El método científico VARIABLES DESCRIPCION ASOCIACION CAUSALIDAD

Preguntas frente a una asociación... ¿Es casual? ¿Puede explicarse por un sesgo? ¿Es fuerte? ¿Tiene impacto?

TIPO DE FACTORES DE RIESGO CAUSALES ASOCIADOS CONFUSORES: marcadores que guardan relación con el evento y con el factor de riesgo Es capaz de distorsionar mi apreciación acerca de la fuerza de asociación entre el evento y la exposición

ESTA UN FACTOR DE RIESGO CAUSALMENTE RELACIONADO? Estrategias de asociación (cuán fuerte es) La exposición a FR precede a la enfermedad, es biológicamente plausible? La asociación puede ser consistente en diferentes situaciones Cambiando la exposición a los FR cambia?

FACTOR DE RIESGO

*(característica personal o ambiental) Factor de Riesgo Un FR es una condición* que coloca al individuo en riesgo de desarrollar un problema relacionado con la salud. *(característica personal o ambiental)

Factor de Riesgo Un FR puede ser genético o adquirido. Se puede identificar como una medición simple ej. característica física: peso, colesterol o una enfermedad (ej hipertensión) o una característica del estilo de vida (fumar).

Factor de Riesgo Para que se pueda considerar un FR, la condición debe estar asociada con la enfermedad de una forma que vaya más allá del simple azar, pero no necesariamente conduce siempre a ella.

microalbuminuria  enf.renal por lo tanto es un marcador de nefropatía Factor de Riesgo Si la condición aparece cuando la enfermedad ya está presente, no es un FR sino un marcador de enfermedad microalbuminuria  enf.renal por lo tanto es un marcador de nefropatía

Factor de Riesgo Sin embargo, un marcador de enfermedad puede ser un FR para otro desenlace microalbuminuria  disf. endot. y ha probado ser un FR de muerte por causa cardiovascular

Algunos FR confieren una probabilidad tan alta de desarrollar la enfermedad que se pueden considerar como principales o determinantes, indicando que pertenecen a la cadena de causalidad.

Si la probabilidad de desarrollar la enfermedad es casi 100% cuando el FR está presente y casi 0 cuando está ausente, entonces la enfermedad no es multifactorial y la condición debería ser referida como un agente causal.

El propósito final de identificar un FR es para modificarlo con el fin de prevenir la enfermedad. Si al modificarlo se reduce significativamente la enfermedad (desenlace), el FR es definitivamente determinante y un blanco de intervención.

Si no se puede modificar el FR pero su asociación con la enfermedad es fuerte (ej. sexo o edad) se puede emplear para seleccionar individuos de alto riesgo que se pueden beneficiar con intervenciones preventivas mas intensas o especiales.

Si la enfermedad es multifactorial, tiene muchos FR sospechosos. Mediante métodos estadísticos se puede identificar cuáles tienen una asociación significativa con la enfermedad. Como algunos pueden ser factores de confusión, se prefiere hacer un análisis multivariado para identificar los FR independientes (Aquellos que son FR "por derecho propio")

establecen un riesgo relativo pero indirecto: odds ratio Factor de Riesgo Depende del tipo de estudio que realicemos si podemos establecer si hay una asociación y qué tan fuerte (estudios de corte transversal y de casos y controles) pero en este caso no pueden asegurar que el FR estaba presente antes de la enfermedad (excepto si la condición se adquirió muy temprano como sexo, peso al nacer, etc.) establecen un riesgo relativo pero indirecto: odds ratio

establecen un riesgo relativo Factor de Riesgo Los estudios de cohorte permiten establecer causalidad: pueden asegurar que el FR estaba presente antes de la enfermedad establecen un riesgo relativo Directo: RR

TIPOS DE ESTUDIOS EN EPIDEMIOLOGIA

TIPOS DE ESTUDIOS BASADOS EN Objetivo tiempo costos factibilidad

TIPOS DE ESTUDIO Observacionales Descriptivos Analíticos Cross-sectional Restrospectivos Prospectivos Experimentales Ensayos clínico Ensayos de intervención en la comunidad Ensayos de campo

ENSAYO CLINICO RANDOMIZADO: DPP ESTUDIO EXPERIMENTAL ENSAYO CLINICO RANDOMIZADO: DPP SELECCIÓN AL AZAR EJERCICIO DIETA EVALUACIÓN DEL DESARROLLO DROGAS

TIEMPO Y TIPOS DE ESTUDIO pasado prospectivo retrospectivo Presente Cross- sectional Futuro tiempo

ESTUDIOS RETROSPECTIVOS Presente Enfermedad pasado tiempo

ESTUDIO RETROSPECTIVO PRO Adecuado para enfermedades raras No caro Mínimos problemas ético Tiempo de estudio corto Pequeño número de sujetos Los sujetos no necesitan ser voluntarios CON Susceptible a la selección y memoria Inconsistencias: definición de síntomas o enfermedad pueden ser modificados con el tiempo No pueden determinar incidencia Limitaciones en datos Aproximación de riesgo relativo

ESTUDIOS PROSPECTIVOS RETINOPATIA + PRESENTE DM FUTURO FACTOR DE RIESGO ??? RETINOPATIA - TIEMPO

ESTUDIO PROSPECTIVO PRO Menos variabilidad en los sesgos Tiene una incidencia determinada Exacto riesgo relativo CONTRAS Consistentes Definiciones de enfermedad y síntomas De largo tiempo Sólo para enfermedades comunes Caros Consentimiento ético Se necesitan voluntarios Se necesita un gran número de sujetos

TIPOS DE ESTUDIOS Y OBJETIVOS CROSS-SECTIONAL ENTENDIMIENTO RETROSPECTIVO ESTIMA FACTORES DE RIESGO CONFIRMA FACTORES DE RIESGO PROSPECTIVO

ESTUDIOS EXPERIMENTALES ANIMALES ENSAYO DE DROGAS HUMANOS

ESTUDIO Cross-sectional Presente tiempo

A lo largo de su desarrollo, la epidemiología se ha preocupado de dos objetivos fundamentales: Probar causalidad e, Identificar riesgo.

CROSS-SECTIONAL STUDY Los estudios de cohorte consisten en el seguimiento de una o más cohortes de individuos sanos que presenta diferentes grados de exposición a un factor de riesgo en quienes se mide la aparición de la enfermedad o condición en estudio.

Estos diseños de investigación se clasifican, según los criterios taxonómicos clásicos, como estudios observacionales, (se refiere a la imposibilidad que el investigador tiene de manipular la(s) variable(s) independiente(s), lo cual los distingue de los estudios experimentales) Analíticos (estudios cuyos resultados permiten un análisis más sofisticado que el de los estudios descriptivos. Por definición, deben permitir la verificación de hipótesis de trabajo) longitudinales prospectivos (se basan en un seguimiento en el tiempo de uno o más grupos humanos que difieren entre sí por la presencia de una o más variable(s) independiente(s)..

Diseño Los estudios de cohorte tienen un diseño o formato fundamental. Se trata del seguimiento de individuos caracterizados por estar libres del daño en estudio al inicio de la observación. En estos individuos se observa, a medida que pasa el tiempo, la aparición de casos de enfermedad (outcome) a lo largo del tiempo según posean o no estos un atributo (variable independiente o exposición) que se cree asociado al desenlace (outcome) en estudio.

Los elementos básicos de un estudio de cohorte pueden resumirse en el siguiente listado: Formulación clara de una hipótesis de trabajo a investigar Identificación de los grupos a ser estudiados Definición de la exposición y de la forma en que ésta será medida Definición y medición de las posibles variables confundentes involucradas Definición de la(s) variable(s) dependiente(s) (outcomes), así como de la forma en que será(n) medida(s) Análisis de datos Interpretación de resultados

Estructura adoptada por los estudios de cohortes Los estudios de cohorte pueden adoptar algunas variaciones en su diseño básico, dependiendo del número de cohortes involucradas y su origen. Se reconocen en general las siguientes variaciones:

Cohorte única (antes y después): Ej. estudio de incidencia (casos nuevos) de leucemia linfática aguda en la población Japonesa residente en Hiroshima después de la explosión nuclear. La frecuencia de casos nuevos se comparó con la existente en el mismo grupo de personas antes de ocurrida la explosión y posterior exposición masiva a radiación. Como se advierte en el ejemplo, la cohorte única corresponde a un grupo de individuos que comparten (o compartieron) una misma condición (exposición) en los cuales se mide la presencia de una variable dependiente predefinida (outcome). En este caso se compara la incidencia (casos nuevos) de la enfermedad en los mismos individuos antes y después de ocurrida la exposición a la variable independiente. Dos cohortes: corresponde al formato clásico ya descrito en el cual se seleccionan dos grupos de individuos

Cohortes múltiples: en este caso se trata de generar múltiples grupos, de individuos sanos, con diferentes grados de exposición al factor de riesgo. En este caso se compara la incidencia de enfermedad de cada grupo en relación a una cohorte de control, de preferencia la de menor o con nula exposición al factor de riesgo. Son útiles en la evaluación de relaciones de dosis-respuesta.

Principales usos de los estudios de cohorte Ensayar hipótesis de causalidad y de riesgo: de los diseños observacionales, son los que proveen la más rigurosa información en favor de la causalidad y del riesgo (la exposición precede al desenlace). Medir la incidencia de una enfermedad o condición: Permiten la cuantificación del riesgo: la relación entre tasa de incidencia de sujetos expuestos con relación a la de los no expuestos da origen al llamado riego relativo que permite establecer la magnitud de riesgo asociado a la exposición analizada. Estudiar la historia natural de la enfermedad: los estudios de cohorte permiten realizar un seguimiento de individuos sanos con criterios y métodos diagnósticos estandarizados. Explorar el efecto de exposiciones de baja frecuencia poblacional: en el campo de enfermedades ocupacionales, es posible observar el comportamiento de cohortes de sujetas sometidos a exposiciones de rara ocurrencia en la población general.

Algunas limitaciones propias de estos diseños No prueban necesariamente causalidad Pueden requerir de un largo período de seguimiento de la(s) cohorte(s). Esto conspira contra la integridad del estudio pues durante el seguimiento individuos pueden perderse y/o puede alterarse su condición de exposición (el sujeto que no fumaba al inicio del seguimiento, comenzó a hacerlo posteriormente). Tienen utilidad limitada en el estudio de enfermedades de baja prevalencia o de prolongado período de incubación pues el seguimiento debe ser más prolongado. Son generalmente estudios de mayor complejidad (en cuanto a diseño, costo y análisis) Pueden ser afectados por otras exposiciones, eventualmente no consideradas en el diseño que puedan influir en un mayor o menor riesgo de presentación del desenlace u outcome

PREGUNTA Estos diseños se prestan mejor para estudiar enfermedades de baja incidencia en la población: ¿Verdadero o Falso? Respuesta: Falso. Si la incidencia es baja, sería necesario el seguimiento por tiempo prolongado, con riesgo de pérdida de seguimiento y poca eficiencia

CASOS-CONTROL Sinónimos: estudios retrospectivos, casos y testigos, casos no casos. plantean una hipótesis de estudio explícita que el investigador desea poner a prueba. Se trata de un diseño observacional, pasivo en cuanto a la participación del investigador, el que ordena la información habiendo ya ocurrido los hechos que le dieron origen. Los estudio de casos y controles son de máxima utilidad para el estudio de enfermedades de baja frecuencia poblacional y entregan como medida epidemiológica específica un estimador de riesgo, denominado odds ratio o razón de chance

Estructura básica de un estudio de casos y controles

Si la variable independiente está relacionada con la enfermedad, esto podría evaluarse mediante la siguiente formulación de hipótesis: H0: Tasa Exposición en casos = Tasa Exposición en controles H1: Tasa Exposición en casos ≠Tasa Exposición en controles

En términos generales, estos estudios son de utilidad en las siguientes circunstancias: Estudio de enfermedades de baja frecuencia poblacional (tanto en términos de incidencia como prevalencia), Cuando se requiere un estimador de riesgo como Riesgo Relativo (riesgo previo al desarrollo de un estudio prospectivo), Estudio de enfermedades con mas de un agente etiológico, Evaluación de procedimientos o intervenciones de base poblacional (programas de screening, inmunizaciones), Problemas de salud que requieren un abordaje relativamente rápido

establecen un riesgo relativo Factor de Riesgo Desafortundamente los estudios de corte transversal y los de casos y controles solo pueden establecer si hay una asociación y qué tan fuerte es, pero no pueden asegurar que el FR estaba presente antes de la enfermedad (excepto si la condición se adquirió muy temprano como sexo, peso al nacer, etc.) y por lo tanto no pueden establecer causalidad. establecen un riesgo relativo pero indirecto

Desenlace si no FR a b c d RRI= a x d c x b Riesgo relativo indirecto (OR) Desenlace si no FR a b c d RRI= a x d c x b

Enf.Coron. si no alb 30+ 18 11 <30 38 79 Riesgo relativo indirecto (OR) Enf.Coron. si no alb 30+ 18 11 <30 38 79 RRI= a x d c x b = 18 x 79 38 x 11 =3.4

Estos pacientes tienen 3 Estos pacientes tienen 3.4 a 1 de caer en el grupo de tener enfermedad coronaria. Su riesgo indirecto es de 3.4 pero es significativo? Debe calcularse el intervalo de confianza Si da lo mismo que este expuesto o que no el IC = 1 RRI= a x d c x b = 18 x 79 38 x 11 =3.4 (1.5-7.9)

establece un riesgo relativo Factor de Riesgo Para determinar causalidad es necesario un estudio de cohorte. El problema es que son muy laboriosos, consumen mucho tiempo y son difíciles de completar. establece un riesgo relativo "directo"

establece un riesgo relativo Factor de Riesgo Para determinar causalidad es necesario un estudio de cohorte. El problema es que son muy dispendiosos, consumen mucho tiempo y son difíciles de completar. establece un riesgo relativo "directo"

Desenlace si no FR a b c d IFR+=a/a+b IFR-=c/c+d RR= IFR+ IFR- Riesgo relativo (RR) Incluye incidencia Desenlace si no FR a b c d IFR+=a/a+b IFR-=c/c+d RR= IFR+ IFR-

Desenlace si no FR 36 42 38 158 IFR+=36/36+42=0.46 IFR-=38/38+158=0.19 Riesgo relativo (RR) Desenlace si no FR 36 42 38 158 IFR+=36/36+42=0.46 IFR-=38/38+158=0.19

Riesgo relativo (RR) Desenlace si no FR 36 42 38 158 RR= 0.46 0.19 =2.4 (1.6-3.5)

0.46 RR= =2.4 0.19 4 1 2 3 Riesgo relativo (RR) (1.6-3.5) Si cruza el 1 podemos enfrenarnos a un error beta

Riesgo relativo (RR) 290 café de Colombia

Desenlace si no FR 10 62 60 158 IFR+=10/10+62=0.14 IFR-=60/60+158=0.28 Riesgo relativo (RR) Desenlace si no FR 10 62 60 158 IFR+=10/10+62=0.14 IFR-=60/60+158=0.28

Riesgo relativo (RR) Desenlace si no FR 10 62 60 158 RR= 0.14 0.28 =0.5 El café reduce un 50% el riesgo de sufrir eventos coronarios CIERTO?

0.14 RR= =0.5 0.28 1 0.2 0.4 0.6 0.8 Riesgo relativo (RR) (0.3-0.9) Sin el IC el café reduce en un 50% el riesgo de tener infarto lo cual no es real

> 1 = sugiere que estar expuesto incrementa el riesgo < 1 sugiere protección frente a la exposición o hay una reducción del riesgo

CONFUSION Parte crucial de la etapa de interpretación de los resultados y de evaluación de los hallazgos es analizar críticamente la posibilidad de que eventuales factores pudieran estar invalidando metodológicamente los resultados. El investigador debe ser consciente que los resultados obtenidos pueden deberse a otros factores que no corresponden a la intervención en estudio y que de no ser consideradas pudieran llevar a conclusiones equivocadas.

Ocurrencia de error sistemático Presencia de variables confundentes En términos generales, frente a los resultados obtenidos el investigador debe estar en condiciones de poder evaluar si los resultados pueden ser originados por Simple azar o chance Ocurrencia de error sistemático Presencia de variables confundentes Fenómenos de interacción entre variables estudiadas. Asociaciones causales

Variables confundentes El efecto de confusión se produce cuando en el análisis de una relación, existe distorsión en el efecto estimado, el que es producido por la presencia de una variable extraña en el estudio de la asociación.

Conceptualmente deben cumplirse algunos requisitos para considerar a una variable como potencialmente confundente: La variable incriminada debe estar simultáneamente asociada con la enfermedad (variable dependiente) en estudio y con la exposición, Por tanto, debe ser un factor de riesgo para la enfermedad estudiada, El factor extraño si bien es cierto debe estar asociado con la exposición (o variable independiente), no debe ser consecuencia de ésta última.

Confusión ACV SI Persona-Años Incidencia por mil Sedentarismo 105 40000 2.63 activ.física intensa 25 40000 0.63

Confusión ACV SI Persona-Años Incidencia por mil Sedentarismo 105 40000 2.63 Alta activ.física 25 40000 0.63 RR= 4.2 (no ajustado) Obesos Sedentarismo 90 30000 3.00 Alta activ.física 10 10000 1.00 RR=3 No Obesos Sedentarismo 15 10000 1.50 Alta Activ.física 15 30000 0.50

Más de un factor causal Mortalidad CV por 105 mujeres-años RR Riesgo Atribuible por 100000 mujeres-años No Fuma, no OC 3.0 1.0 0 (referencia) Fuma, no OC 8.9 5.9 No Fuma, OC 13.8 4.6 10.8 Fuma, OC ??

Más de un factor causal Modelo Aditivo: Mortalidad CV por 105 mujeres-años RR Riesgo Atribuible por 100000 mujeres-años No Fuma, no OC 3.0 1.0 0 (referencia) Fuma, no OC 8.9 5.9 No Fuma, OC 13.8 4.6 10.8 Fuma, OC ?? Modelo Aditivo: 3.0 + 5.9 + 10.8 = 19.7 muertes/100000 mujeres-años RR en expuestos a ambos factores= 19.7/3.0= 6.6 Calculado como “exceso de riesgo”: (3.0-1)+(4.6-1)+RR basal= 6.6

Más de un factor causal Modelo Multiplicativo: Mortalidad CV por 105 mujeres-años RR Riesgo Atribuible por 100000 mujeres-años No Fuma, no OC 3.0 1.0 0 (referencia) Fuma, no OC 8.9 5.9 No Fuma, OC 13.8 4.6 10.8 Fuma, OC ?? Modelo Aditivo: 3.0 + 5.9 + 10.8 = 19.7 muertes/100000 mujeres-años RR en expuestos a ambos factores= 19.7/3.0= 6.6 Modelo Multiplicativo: 3.0 x 4.6 = 13.8 veces 13.8 x 3.0 muertes/105 p-a= 41.4 m/105 p-a

VARIABLE CONFUSORA Guarda relación con el evento y con el factor de riesgo Es capaz de distorsionar mi apreciación acerca de la fuerza de asociación entre el evento y la exposición

EL EXPERIMENTO PERFECTO, PUEDE NO LLEGAR A SER DISEÑADO JAMÁS. C. R. B EL EXPERIMENTO PERFECTO, PUEDE NO LLEGAR A SER DISEÑADO JAMÁS.   C. R. B. Joyce