Vía PI3K - Akt - mTOR Ponente: Dr. Carlos Álvarez Fernández (MIR 4) Moderadora: Dra. Paula Jiménez Fonseca Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo, 22 de enero de 2013

Mammalian target of rapamycin (mTOR) Rapamicina: macrólido producido por Streptomyces hygroscopicus. Actividad antifúngica y antiproliferativa. Rapa-nui, Isla de Pascua

“mechanistic” target of rapamycin Cell 2012;149:274-293.

Vía de señalización de mTOR Cell 2012;149:274-293.

Relación de mTOR con el cáncer Cell 2012;149:274-293. / Cell 2011;144:646-674.

Timeline del estudio y tratamiento de mTOR Nat Rev Drug Disc 2011;10:868-880.

Posibilidades de actuación sobre la vía PI3K-Akt-mTOR Inhibición de mTOR rapamicina, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus Inhibición competitiva con el ATP (análogos de ATP) Inhibición dual mTOR/PI3K NVPBEZ235, BKM120, GSK2126458, X2765, SF1126 Inhibición pan-mTOR (mTORC1/2) PP242, AZD8055, AZD2014, OSI027 Rutas alternativas de inhibición de mTOR: activación de AMPK (metformina) descomposición proteica de mTORC1/2 bloqueo de RHEB

Inhibidores de mTOR Rapamicina Indicación: Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes sometidos a trasplante renal. Inicialmente en combinación con ciclosporina y CC, posteriormente como mantenimiento con CC. Dosis: Dosis de carga: 6 mg vo. Valle en sangre total: 4-12 ng/ml (en torno a 2 mg/24h vo). Transplant Proc. 1996;28(2):985-6.

Temsirolimus Indicación 1: Tratamiento de primera línea de carcinoma de células renales avanzado con al menos tres de seis factores de riesgo pronósticos. Dosis: 25 mg iv perfundidos entre 30-60 minutos semanalmente. Premedicación: 25-50 mg difenhidramina iv 30 minutos antes. Indicación 2: Tratamiento del linfoma de células del manto en recaída y/o resistente al tratamiento. 175 mg iv perfundidos entre 30-60 minutos una vez a la semana durante 3 semanas, seguidos por dosis de 75 mg iv semanales. N Engl J Med. 2007;356(22):2271-81. J Clin Oncol. 2009; 27(23):3822-9.

Everolimus Indicación: Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado, en progresión al tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Tratamiento de tumores neuroendocrinos de origen pancreático no resecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, con enfermedad en progresión. Tratamiento del cáncer de mama avanzado, con receptor hormonal positivo, HER2/neu negativo, en combinación con exemestano, en mujeres postmenopáusicas que no tengan una enfermedad visceral sintomática, después de recurrencia o progresión a un inhibidor de la aromatasa no esteroideo. Tratamiento del angiomiolipoma renal asociado con esclerosis tuberosa, que presente riesgo de complicaciones (basado en el tamaño del tumor, la presencia de aneurisma o la presencia de tumores múltiples o bilaterales) pero que no requieren cirugía inmediata. Dosis: 10 mg/24h vo Tratamiento del astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa que requiere intervención terapéutica pero no es susceptible a cirugía (la evidencia está basada en el cambio de volumen de SEGA, no en beneficio clínico). Dosis (dependiente del área de superficie corporal): ≤1,2 m2: 2,5 mg/24h vo. 1,3 a 2,1 m2: 5,0 mg/24h vo. ≥2,2 m2: 7,5 mg/24h vo. Lancet. 2008;372(9637):449-56. N Engl J Med. 2011;364(6):514-23. N Engl J Med. 2012;366(6):520-9. ClinicalTrials.gov: NCT00790400 N Engl J Med. 2010;363(19):1801-11.

Ensayos clínicos fase I con inhibidores de mTOR, PI3K y duales en monoterapia Curr Oncol Rep 2012;14:129-138.

Ensayos clínicos con inhibidores de mTOR y PI3K en asociación Curr Oncol Rep 2012;14:129-138.

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