Actualización en el tratamiento Neoadyuvante del CM HER-2 + ¿Es Posible Evitar la Cardiotoxicidad? Joaquín Gavilá Gregori Servicio de Oncología Médica.

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1 Actualización en el tratamiento Neoadyuvante del CM HER-2 + ¿Es Posible Evitar la Cardiotoxicidad? Joaquín Gavilá Gregori Servicio de Oncología Médica Fundación Instituto Valenciano de Oncología Madrid, 11 de Febrero de 2015

2 ¿Cuál es el esquema neoadyuvante de elección en una paciente con CM HER2 +? –Antraciclinas Concomitante vs Secuencial con Trastuzumab –Esquemas con o sin antraciclinas –Doble bloqueo? ¿La incorporación de Antraciclinas incrementa la toxicidad cardiaca? –Es posible administrar de manera concomitante Antraciclinas y Trastuzumab? –Y combinarlas con 2 agentes antiHER2? Introducción

3 Antraciclinas Convencionales + Trastuzumab. –¿Qué nos ofrecen? –Concomitante vs Secuencial –Esquemas con o sin antraciclinas Antraciclinas Liposómicas + Trastuzumab. –Experiencia clínica MTH –OptiHerHEART Índice

4 Antraciclinas Convencionales y Trastuzumab

5 Racional: –Estudio Pivotal de Slamon: Elevada eficacia antraciclinas + T 1,2. –Preclínicos: Alta actividad sinérgica antraciclinas y T 3,4,5. Fase III y Serie Prosp de Antraciclinas + T concomitante: –Tasas de RCp: 38-61.4% –Seguridad Cardiaca Antraciclinas Convencionales + Trastuzumab 1.Slamon D, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92 2. Smith I. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10 3.Pegram et al., Oncogene. 1999 4.Pietras et al., Oncogene. 1998 5.Koneckny et al., BCR & T 1999

6 AutorFaseNEsquemaRCp (RH + vs -) ToxicidadC ardiaca GianniIII228 AT 3w x 3, T 3w x 3, CMF 3w x 3, +/- T 38%NA2.1% FCC BuzdarIII45 PTX 3w x 4 +/- T → FEC q3w x 4 +/- T 60%61 vs 70% 30% ↓10% FEVI PernasSerie Prosp83 PTX w x 12 + T → FEC q3w x 4 + T 61.4%47.4 vs 75.9 12% Grado 1-2 Antraciclinas Convencionales + Trastuzumab /T+L Tratamiento Concomitante Buzdar A, et al. ASCO Breat 2009. Gianni L, et al. Lancet 2010. Pernas et al. Br Ca Res Treat 2012.

7 Racional: –Estudio Pivotal de Slamon: Elevada eficacia antraciclinas + T. –Preclínicos: Alta actividad sinérgica antraciclinas y T. Fase III y Series Prosp de Antraciclinas + T concomitante: –Tasas de RCp: 38-61.4% –Seguridad Cardiaca ¿Ofrece algo la Concomitancia de Antraciclinas y T frente al tto Secuencial? –Buzdar Fase III –Tryphaena Antraciclinas Convencionales + Trastuzumab

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12 Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab Concurrent or Sequential with an Anthracycline-Containing or Concurrent with an Anthracycline-Free Standard Regimen: A Randomized Phase II Study (TRYPHAENA) A Schneeweiss, 1 S Chia, 2 T Hickish, 3 V Harvey, 4 A Eniu, 5 R Hegg, 6 C Tausch, 7 J-H Seo, 8 Y-F Tsai, 9 A Ackrill, 10 G Ross, 10 J Cortés 11 1 National Center for Tumor Diseases, University Hospital, Heidelberg, Germany; 2 British Columbia Cancer Agency – Vancouver Centre, University of British Columbia, Vancouver, Canada; 3 Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth University, Bournemouth, UK; 4 Regional Cancer and Blood Centre, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand; 5 Cancer Institute “I Chiricuta”, Cluj-Napoca, Romania; 6 Hospital Pérola Byington, São Paulo, Brazil; 7 Breast Center, Zürich, Switzerland; 8 Department of Internal Medicine, Korea University Guro Hospital, Korea; 9 Taipei-Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan; 10 Roche Products Limited, Welwyn, United Kingdom; 11 Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

13 Study design AUC, area under the plasma concentration-time curve; EBC, early breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide HER2-positive EBC centrally confirmed (n = 225) FEC Trastuzumab to complete 1 year SurgerySurgery All 3 arms were experimental Study dosing q3w: − Pertuzumab:840 mg loading dose, 420 mg maintenance − Trastuzumab:8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance − FEC:500 mg/m 2, 100 mg/m 2, 600 mg/m 2 − Docetaxel:75 mg/m 2 (escalating to 100 mg/m 2 if tolerated, in Arms A and B only) − Carboplatin:AUC 6 Docetaxel Cycles 1‒34‒6 Pertuzumab + trastuzumab FEC Docetaxel Carboplatin Docetaxel Pertuzumab + trastuzumab C B A

14 Pathological Complete Response Tryphaena FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab Pathological complete response (%) FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 73) FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) 50.7 45.3 51.9 ypT0/isypT0 ypN0 61.6 [49.5‒72.8] 66.2 [54.6‒76.6] 57.3 [45.4‒68.7]

15 Esquemas sin Antraciclinas

16 EstudioNEsquemaDuración (s)RCp %S. Cardiaca Grado 2 CALGB 40601 117 118 Taxol/s + T Taxol/s+T+L 16 46 56 No FCC Neo-Altto 149 152 Taxs+ T Taxs+T+L 18 (12 con Qt) 30 51 1212 NeoSphere 107 Txt 3s+ T Txt 3s+T+P T+P 12 29 46 17 131131 Esquemas sin Antraciclinas Taxanos + Trastuzumab + Lapatinib / Pertuzumab Carey L, et al. ASCO 2013. Baselga J, et al. Lancet 2012. Gianni L, et al. Lancet 2012. Guarneri V, et al. JCO 2011.

17 Meta-análisis: –10 estudios: QT, QT+T, QT+T+P, QT+T+L. –Incluyen 2247 pacientes. –Análisis de toxicidad y seguridad. –Resultados: –Mayor beneficio a favor del doble bloqueo (ypTisN0) –No diferencias entre P y L; aunque mayor toxicidad con L

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19 Comparación esquemas sin/CON Antraciclinas

20 Efficacy of Neoadjuvant Therapy with Trastuzumab Concurrent with Anthracycline- and Non- anthracycline-based Regimens for HER2-Positive Breast Cancer To evaluate the pCR rates and RFS and OS of patients receiving NST with trastuzumab in combination with an anthracycline- or a non-anthracycline-based regimen 300 patients:PH-FECH (n=235) TCH (n=65) Median follow-up of 26.8 months Bayraktar S et al. ASCO 2011

21 pCR and clinical response rates by neoadjuvant systemic therapy type PH-FECH(N=235)TCH(N=65) NPercentN Percen t P pCR No pCR 8939.43456.7 0.016 pCR 13760.62643.3 Clin Response CR 17280.83358.9 0.006 PR 157.01119.6 SD 167.51119.6 PD 104.711.8 Rad Response CR 9641.21528.8 0.21 PR 13055.83669.2 SD 73.011.9 60.6%43.3% P=0.016 Bayraktar S et al. ASCO 2011

22 SLR según Esquema QT Bayraktar S et al. ASCO 2011 All Patients

23 Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab Concurrent or Sequential with an Anthracycline-Containing or Concurrent with an Anthracycline-Free Standard Regimen: A Randomized Phase II Study (TRYPHAENA) A Schneeweiss, 1 S Chia, 2 T Hickish, 3 V Harvey, 4 A Eniu, 5 R Hegg, 6 C Tausch, 7 J-H Seo, 8 Y-F Tsai, 9 A Ackrill, 10 G Ross, 10 J Cortés 11 1 National Center for Tumor Diseases, University Hospital, Heidelberg, Germany; 2 British Columbia Cancer Agency – Vancouver Centre, University of British Columbia, Vancouver, Canada; 3 Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth University, Bournemouth, UK; 4 Regional Cancer and Blood Centre, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand; 5 Cancer Institute “I Chiricuta”, Cluj-Napoca, Romania; 6 Hospital Pérola Byington, São Paulo, Brazil; 7 Breast Center, Zürich, Switzerland; 8 Department of Internal Medicine, Korea University Guro Hospital, Korea; 9 Taipei-Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan; 10 Roche Products Limited, Welwyn, United Kingdom; 11 Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

24 Study design AUC, area under the plasma concentration-time curve; EBC, early breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide HER2-positive EBC centrally confirmed (n = 225) FEC Trastuzumab to complete 1 year SurgerySurgery All 3 arms were experimental Study dosing q3w: − Pertuzumab:840 mg loading dose, 420 mg maintenance − Trastuzumab:8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance − FEC:500 mg/m 2, 100 mg/m 2, 600 mg/m 2 − Docetaxel:75 mg/m 2 (escalating to 100 mg/m 2 if tolerated, in Arms A and B only) − Carboplatin:AUC 6 Docetaxel Cycles 1‒34‒6 Pertuzumab + trastuzumab FEC Docetaxel Carboplatin Docetaxel Pertuzumab + trastuzumab C B A

25 Cardiac events in the treatment period FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 72 FEC x3  T+H+P x3 n = 75 TCH+P x6 n = 76 Symptomatic LVSD (grade ≥3), n (%) ‒2 (2.7)1 (1.3) LVSD (all grades), n (%)5 (6.9)3 (4.0)5 (6.6) LVEF decline ≥10% points from baseline to <50%, n (%) 5 (6.9)5 (6.7)5 (6.6)

26 Pathological complete response FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab Pathological complete response (%) FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 73) FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) 50.7 45.3 51.9 ypT0/isypT0 ypN0 61.6 [49.5‒72.8] 66.2 [54.6‒76.6] 57.3 [45.4‒68.7]

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28 Antraciclinas Liposomales y Trastuzumab

29 GEICAM 2003-03 Myocet + Taxotere + Herceptin

30 - 59 Pacientes con estadios II y IIIA, HER2+ por FISH - Estudio fase II Myocet + Taxotere + Herceptin 10 (17%) 14 (23.7%) 3 (5.1%) 15 (25.4%) 17 (28,8%) Respuesta patológica (Miller&Payne) Tasa de RCp: 28.8% Antón et al. proc SABCS 2008: abstr 5117. Fase I : Antón et al. Ann Onc. 2009; 20: 454-459 CARDIOTOXICIDAD G I Pts (%) GII Pts (%) FEVI20 (33,4%)8 (13,6%)

31 Experiencia Clínica IVO: Myocet + Taxol + Herceptin

32 En base a los resultados de eficacia y seguridad del Estudio fase I/II Myocet® + Taxol®+ Herceptin® en CMM y CLA. Estudio observacional, monocéntrico en Pacientes con Carcinoma de mama HER-2 + candidatas estadios II-III. Myocet 50mg/m2 /3s Taxol 80mg/m2 + Trastuzumab 4→2mg/kg / D 1,8,15

33 Myocet + Taxol + Herceptin Entre 02/08 y 12/12: 62 Pacientes tratadas

34 Eficacia M+T+H (n=62) ORR 62 (100) PR35 (56.4%) CR27 (43.6%) Cirugía Conservadora29 (46.8%) pCR39 (63%) ypT1bN012 (19.4%)

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36 TOXICIDAD Todos Grados Pts (%) Grado 3/4 Pts (%) Anemia51 (85.5%)2 (3.2%) Trombopenia00 Neutropenia 16 (25.8%) 6 (9.6%) Neutropenia febril 2 (3.2%) Astenia57 (91.9%)9 (14.5%) Mucositis29 (46.8%)3 (4.8%) N y V43 (69.4%)3 (4.8%) Diarrea15 (24.2%)1 (1.6%) Onicopatía31 (50%) Neuropatía32 (51.6%)1 (1.6%) FEVI basal 64.9% / FEVI fin QT neo 59.9%. Tras el Tto Neoadyuvante 9 pacientes (14.8%) presentaron un ↓FEVI ≥10% No CHF

37 OPTI-HER HEART CM no metastásico HER2 positivo T≥2cm; FEVI ≥55 N=83

38 ¿Cuál es el esquema neoadyuvante de elección en una paciente con CM HER2 +? –Antraciclinas Concomitante vs Secuencial con Trastuzumab –Esquemas con o sin antraciclinas –Doble bloqueo? ¿La incorporación de Antraciclinas incrementa la toxicidad cardiaca? –Es posible administrar de manera concomitante Antraciclinas y Trastuzumab –Y combinarlas con 2 agentes antiHER2 Conclusiones

39 Tasa de RCp según esquema de tto Neoadyuvante

40 ¿Cuál es el esquema neoadyuvante de elección en una paciente con CM HER2 +? –Antraciclinas Concomitante vs Secuencial con Trastuzumab –Esquemas con o sin antraciclinas –Doble bloqueo? ¿La incorporación de Antraciclinas incrementa la toxicidad cardiaca? –Es posible administrar de manera concomitante Antraciclinas y Trastuzumab. –Y combinarlas con 2 agentes antiHER2. Conclusiones