 406 223 110 75 51 21 6 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. Swain et al. ESMO 2014

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. Intervalo de confianza amplio crea cierta incertidumbre Pequeño tamaño muestral Comportamiento biologico distinto de este subgrupo q se asocia con menor número de eventos O en la misma definición de enfermedad visceral (redefinición de la misma) Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

Pacientes tratadas con QT +/- trastuzumab Ciruelos et al. ASCO 2013

Objetivo secundario: SUPERVIVENCIA GLOBAL

SG: Análisis interinos HR 0.66 (95%IC 0.52-0.84) 37.6 meses Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119 Swain et al. Lancet Oncol. 2013;14:461-71

SG: Análisis final Mediana seguimiento 50 meses (rango 0–70 meses) OS (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Time (months) Ptz + T + D Pla + T + D HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p = 0.0002 15.7 meses 56.5 meses 40.8 meses 1 28 104 226 268 318 371 23 91 179 230 289 350 n at risk Ptz + T + D Pla + T + D 402 406 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab. Swain et al. ESMO 2014 24

SG: Subgrupo predefinidos Subgroups Category N HR 95% CI All 808 0.67 (0.55, 0.82) Prior treatment De novo neo/adjuvant therapy 432 0.64 (0.48, 0.85) 376 0.70 (0.53, 0.93) Europe North America South America Asia 306 0.65 (0.47, 0.91) 135 0.63 (0.37, 1.07) 114 0.50 (0.30, 0.85) 253 0.82 (0.57, 1.16) Region < 65 years ≥ 65 years < 75 years ≥ 75 years 681 0.70 (0.56, 0.87) 127 0.53 (0.31, 0.90) 789 0.68 (0.55, 0.83) 19 0.85 (0.26, 2.73) Age group White Black Asian Other 480 0.63 (0.49, 0.82) 30 0.41 (0.11, 1.45) 261 0.82 (0.58, 1.17) 37 0.37 (0.13, 1.06) Race Disease type Visceral Nonvisceral 630 0.59 (0.48, 0.74) 178 1.11 (0.66, 1.85) Positive Negative 388 0.71 (0.53, 0.96) 408 0.61 (0.47, 0.81) ER/PgR status HER2 IHC status 3+ 721 0.66 (0.53, 0.81) FISH status FISH-positive 767 0.69 (0.56, 0.85) 1 2 3 4 5 HR ITT population. Nonstratified. Swain et al. ESMO 2014

Toxicidad Calidad de vida

Efectos adversos (todos los grados) con incidencia ≥ 25% o ≥ 5% de diferencia entre los grupos Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Alopecia 60.6 60.8 Diarrhea 48.7 68.4 Neutropenia 50.0 53.4 Nausea 42.4 44.9 Fatigue 37.4 38.0 Rash 24.0 37.5 Asthenia 30.8 27.7 Decreased appetite 26.8 29.7 Peripheral edema 28.0 Vomiting 24.5 26.0 Myalgia 25.0 24.3 Mucosal inflammation 19.9 27.2 Headache 19.2 25.7 Constipation 25.5 15.9 Upper respiratory tract infection 14.4 20.8 Pruritus 10.1 17.6 Febrile neutropenia 7.6 13.7 Dry skin 6.1 11.3 Muscle spasms 5.1 10.3 Los efectos adversos que aumentaron con la adición de pertuzumab fueron la diarrea, el rash, mucositis, cefalea , prurito, sequedad cutánea y la neutropenia febril.Por el contrario el estreñimiento y el edema periférico fue menor en la rama experimental. La gran mayoría de EAs (de todos los grados y grado ≥3) ocurrieron durante la administración concomitante de los anticuerpos y Docetaxel, con importante reducción de los EAs más comunes, tras la discontinuación de Docetaxel. Swain et al. ESMO 2014

Efectos adversos Grado ≥ 3 Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Neutropenia 46.2 49.0 Leukopenia 14.9 12.3 Febrile neutropenia 7.6 13.7 Diarrhea 5.1 9.3 No cumulative toxicities La incidencia de efectos grado 3 -4 fue sup en la rama experimetal teniendo que desracar laneutropenia y neutropenia febril y la diarrea aunque fueron poco frecuentes tras la suspensión del docetaxel. Swain et al. ESMO 2014

Seguridad cardíaca Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % sLVD 1.8 1.5 LVEF decline to < 50% and by ≥ 10% points from baseline* 7.4 6.1 One new sLVD event in the pertuzumab group after 40 months (resolved) LVEF declines reversed in 88% of pertuzumab patients La incidencia de disfunción ventricular izquierda sintomática no se ha visto aumentada con la introducción de pertu siendo de 1.8 %. Los descensos de la fracción de eyección no hay mayor incidencia. Ademas el 88% de ellos se recuperaron * In patients with post-baseline assessment; n = 378 in the placebo group and 394 in the pertuzumab group. sLVD, symptomatic left ventricular dysfunction. Swain et al. ESMO 2014

Resultados de Calidad de Vida y Tiempo hasta el deterioro de síntomas Pertu: 26,7 weeks Pbo: 18,3 weeks HR: 0,77 (IC 95% 0,64 – 0,93) p=0,0061 La calidad de vida se evaluo midiendo el tiempo hasta el deterioro de los síntomas de forma prospectiva con cuestionarios de Calidad de vida. La mediana de tiempo hasta que se producia el detrioro fue de ,…….. J Cortés. et al. Ann Oncol. 2013 ;24: 2630 - 35

Metástasis en SNC Swain SM et al. Ann Oncol 2014;25: 1116-1121 Las metastasis cerebrales tn producen gran deterioro de la calidad de vida de las pacientes La incidencia de metastasis cerebrales fue similar en ambos grupos pero en tiempo en que apararecian como primera localización de recaida fue superior en las pacientes que habian recibido pert uzumab. Swain SM et al. Ann Oncol 2014;25: 1116-1121

Otras combinaciones ras los resultados del estudio CLEOATRA se han estudiado combinaciones con otras quimioterapias muy utilizadas en combinacion con trastuzumab. recientemente se han comunicado los resultados de dosestudios fase II de la combinación pertuzumab-trastuzumab con paclitaxel semanal y vinorelbina que confirman la eficacia y seguridad de las mismas con un perfil de efectos secundarios diferente (menos efectos adversos grado 3)

Supervivencia libre de progresión Impacto clínico CMM Supervivencia Supervivencia libre de progresión Control de síntomas Efectos secundarios A modo de conclusión,… La adición de pertuzumab al tratamiento con trastuzumab y docetaxel

Impacto clínico de pertuzumab Reduce el riesgo de muerte en un 32% Reduce el riesgo de progresión en un 32% Reduce el riesgo de progresión en SNC en un 42% Ha demostrado buen perfil de seguridad clínica Conserva la Calidad de vida y retrasa el deterioro de los síntomas A modo de conclusión,… La adición de pertuzumab al tratamiento con trastuzumab y docetaxel

Conclusión: «Docetaxel/trastuzumab/pertuzumab no es una opción en 1ª línea de CMM HER2 +, es el nuevo estándar de tratamiento» Dr. Gianni. ESMO 2014

Muchas gracias santaballa_ana@gva.es