Sesión Monográfica Servicio de Hematología Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina Isidro Jarque 7 de julio de 2011

Un fármaco del “otro lado del muro” Bendamustine was first synthesized in the early 1960s at the Institute for Micorbiology and Experimental Therapy at Jena in East Germany by Ozegowski and Krebs. The substance was first called IMET 3393 and was later re-named Cytostasan, when its efficient cytostatic properties were elucidated. Sintetizado en 1962 en la Alemania del Este Dr. Ozegowski y Dr. Krebs Institute for Microbiology and Experimental Therapy, Jena Journal für praktische Chemie, Verlag Ambrosius Barth in Leipzig, Vol. 20, issue 3–4, 1963 2

Los padres de la bendamustina Como nos ha comentado el Dr. Leoni, Bendamustina nace en 1963, en un laboratorio dirigido por el Dr. Ozegowski, en la ciudad alemana de Jena. Una ciudad situada en el centro-este de Alemania, pero que en aquellos años se encontraba detrás del telón de acero…y como ocurre tantas veces, donde naces “marca tu destino”…y el de bendamustina fue tener que esperar a que cayera el muro para “presentarse en sociedad” Bendamustina fue un fármaco de diseño. De la era pre-genómica…pero de diseño. Este equipo buscaba sintetizar una droga que fuera lo más eficaz posible contra una amplia variedad de tumores, y con este objetivo, sintetizan una molécula combinando grupos de efectividad antineoplásica ya conocida: una mostaza nitrogenada y un anillo análogos de purina, al que le unen también un grupo butírico, como el del clorambucilo. Dr Ozegowski y su equipo  Drs Schulze, Werner, Ulbricht, Heinrich 3

Anillo benzimidazólico Estructura química CH3 N CH2 H2C COOH Cl Anillo benzimidazólico (análogo de purina) Mostaza nitrogenada (fracción alquilante) Grupo ácido butírico Acción dual N NH2 Cl O OH HOCH2 Alquilante Clorambucilo Análogo de purina Cladribina

Mecanismo de acción Bendamustina Rápido y extenso daño en el DNA Reparación ineficaz del DNA Ape-1, Rad2, MSH6 Rápido y extenso daño en el DNA Inhibición de los puntos de control mitóticos Catástrofe mitótica y muerte “no apoptótica” PLK-1, Aurora-like-kinasa Amplificación Activación de la apoptosis “tradicional” Reducción del tumor P53, NOXA, Bax, caspasas Daño sobre el ADN como un ALQUILANTE… …Impide la reparación del ADN como un ANÁLOGO DE PURINAS

Indicaciones de bendamustina Tratamiento de primera línea en LLC (estadio B o C) cuando no es adecuada una quimioterapia de combinación con fludarabina Monoterapia en linfomas indolentes que hayan progresado durante o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con rituximab (solo o combinado) Primera línea en mieloma múltiple (estadio II con progresión o estadio III) en combinación con prednisona en pacientes > 65 años no candidatos a ATSP que tengan una neuropatía clínica al diagnóstico que impide el uso de talidomida o bortezomib

Indicación de bendamustina en LLC Tratamiento de primera línea Estadio B o C de Binet En pacientes en los que NO es adecuada una QT de combinación con fludarabina Monoterapia Bendamustina 100 mg/m2 iv durante 30-60 minutos, Días 1 y 2, ciclos de 4 semanas

Diseño del estudio A Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos Pacientes con LLC, estadio B-C, < 75 años, sin tratamiento previo Bendamustina 100 mg/m² iv Días 1 + 2 Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos A Clorambucilo 0,8 mg/kg oral Días 1 y 15 En algunos casos dividido en días 1 y 2 + 15 y 16, para la comodidad del paciente. Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos El índice Broca es una forma de calcular el peso ideal de una persona. Se calcula Peso ideal = Estatura (en cm) – 100 . Este índice sugiere pesos ideales muy bajos para individuos de baja estatura, y es inaplicable para los niños. Tampoco está bien ajustado para individuos muy altos Aleatorización estratificada por estadio de la enfermedad Objetivo primario: Tasa de remisión global y SLP Tasa de respuesta valorada por un Comité Independiente para la evaluación de la respuesta (ICRA) Knauf et al. J Clin Oncol 2009. Sep 10;27(26):4378-84

Respuesta Bendamustina (n=162) Clorambucil (n=157)   Bendamustina (n=162) Clorambucil (n=157) Respuesta global, n (%) 110 (68%) 48 (31%) Respuesta completa, n (%) 50 (31%) 3 (2%) Respuesta parcial nodular, n (%) 17 (11%) 4 (3%) Respuesta parcial, n (%) 43 (27%) 41 (26%) European Fase III ‘Intergroup’ LLC Estudio: response rates An Respuesta global (Respuesta completa (CR) + Respuesta parcial (PR)) was achieved by 110 Bendamustina-treated pacientes (68%) and 48 Clorambucil-treated pacientes (31%), as determined by the ICRA (p<0.0001). The proportion de pacientes experiencing CR was significantly higher with Bendamustina than with Clorambucil(31% versus 2%), as was the proportion with nodular PR (11% versus 3%). Reference: Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84. Diferencia en tasa de respuesta global : 37% (95%CI: 27%-47%), p<0.0001 Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84 9

Supervivencia Libre de Progresión Bendamustina (n= 162) : 21,6 meses Clorambucil (n=157) : 8,3 meses Supervivencia 1.0 0.9 P<0,0001 0.8 0.7 Observaciones censuradas 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 European Fase III ‘Intergroup’ LLC Estudio: progression-free survival The Mediana observation time was 35 months (range 1–68) at the time de this analysis. The Mediana progression-free survival was significantly longer en the Bendamustina group (21.6 months) compared with the Clorambucilgroup (8.3 months) (p< 0.0001). Reference: Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84. 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo (meses) Tiempo de seguimiento (Mediana [extremos])  35 (1-68) meses Knauf et al. J Clin Oncol 2009. Sep 10;27(26):4378-84 10

Toxicidad 23 11 14 1 12 8 3 2,5 2 Bendamustina Clorambucilo Neutropenia/granulocitopenia, % 23 11 Leucopenia, % 14 1 Trombocitopenia, % 12 8 Infeciones, % 3 Piel, % 2,5 2 Alteraciones gastrointestinales, % Anemia, % Síndrome de lisis tumoral, % European Fase III ‘Intergroup’ LLC Estudio: grade 3 or 4 toxicities The most common adverse events were hematological, which occurred more frequently during Bendamustina than Clorambuciltratamiento. Neutropenia de NCI Working Group grade 3 or 4 occurred en 37 (23%) Bendamustina-treated pacientes and 16 (11%) Clorambucil-treated pacientes. Granulocyte colony-stimulating factors were used on the discretion de the investigators en only 23 de 783 ciclos (3%) en the Bendamustina arm and en 2 de 733 ciclos (0.3%) en the Clorambucilarm. Erythropoetin was used en 0.5% and 0.3% de all ciclos en the Bendamustina and Clorambucilarms, respectively. Gastrointestinal events were slightly more common with Bendamustina than with Clorambucil. Reference: Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84. Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84

Estudio CLL2M- BR en LLC en 1ª línea Fischer, 2009 Estudio fase II Pacientes con LLC, que requieren tto. Sin tratamiento previo Bendamustina 90 mg/m2 iv, días 1 y 2 del ciclo Rituximab 1er ciclo: 375 mg/m2, día 1 Ciclos posteriores: 500 mg/m2, día 1 Ciclos de 4 semanas Máximo 6 ciclos Fischer et al. ASH 2009, abstract 205

Respuesta y SLP ERM RG  90,9% Sangre periférica RC  32,7% RB LLC en 1ª línea RG  90,9% RC  32,7% RP nodular  2,7% RP  55,5% EE  9,1% PE  0 % 18 meses seguimiento  remisión 75% SLP (Mediana)  no alcanzada Sangre periférica ERM < 10-4  58% 29 / 50 Médula ósea ERM < 10-4  28% 7 / 25 Fisher et al. ASH 2009, abstract 205

RB en LLC en 1ª línea. Respuesta por alteración genética Tras una media de 5.ciclos Alteración n RG n (%) RC RP 11q– 21 19 (90,5) 9 (42,9) 10 (47,6) +12 19 17 (89,5) 3 (15,8) 14 (73,7) 17p– 7 3 (42,9) IvGH no mutado 63 56 (88,9) NR German CLL Estudio Group Fase II CLL2M Estudio with Bendamustina + rituximab (BR): response rates by genetic subgroup Differences en response to BR were observed among genetic subgroups. Nineteen of 21 pacientes (90.5%) with 11q– achieved a response: 9 complete remissions (CR) and 10 partial remissions (PR). Among those with +12, 17 of the 19 pacientes responded (3 CR, 14 PR). en the high-risk group with 17p–, three of seven pacientes showed PR (Respuesta global rate of 42.9%). A total of 56 out of 63 pacientes with unmutated IgVH status were responsive to BR (Respuesta global rate of 88.9%). However, the significance of these results is, as yet, unclear and it is not possible to say whether they are the result of treatment with Bendamustina, rituximab or both. Reference: Fischer K et al. Blood 2009;111:Abs 205. Fisher et al. ASH 2009, abstract 205

RB en LLC en 1ª línea. Toxicidad Grado 3/4, % de ciclos Efectos adversos hematológicos Leucopenia 14,6 Neutropenia 6,5 Trombocitopenia 6,1 Anemia 4,9 German CLL Estudio Group Fase II CLL2M Estudio with Bendamustina + rituximab (BR): toxicities Major side effects were infrequent. Based on 583 treatment ciclos, the most common adverse events were myelosuppression and infections: grade 3/4 anemia occurred en 4.9% of ciclos, leukopenia en 14.6%, neutropenia en 6.5% and thrombocytopenia en 6.1%. Infections of CTC grade 3 or higher were documented 5.1% of ciclos. Treatment-related mortality occurred en 2.6% of the pacientes: one liver failure after attempted suicide with antihistamines, one fatal pneumonia and one sepsis en neutropenia. Reference: Fischer K et al. Blood 2009;111:Abs 205. 29 episodios of infecciones grado CTC >3 (5,1% del total de ciclos) Mortalidad relacionada con el tratamiento: 2,6% 1 fallo hepático tras intento de suicidio con antihistamínicos; 1 neumonía mortal; 1 sepsis en neutropenia Fisher et al. ASH 2009, abstract 205

Indicación en linfomas indolentes Tratamiento en monoterapia Progresión durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con rituximab Bendamustina 120 mg/m2 iv durante 30-60 minutos, Días 1 y 2, ciclos de 21 días

Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Respuesta B-R CHOP-R (n=260) (n=253) RG 92,7 % 91,3 % RC 39,6 % 30,0 % = 0,023 EE 2,7 % 3,6 % Progresión/recaída n = 78 n = 111 Muerte n = 35 n = 33 Seguimiento (mediana) 34 meses Rummel MJ et al. Blood 2009;114: Abs 405

Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Supervivencia Libre de Progresión Objetivo principal SLP (meses, mediana) B-R CHOP-R Probabilidad 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 12 24 36 48 60 72 Meses B-R: 54,8 meses P<0,002 CHOP-R: 34,8 meses

Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. SLP por entidad 12 24 36 48 60 72 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Folicular p = 0.0281 B-R. n=139 CHOP-R. n=140 Manto p = 0.0146 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 B-R. n=45 0.3 CHOP-R. n= 48 0.2 0.1 0.0 12 24 36 48 60 72 12 24 36 48 60 72 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Marginal p = 0,6210 B-R. n=37 CHOP-R. n=30 12 24 36 48 60 72 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Waldenström B-R. n= 22 CHOP-R. n=19 p = 0,0024 We kno from basic studies in the early 80´s, that 2-CdA is inducing apoptosos in dividing but also in resting cells independent from cell cycle. This observation lead a the idea, that this could be an advantedad in the therapy of Indolentes Linfomas. It is well known that 2-CdA is very effective in the treatment of HCL, inducing very long lasting complete remissions. But 2-Cda has also been demonstrated a be effective in other Indolentes lymphoproliferative disorders like low-grado NHL, CLL and cutaneous Linfomas and also in relapsed ALL. It was in 1992, that the Group from the Scripps-Clinic in San Diego, and in 1995 also Liliemark and Juliusson demonstrated the efficacy of cladribine in pretreated pac. with NHL. However, in these heavily pretreated pac. a high rate of severe infectious problems was reported in the rango of about 20-40%, probably due a the extensive pretreatment. In 1995, again Saven and Piro from the Scripps Clinic, demonstrated the activity of Cladribine for the first Tiempo in untreated Indolentes NHL. They used the 7-day continous infusion regimen with 0,1 mg/kg/d, which is the approved schedule in the USA using 2-CdA. 2 2

Rummel. Abs. 405 B-R (n=260) CHOP-R (n=253) % of ciclos % of ciclos p Leucopenia grado 3 + 4 12,1 38,2 < 0.0001 Neutropenia grado 3 + 4 10,7 46,5 < 0.0001 G-CSF administrado 4,0 20,0 < 0.0001 Anemia grado 3 + 4 1,4 1,9 B-R, n CHOP-R, n p Infecciones 96 127 0.0025 Sepsis 1 8 0.0190 Alopecia 39 161 < 0.0001 Fatiga 36 28 Parestesias 18 73 < 0.0001 Diarrea 30 26 Estomatitis 16 47 < 0.0001 Naúseas 88 99 Emesis 36 39 Piel (eritema) 42 23 0.0122 Reacción alérgica (piel) 40 15 0.0003 (Todas grado I)

Bendamustina Aspectos prácticos

Profilaxis de infecciones No más infecciones que CHOP No recomendada en 1ª línea Recaídas/tratados con FLU/AloTPH: cotrimoxazol Pacientes VHB +: lamivudina (o similares) con monitorización de carga viral

Rummel. Abs. 405 B-R (n=260) CHOP-R (n=253) % de ciclos % de ciclos p Leucopenia grado 3 + 4 12,1 38,2 < 0.0001 Neutropenia grado 3 + 4 10,7 46,5 < 0.0001 G-CSF administrado 4,0 20,0 < 0.0001 Anemia grado 3 + 4 1,4 1,9 B-R, n CHOP-R, n p Infecciones 96 127 0.0025 Sepsis 1 8 0.0190 Alopecia 39 161 < 0.0001 Fatiga 36 28 Parestesias 18 73 < 0.0001 Diarrea 30 26 Estomatitis 16 47 < 0.0001 Náuseas 88 99 Emesis 36 39 Piel (eritema) 42 23 0.0122 Reacción alérgica (piel) 40 15 0.0003 (Todas grado I)

Reacciones post-infusión y anafilaxia Síntomas: Fiebre, escalofríos, prurito, exantema En raras ocasiones: reacciones anafilácticas, especialmente en 2º-3er ciclo del tratamiento En pacientes que hayan mostrado reacciones post-infusión Grados 1-2, se recomienda premedicación (antihistamínicos, antipiréticos y corticoides) en los ciclos siguientes En casos de Grados 3-4, se debería considerar suspender el tratamiento

Bendamustina y daño hepático Reducción de dosis del 30–40% si bilirrubina > 1,3 mg/dL Teichert J. Br J Clin Pharmacol 2009; 68(Suppl 1):13

Bendamustina e Insuficiencia Renal Aclaramiento de creatinina >10 ml/min, incluidos pacientes en diálisis  Farmacocinética sin cambios Pacientes de edad avanzada Estudios en personas de hasta 84 años de edad  Farmacocinética sin cambios

Cardiotoxicidad No altera función cardiaca entre 35-50% FEV A altas dosis (200 mg/m2, días 1+2) no altera función cardiaca

Anemia hemolítica autoinmune Puede utilizarse con pacientes con AHAI/Coombs+

Fertilidad Anticoncepción y embarazo y lactancia (apartado 4.6) Agente teratógeno y mutágeno. Mujeres  Evitar embarazos durante el tratamiento. Contraindicado durante el período de lactancia  No se sabe si pasa a la leche materna Varones  no procrear durante el tratamiento y hasta 6 meses después Puede producirse una esterilidad irreversible. Asesorarse sobre la conservación de espermatozoides

Alopecia No produce alopecia. En caso de producirla lo hace en un grado muy leve.

Pautas de uso de bendamustina en LLC y LNH Monoterapia 1ª línea 100 mg/m2 días 1 y 2 cada 28 días 2ª línea 120 mg/m2 días 1 y 2 cada 21 días Combinación con rituximab (día 1) 375 mg/m2 (ciclo 1) 500 mg/m2 (ciclos siguientes) 375 mg/m2 90 mg/m2 días 2 y 3 cada 28 días 70 mg/m2 días 2 y 3 cada 28 días 90 mg/m2 días 2 y 3 cada 21-28 días