Anemia hemolítica adquirida Lucía Soubrier Pedreño R3 MFyC Dra. Mora. Médico adjunto Sección de Hematología Hospital Virgen de los Lirios

Caso clínico Varón de 32 años que acude a SUH remitido por CS por malestar general, astenia, cansancio e importante palidez muco cutánea de varios días de evolución.

AP: No RAM conocidas. Consumidor de cocaína inhalada hasta hace 4-5 años. No hábitos tóxicos en la actualidad. Cefaleas ocasionales automedicadas con AINES (Ibuprofeno) a demanda. Niega otras patologías de interés. No IQ. No antecedentes hematológicos. No transfundido.

EA: Malestar general de 4 días de evolución, con síndrome anémico en forma de intensa fatigabilidad. Refería orinas colúricas. No dolor lumbar. Dolor epigástrico ocasional, sin náuseas ni vómitos ni cambios en el ritmo intestinal. No disnea. En el mes previo al ingreso, disminución de apetito y pérdida de peso no cuantificada. No síndrome febril ni sensación distérmica. Toma de Ibuprofeno (2-3cp/d) en los días previos.

AF: Sin antecedentes familiares de interés.

EF: C y O. NH. Palidez de piel y mucosas. Cianosis labial. Eupneico en reposo. AC: tonos rítmicos. No soplos audibles. AP: MVC. No ruidos patológicos. Abdomen blando y depresible. No se palpan masas ni visceromegalias. No dolor a la exploración. No signos de irritación peritoneal. No se palpan adenopatías en territorios accesibles.

AS: HEMOGRAMA: Hb 4.6 g/dl. Hto 15%. VCM 120 fl. Resto dentro de la normalidad con discreto aumento de reticulocitos (17%). FÓRMULA MANUAL: Eritroblastos 10%. Morfología eritroide: anisopoiquilocitosis y punteado basófilo. INMUNOFENOTIPO de sangre periférica: sin clonalidad. BIOQUÍMICA: destacaba Bilirrubina total 1.7 mg/dl. GOT 71 U/l. GPT 26 U/l. LDH 3020 U/l. PCR: 1.6 ng/dl HEMOSTASIA: sin alteraciones

Tras los hallazgos analíticos se procedió a su ingreso para el estudio de la anemia. Durante el mismo se le practicaron las siguientes pruebas complementarias:

Pruebas complementarias ESTUDIO METABOLISMO HIERRO: Normal. COOMBS DIRECTO: Positivo (3+) Haptoglobina < 5.85 mg/dl (36-195). PROTEINOGRAMA E INMUNOGLOBULINAS: Normal. ESTUDIO DE COMPLEMENTO: Normal. SEDIMENTO Y ANORMALES EN ORINA: Dentro de la normalidad. SEROLOGÍA VÍRICA: IgG-CMV positivo. Resto de serología (EBV, VHB, VHC, VIH) negativa.

Pruebas complementarias(2) TAC CERVICO-TORACO-ABDOMINO-PÉLVICO: Adenopatías cervicales bilaterales, las mayores (paracarotídeas) de 2 cm. Adenopatías axilares y mediastínicas no significativas. Mínima esplenomegalia (13.3 cm) MÉDULA ÓSEA (aspirado/biopsia): Hiperplasia eritroide. PAAF DE ADENOPATÍAS AXILARES: Tejido adiposo y material hemático.

El juicio diagnóstico fue de: ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE RELACIONADA CON AINES Se inició tratamiento corticoideo i.v, objetivándose una lenta recuperación de la Hb. Durante su ingreso permaneció apirético y estable sin nuevos episodios de orinas colúricas. No fue necesaria hemoterapia y se le dio de alta citándole para su seguimiento en CCEE, objetivándose una cortico-dependencia de la anemia, motivo por el cual fue sometido a esplenectomía.

Definición La ANEMIA se define como la disminución de la hemoglobina circulante, por falta de producción, destrucción acelerada o pérdidas de hematíes.

Anemia hemolítica adquirida Es consecuencia de la alteración de las propiedades fisicoquímicas de los eritrocitos disminuyendo su viabilidad. Las causas son muy variadas aunque la mayoría son de origen extracorpuscular. alteraciones del plasma que inciden sobre la membrana eritrocitaria (anticuerpos), del interior del sistema vascular que producen una fragmentación mecánica de los eritrocitos (microangiopatía), o en la acción directa sobre los eritrocitos de gérmenes y/o agentes fisicoquímicos diversos.

Anemia hemolítica adquirida Las únicas causas conocidas de anemia hemolítica adquirida intracorpuscular son la HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN), donde el defecto de la membrana se debe a una lesión de la célula madre pluripotente que también afecta a leucocitos y plaquetas; y la ACANTOCITOSIS ADQUIRIDA.

Anemia hemolítica adquirida Estas alteraciones adquiridas producen hemólisis esencialmente extravascular (SRE). También pueden producir hemólisis intravascular que se acompañará de hemoglobinemia y hemoglobinuria.

Anemias hemolíticas hereditarias Se diferencian de las Anemias Hemolíticas Adquiridas por presentar una alteración congénita de alguno de los componentes de los hematíes (de la membrana, enzimas o de la hemoglobina).

Punteado basófilo. 2005. NEJM. Diagnosis from the blood smear

Reacción de Coombs

Clasificación tradicional 1 - Anemias hemolíticas extracorpusculares: Anemias hemolíticas autoinmunes. Por autoanticuerpos calientes. Por autoanticuerpos fríos (crioaglutininas). Por hemolisina bifásica (Donath-Landsteiner). Anemias hemolíticas isoinmunes. Reacción hemolítica postransfusional. Enfermedad Hemolítica del recién nacido (EHRN). Anemias hemolíticas inmunomedicamentosas. Mecanismo del hapteno. Mecanismo del complejo inmune. Mecanismo autoinmune.

Clasificación (II) 2-Anemias hemolíticas extracorpusculares no inmunes. Por fragmentación mecánica de origen vascular. Por agentes naturales (físicos o químicos). Por agentes tóxicos y oxidantes. Por infecciones (gérmenes o parásitos) Por trastorno metabólico (enfermedad de Wilson, síndrome de Zieve, uremia). Por hiperesplenismo. 3-Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

Clasificación Funcional AH: por disminución de la vida media de los hematíes. CONGÉNITAS O HEREDITARIAS: -Hemoglobinopatías. -Mioglobinopatías (esferocitosis hereditarias). -Enzimopatías (déficit G6PDH). ADQUIRIDAS: -Extracorpusculares: 1. Hiperesplenismo. 2. Inmunes: por autoanticuerpos o aloanticuerpos 3. Mecánicas. 4. Torácicas. - Intracorpusculares: 1. Acantocitosis. 2. HPN (clonal).

Según tiempo de instauración: A. HEMOLÍTICAS AGUDAS A. HEMOLÍTICAS CRÓNICAS Inicio súbito. Instauración larvada. Ictericia leve, moderada. Clínica: previamente sano. Fiebre, palidez, fatiga, síncope,palpitaciones. Dolor abdominal lumbar, oliguria. I.R.A., hemoglobinuria. Clínica: hepato-esplenomegalia, dolor abdominal. Orinas no colúricas. Heces hiperpigmentadas. Síndrome anémico. Rx poco útil. No signos específicos Rx pueden presentar lesiones óseas por hipertrofia del tejido medular. Hemograma: anemia intensa, con reticulocitos N ó . Hemograma: anemia y reticulocitosis. Bioquímica: Bilirrubina indirecta  LDH, Haptoglobina, LDH , Haptoglobina .

Evaluación paciente anémico La evaluación del paciente con anemia requiere una anamnesis y exploración física cuidadosa. La información más útil a recoger en la anamnesis es la exposición a determinados agentes o fármacos tóxicos y los síntomas relacionados con otras enfermedades que se acompañan habitualmente de anemia. Entre ellos, se incluyen los síntomas y signos de hemorragia, fatiga, malestar, fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna y otros síntomas de carácter sistémico.

Evaluación paciente anémico A destacar: Clínica de síndrome anémico. Aumento del catabolismo de la hemoglobina (hiperbilirrubinemia, ictericia) Reticulocitosis. La clínica secundaria al proceso hemolítico se debe fundamentalmente a la destrucción de los hematíes (síndrome anémico), hipoxia crónica, exceso de eritropoyesis y al catabolismo de la hemoglobina.

Clínica anémica Astenia Palidez Cutáneo – mucosa. Disnea. Ortopnea. Síntomas: Signos: Generales: Astenia Palidez Cutáneo – mucosa. Cardiovasculares: Disnea. Ortopnea. Palpitaciones. Angor. Síncope. Taquicardia. Soplo sistólico funcional ICC Pulso saltón Gastrointestinales: Anorexia. Alteración digestión. Neurológicos: Cefalea, acúfenos, disminución de concentración. Genito – Urinarios: Amenorrea. Disminución libido

Características analíticas 1-Aumento de reticulocitos. 2-Hiperplasia eritroide en médula ósea. 3-Niveles elevados de bilirrubina indirecta, secundaria a un incremento del catabolismo de la hemoglobina. 4-Niveles elevados de lactato deshidrogenasa debido a una destrucción incrementada de g. rojos. 5-Aunque específicos, la hemoglobinuria y la hemoglobinemia son eventos raros.

Características analíticas (2) 6-Disminución o ausencia de haptoglobina sérica. 7-En caso de hemólisis intravascular crónica, la hemosiderina puede aparecer en la orina. 8-Reducción de la supervivencia de g. rojos marcados con 51Cr. 9-En ciertas circunstancias aparecen formas anómalas de g.rojos en el frotis de sangre periférica.

Relación de los signos bioquímicos y hematológicos de un síndrome hemolítico y las características, fundamentalmente cuantitativas, que diferencian la hemólisis moderada de la grave: Hemólisis Moderada Grave Bilirrubina   Haptoglobina   LDH Hemoglobinuria  + Reticulocitos

Las pruebas complementarias están dirigidas en primer lugar a confirmar el diagnóstico de Anemia Hemolítica y después a filiar la etiología. Existen datos de la anamnesis que orientan hacia una hemólisis (pacientes de temprana edad, con antecedentes familiares de anemia y/o ictericia, determinada etnia etc. (talasemias, esferocitosis etc.). Es muy importante conocer los fármacos que el paciente toma por la capacidad de los mismos para originar anemias autoinmunes o para inducir crisis de hemólisis aguda en pacientes predispuestos.

Fármacos con actividad oxidante y efecto hemolítico en déficit de G6PDH. EFECTO DEMOSTRADO EFECTO NO DEMOSTRADO Azul de metileno Acetaminofen Ac nalidixico A.A.S Nitrofurantoína Colchicina Pentamidina l-dopa Primaquina Fenilbutazona Sulfametoxazol Isoniazida Sulfapiridina Quinina Sulfonamida Trimetroprim

Fármacos que generan anemias hemolíticas mediadas por procesos inmunes: HAPTENO COMPLEJO INMUNE AUTOINMUNE Penicilina Ampicilina Antialgicos: AAS, paracetamol Alfa metil dopa Cefalotina Antipalúdicos Cimetidina Carbenicilina Antibióticos:isoniazida, terraciclinas, estreptomicina Diclofenaco Cefalexina Diuréticos: tiazidas, triamterene Ibuprofeno Eritromicina Neurolépticos: Clorpropamida Procainamida Tetraciclinas Estibufen Tioridazina

Diagnóstico diferencial Hay que tener en cuenta: 1. Sintomatología anémica y 2-la cronología de la misma. Situaciones que asemejan un síndrome hemolítico: Anemia + reticulocitosis: hemorragias, crisis reticulocitarias en el tratamiento de una anemia de origen carencial. Anemia + ictericia acolúrica: eritropoyesis ineficaz (síndromes mielodisplásicos) y hemorragias ocultas. Hiperbilirrubinemia familiar (síndrome de Gilbert). Infiltración tumoral de médula ósea. Mioglobinuria.

Tratamiento El tratamiento es fundamentalmente etiológico, aunque no siempre es posible debido al carácter genético de estas enfermedades. En las enfermedades que cursan con hemólisis crónica hay que evitar los factores desencadenantes de crisis hemolíticas como exposición a determinados fármacos, alimentos o agentes infecciosos. Cuando se sospeche una crisis de hemólisis intravascular (dolor abdominal, fiebre, ictericia, sintomatología neurológica, púrpuras, disnea, insuficiencia renal aguda, etc), es fundamental una rápida actuación, por su potencial peligro vital. En estos pacientes como terapia inicial se recomendaría fluidoterapia y oxigenoterapia.

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