Enfermedades renales Las glomerulopatías Dr.Antonio Vilches Doctor de la Universidad de Bs As Fellow del American College of Physicians Fellow de la American Society of Nephrology Profesor Titular de Medicina Jefe de la Sección Nefrología, Diálisis y Trasplante del CEMIC Buenos Aires

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL PODOCITO Interacción entre dos podocitos adyacentes

CUANDO PENSAR EN UNA GLOMERULOPATÍA Antecedentes personales y familiares Hematuria macroscópica indolora en jovenes Microhematuria dismórfica Lipiduria Proteinuria macromolecular de grado variable Hipertensión arterial Insuficiencia renal aguda de causa no hemodinámica Insuficiencia renal progresiva Sindrome nefrótico Sindrome nefrítico

PRESENTACIONES CLÍNICAS DE LAS ENFERMEDADES GLOMERULARES MICROHEMATURIA Y/O PROTEINURIA DE BAJO GRADO HEMATURIA MACROSCÓPICA SINDROME NEFRÍTICO SINDROME NEFRÓTICO G.N. RAPIDAMENTE PROGRESIVA –I.R.A.- SÍNDROME GLOMERULAR PROGRESIVO –I.R.C.-

SÍNDROME NEFRÓTICO Proteinuria de alto grado (>3,5 g/24 hs o >3,5 g/g de Cru) Albúmina sérica <3,0 g/dl Edema Dislipidemia Trombofilia Lipiduria Orina con escasa celularidad y cilindruria Trastornos endócrinos Anemia Balance nitrogenado negativo Susceptiblidad a las infecciones Insuficiencia renal aguda (N.T.A./T.V.R) Insuficiencia renal crónica (Transformación epitelio-mesenquimática)

SINDROME NEFRÍTICO Presentación Clínica Oliguria y caída de la tasa de F.G. Hematuria macro o microscópica Cilindros hemáticos –no invariables pero altamente específicos- Proteinuria < 3 g/día Hipertensión Comienzo abrupto Con frecuencia de resolución espontánea si es post-infeccioso

GLOMERULOPATÍAS CON PRESENTACIÓN PREDOMINANTEMENTE NEFRÍTICA Glomerulonefritis post-estreptocóccica Otras g.n. post infecciosas (“shunt”, EB, post estafilocóccica, abscesos viscerales) Glomerulonefritis membranoproliferativa Gomerulopatía a IgA Vasculitis de pequeños vasos Lupus eritematoso sistémico GEFS-si bien en general tiene una presentación nefrótica con componentes nefríticos-

NEFRÍTICO vs NEFRÓTICO ¿Qué hay detrás de un nombre? Entre cambios mínimos y GN postestreptocóccica el distingo es sencillo Sin embargo pacientes nefróticos con microhematuria dismórfica, un fenotipo histológico no proliferativo, por ej. glomerulopatía membranosa, sin hipertensión ni oliguria, son frecuentes Análogamente, los pacientes con hematuria, cilindros hemáticos, disfunción renal e hipertensión pero que tienen proteinuria de rango nefrótico e hipoalbuminemia, si bien no son frecuentes tampoco son raros

GLOMERULOPATÍAS PRIMARIAS VS. SECUNDARIAS Es un concepto menos útil que hace 40 años Muchas enfermedades primarias implican un defecto no limitado al riñon. En general, secundario se aplica a la afectación renal, habitualmente glomerular, en el contexto de una enfermedad general o sistémica de causa metabólica, tóxica, inmunológica,tumoral o infecciosa reconocida.

GLOMERULOPATÍAS Evaluación diagnóstica Caracterizar al paciente desde el punto de vista funcional Solicitar estudios de laboratorio básicos Pensar en causas secundarias Determinar riesgo de progresión Establecer la oportunidad de una biopsia renal

NIVELES DE DESCRIPCIÓN Clínico: forma de presentación Histológico: fenotipo en la M.O. Inmunohistoquímico: fenotipo en la I.F. Serológico:expresión de autoinmunidad Etiológico:agente inductor Funcional:tasa de Filtración Glomerular Evolutivo: dCr/dt Terapéutico:respuesta a fármacos

GLOMERULOPATÍAS EL LABORATORIO FUNCIÓN RENAL, PROTEINURIA Y PERFIL PROTEICO PERFIL LIPÍDICO EVALUACIÓN DE LA HEMOSTASIA COMPLEMENTEMIA SEROLOGíAS INFECCIOSAS Y AUTOINMUNES COMPLEMENTAR LOS DATOS EN FUNCIÓN DE LOS HALLAZGOS EN LA BIOPSIA

NEFROPATÍAS HIPOCOMPLEMENTÉMICAS Glomerulonefritis post infecciosas (post-estreptococcica, EB, “Shunt”, abscesos viscerales) Glomerulonefritis lúpica Glomerulonefritis membranoproliferativa (I y II) Crioglobulinemia Enfermedad renal ateroembólica

BIOPSIA RENAL -INDICACIONES- TODO PACIENTE ADULTO CON UN SINDROME NEFRÓTICO DEBE SER BIOPSIADO BAJO CONTROL DE IMÁGENES EN TIEMPO REAL SALVO ESCASAS EXCEPCIONES: 1)Contraindicación absoluta por razones de hemostasia, masa renal disminuida, hipertensión no controlada, pielonefritis aguda, múltiples quistes en ambos riñones, decisión de que no será tratado 2)Nuevo episodio en el contexto de una historia previa de síndrome nefrótico esteroideo - sensible 3)Diabetes de larga data con retinopatía, sedimento urinario inactivo y ninguna sugerencia de otro proceso en la historia clínica o en el laboratorio

SINDROME NEFRÍTICO ¿Cuándo considerar la biopsia renal? Ausencia de claro antecedente de infección Hipocomplementemia que persiste > de 4 semanas “Sabor sistémico” Insuficiencia renal aguda Dudas diagnósticas

BIOPSIA RENAL -PROCESAMIENTO- MICROSCOPÍA ÓPTICA CON H & E Y TÉCNICAS ESPECIALES INMUNOFLUORESCENCIA MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA

BIOPSIA RENAL COMPLICACIONES DOLOR HEMORRAGIA FISTULA ARTERIOVENOSA MUERTE (en los últimos 20 años ninguna de las grandes series ha incluído mortalidad entre sus complicaciones)

¿QUÉ APORTA LA BIOPSIA RENAL? Los fenotipos histológico, inmunohistoquímico y electrónico son muy útiles desde el punto de vista nosológico, de la predicción de la respuesta terapéutica y de la formulación del pronóstico a corto, mediano y largo plazo

CORRELACIONES CLÍNICO-PATOLÓGICAS GENÉRICAS EN GLOMERULOPATÍAS Nefritis focal: se correlaciona con patrón lesional mesangial, microhematuria con eritrocitos dismórficos y proteinuria leve.No suele haber sindrome nefrótico inicial, y son trastornos de progresión lenta Sindrome nefrítico : se correlaciona con proliferación endotelial y/o epitelial. El sedimento es nefrítico, es decir inflamatorio, la proteinuria de grado moderado,y en general hay hipertensión,edemas y algún grado de deterioro funcional Sindrome nefrótico se correlaciona con trastornos podocitarios, o depósitos subepiteliales, sedimento blando, proteinuria masiva, hipoalbuminemia y edemas

Glomerulopatía Membranosa (GM) PATRONES HISTOLOGICOS MAS FRECUENTES EN EL SINDROME NEFROTICO PRIMARIO DEL ADULTO Glomerulopatía Membranosa (GM) Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria (GEFS) Glomerulopatía por Cambios Mínimos (CM) Glomerulonefritis Membrano proliferativa GMP) La prevalencia de CM,GMP y de GEFS disminuye con la edad, y la GM aumenta. En las ultimas dos decadas la GMP ha disminuido y la GEFS ha aumentado mucho

GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS El daño glomerular es tan brusco y tan severo que la función renal se deteriora en días o semanas En sindrome nefrítico no es autolimitado El fenotipo histológico siempre es una respuesta proliferativa celular fuera del ovillo glomerular pero dentro de la cápsula de Bowman que en una sección transversal tiene forma de semiluna (“crescent”). Puede haber necrosis segmentaria. Atención: puede haber un fenotipo clínico rápidamente progresivo sin semilunas o aún sin glomerulopatía (por ej. por proliferación endotelial, por obstrucción tubular y en el riñón del mieloma)

SINDROME NEFRÍTICO Presentaciones rápidamente progresivas VASCULITIS ANCA POSITIVAS Granulomatosis de Wegener ahora denominada granulomatosis con poliangeitis Poliarteritis microscópica sistémica Glomerulonefritis crescéntica pauciinmune ENFERMEDAD POR ANTICUERPOS Enfermedad de Goodpasture/Enfermedad anti-MBG GLOMERULONEFRITIS POR INMUNOCOMPLEJOS LES GN post-infecciosa IgA/ HSP

SINDROME PULMÓN-RIÑÓN Incluye causas muy diversas (inmunológicas, tóxicas, hemodinámicas o infecciosas) QUE CAUSAN E.A.P. O FALLA RESPIRATORIA E INSUFICIENCIA RENAL . Se destacan: Síndrome de Goodpasture Glomerulonefritis rápidamente progresiva y hemorragia alveolar (Wegener, vasculitis, LES, Churg Strauss, Behcet, Post-infecciosa, IgA) Mediadas por anticuerpos anti-MBG Enfermedad de Goodpasture Enfermedad anti-MBG

GLOMERULOPATÍA POR CAMBIOS MÍNIMOS Glomérulos con espacio urinario libre, luces capilares permeables, membrana basal delicada, mensangio grácil, sin proliferación celular y no más de 1 a 3 células por área mesangial.

GLOMERULOPATÍA POR CAMBIOS MÍNIMOS Microscopía electrónica en un caso de GCM, esteroideo-sensible. Obsérvese la membrana basal delgada, la ausencia de depósitos inmunes y simplificación difusa de los pies de los podocitos

GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL lNICIAL COLAPSO CAPILAR INCIPIENTE Y ZONA DE INJURIA CAPILAR

INJURIA PODOCITICA Y GSFS NOXA Podocito Desprendimiento Podocitopenia Glomeruloesclerosis Apoptosis Ausencia de proliferación

GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL MÁS AVANZADA En esta etapa más avanzada la zona de colapso capilar se acompaña de esclerosis, con el resto del ovillo glomerular relativamente indemne

Glomerulopatía membranosa Las membranas basales están engrosadas-comparese con la M.B.Tubular- pero no nay evidencias de proliferación celular. Minima expansión de matriz mesangial (asteriscos)

Glomerulopatía Membranosa Espículas con técnicas de plata Con metenamina plata las espículas-nueva membrana basal- engloban a los depósitos inmunes

Patrón inmunohistoquímico típico de la GM idiopática Depósitos perífericos de Ig G en las paredes capilares

M.E. en la G.M. estadío II Depósitos electrondensos en la vertiente subepitelial de la membrana basal, que estan siendo incorporados en su estructura

PATRÓN MEMBRANO-PROLIFERATIVO En la M.O. se observa el aspecto lobular, las áreas de aumento de celularidad-flechas-, expansión matricial-asteriscos-, luces capilares parcialmente obliteradas y engrosamiento difuso de la membrana basal

Glomerulonefritis Membranoproliferativa En la M.O. se observa engrosamiento de las membranas capilares con dobles contornos y áreas focales de proliferación. Los dobles contornos representan interposición de elementos celulares mesangiales en sectores de membana basal de sintesis reciente

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA Depósitos de Ig G y Complemento en la I.F.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO II –enfermedad por depósitos densos - Microscopía electrónica: se observa una imagen muy característica, la estructura acintada de material electróndenso subendotelial e intramembranoso y estrechamiento de las luces capilares debido a proliferacion celular

GLOMERULOPATÍAS SECUNDARIAS IMPLICAN UNA ENFERMEDAD O AGENTE ETIOLÓGICO CONOCIDO DESDE OTROS NIVELES DE DESCRIPCIÓN PUEDEN NO TENER UN FENOTIPO DISTINTO QUE LOS CUADROS IDIOPÁTICOS Por ejemplo diabetes ,amiloidosis ,lupus sistémico ,AR, linfomas, tumores sólidos, o agentes infecciosos-HVB,HBC,HIV,malaria,lepra- o fármacos como oro,penicilamina,AINEs -

CAUSAS SECUNDARIAS DEL FENOTIPO CAMBIOS MÍNIMOS FÁRMACOS: AINES, Interferon alfa, litio ALERGENOS: pólenes,inmunizaciones, picaduras NEOPLASIAS: Enfermedad de Hodgkin

CAUSAS SECUNDARIAS DEL FENOTIPO GEFS FÁRMACOS Y DROGAS: heroína, pamidronato VIRUS: HBV,HIV MASA RENAL DISMINUIDA: agenesia, displasia, nefrectomia, Tx, reflujo vésico ureteral, cualquier nefropatía progresiva HIPERFILTRACIÓN PRIMARIA: obesidad, cardiopatías congénitas En las dos últimas categorías no suele haber simplificación pedicilar difusa y la hipoalbuminemia es infrecuente a pesar de proteinuria de rango nefrótico

CAUSAS SECUNDARIAS DE GLOMERULOPATÍA MEMBRANOSA ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS: lupus sistémico, Graves, CBP, diabetes, AR INFECCIONES: HVB, sífilis, malaria, hidatidosis FÁRMACOS: oro,penicilamina, AINES, captopril TUMORES SÓLIDOS

CAUSAS SECUNDARIAS DEL FENOTIPO MEMBRANOPROLIFERATIVO INFECCIONES: HVC, ENDOCARDITIS TUMORES: LLC, TUMORES TRASTORNOS INMUNOLÓGICOS: LES, DEFICIENCIAS DE COMPLEMENTO, ASOCIADAS A C3Nef Debe señalarse que actualmente las formas idiopáticas son infrecuentes y en general se asocian a crioglobulinemias mixtas relacionadas con infecciones crónicas, en especial HVC

SINDROME NEFRÓTICO SECUNDARIO CAUSAS MÁS FRECUENTES DIABETES LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO AMILOIDOSIS INFECCIONES FÁRMACOS TUMORES

DIABETES Y ENFERMEDAD RENAL LA DIABETES ES LA GLOMERULOPATIA SECUNDARIA MÁS FRECUENTE Y LA CAUSA PRINCIPAL DE INGRESO A LOS PROGRAMAS DE TRATAMIENTO SUSTITUTIVO EN LOS PAISES DESARROLLADOS

NEFROPATÍA DIABÉTICA LESIÓN DE KIMMELSTIEL-WILSON Lesión típica de la nefropatia diabética-Forma nodular-

SINDROME NEFRÓTICO SECUNDARIO AMILOIDOSIS RENAL

AMILOIDOSIS RENAL Tinción con Rojo Congo