TRATAMIENTO DE LA GRIPE Dr. Carlos Derlis Abate Profesor Extraordinario Consulto en Farmacología Universidad Nacional de Cuyo. Profesor Titular Cátedra de Farmacología Universidad de Mendoza

Gripe: Generalidades Infección respiratoria aguda, contagiosa. Elevada morbilidad y mortalidad moderada Gripe Estacional: invierno En general afecta 10-20 % población Grupos cerrados (colegios, geriátricos) 50 % Gripe Pandémica: Virus brote global persona persona Gripe Aviar: afecta naturalmente a las aves Virus de influenza tipo A: subtipo: H1N1 y H3N2 tipo B tipo C: no afecta al hombre

Fosfato de Oseltamivir Sólido cristalino, análogo del ácido siálico 4 Acetilamino – 5 – Amino 3 (1 etilpropoxi) 1 ciclohexano – 1 – ácido carboxílico, fosfato C16 H28 N2 O4 pm oseltamivir libre 312 oseltamivir fosfato 410

GRIPE - CUADRO CLÍNICO Astenia marcada , cansancio generalizado, lasitud, postración Dolor corporal, miembros, lumbalgia Cefalea frontal, retroorbitraria, intensa Ardor y/o dolor de garganta Congestión ocular, nasal y senos paranasales Taponamiento marcado de oídos, acúfenos Irritación laringotraqueobronquial. Tos persistente, secreción mucosa escasa y adherente Fiebre entre 38 y 39º de ascenso brusco Análisis: leucopenia, neutrofilia relativa, linfocitosis. Complicaciones: neumonía, bronconeumonía, miocarditis.

GRIPE: TRATAMIENTO PSEUDOEFEDRINA congestión y edema mucosa nasal, senos paranasales ocular y respiratoria rinorrea permeabilidad de vías aéreas cansancio astenia postración PARACETAMOL cefalea dolor de garganta dolor corporal miembros lumbalgia fiebre CLORFENIRAMINA bloquea H 1 acción antialérgica congestión y edema de mucosa secreciones y rinorrea BROMEXINA volumen de mucus fluidez efecto demulcente tos 60 mg 500 mg 4 mg 60 mg

PSEUDOEFEDRINA - ISOEFEDRINA Estereoisómero de efedrina - fenilamina Amina simpaticomimética, acción mixta, Recep α1 ß1 ß2 VIA ORAL SC IM IV EFECTO 1ra PASADA SANGRE 15` NIVELES ÚTILES PERSISTEN 4 – 8 HS VM 3 – 6 HS RIÑÓN HÍGADO 80 % METABOLITOS ACTIVOS E INACTIVOS 20 % EFEDRINA 80 % METABOLITOS ACTIVOS E INACTIVOS

PSEUDOEFEDRINA ACCIÓN FARMACOLÓGICA APARATO CARDIOVASCULAR: APARATO RESPIRATORIO TRACTO GASTROINTESTINAL TRACTO URINARIO ß1 automatismo conducción contractilidad excitabilidad frecuencia cardíaca volumen sistólico volumen minuto α1 resistencia periférica total PRESIÓN ARTERIAL ß2 broncodilatación motilidad, secreciones espasmo esfínter vesical relajación músculo vesical

PSEUDOEFEDRINA ACCIÓN FARMACOLÓGICA SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ACCIÓN SOBRE MUCOSAS estimulación nasal, ocular, senos paranasales α1 vasoconstricción edema congestión permeabilidad fosas nasales trompas de Eustaquio aireación y drenaje senos paranasales congestión e irritación ocular broncodilatación

PSEUDOEFEDRINA REACCIONES ADVERSAS: Aparato CV taquicardia presión arterial Tracto urinario disuria SNC ansiedad, inquietud, insomnio INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Pueden antagonizar drogas antihipertensivas drogas antianginosas Pueden potenciar digitálicos Pueden potenciar estimulantes del SNC, psicoanalépticos IMAO, drogas tiroideas. CONTRAINDICACIONES: hipertensión arterial cardiopatía isquémica PRECAUCIONES: hipertrofia prostática benigna terapéutica con IMAO

CLORFENIRAMINA amina biógena 2 anillos – cadena etilamina antagonistas competitivo, reversible H 1 Farmacocinética VIA ORAL EFECTO 1ra PASADA PLASMA metabolización mucosa G. I. Nivel útil 60` C. Max 3 hs duración 4 – 8 hs RIÑÓN HÍGADO barrera H E clorfeniraminametabolitos metabolitos parcialmente activos barrera placentaria leche

CLORFENIRAMINA ACCIÓN FARMACOLÓGICA: músculo liso vascular y microcirculación. arterias, arteriolas, esfínteres precapilares vasoconstricción microcirculación efecto pasivo, vasoconstricción congestión permeabilidad prurito rinorrea efectos antiinflamatorio y antialérgico (NO H 1) activación y migración células proinflamatorias producción y liberación LT B4 – anión superóxido efectos antieméticos, anticinetósico, antivertiginoso.

CLORFENIRAMINA EFECTOS ADVERSOS: SNC: debilidad, cansancio, sedación, somnolencia bloqueo colinérgico, retención urinaria disuria náuseas, vómitos, dolor abdominal constipación. bloqueo colinérgico, taquicaridia, palpitaciones INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Alcohol, psicolépticos potencian depresión SNC psicoanalépticos, IMAO no asociar Aparato urinario: Aparato digestivo: Aparato C. vascular:

EXPECTORANTES - MUCOLÍTICOS MUCUS: líquido mucilaginoso baña árbol bronquial gel fibroso 95 % agua mucopolisacáridos, mucoproteínas proteínas, grasas FUNCIÓN: humedecer y calentar el aire inspirado demulcente. BROMEXINA: derivado dibronado del bencilamonio expectorante secreciones expectoración mucolítico: fluidifica las secreciones fragmenta mucopolisacáridos ácidos disgrega mucina, rompe uniones disulfuro MECANISMO DE ACCIÓN: directo sobre la mucosa

180`niveles útiles 48 hs concentración máxima metabolitos - bromexina FARMACOCINÉTICA VÍA ORAL EFECTO 1ra PASADA SANGRE IM IV inhalatoria 180`niveles útiles 48 hs concentración máxima RIÑÓN HÍGADO bromexina metabolitos hidroxilación demetilación heces metabolitos - bromexina EFECTOS COLATERALES: ardor epigástrico, náuseas, mareos NO INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CONTRAINDICACIONES: úlcera péptica

Estudio comparativo de las acciones de los aines Fármaco Analgesia Antipirésis Antiinflamatorio Efectos adversos Aspirina ++ +++ Diclofenac Ibuprofeno + Dipirona Paracetamol

Opciones para el Manejo Farmacológico Analgésicos no opiáceos: paracetamol, dipirona AINES: meloxicán, diclofenac, ibuprofeno, aspirina Asociaciones: paracetamol - diclofenac Coxibs: rofecoxib, valdecoxib, celecoxib, etoricoxib Analgésicos opiáceos: tramadol, morfina, nalbufina Diapositiva 7 Últimamente se ampliaron las opciones para el manejo farmacológico de la OA.1,2 Los Coxibs, disponibles recientemente, pueden complementar o reemplazar los tratamientos tradicionales con analgésicos no opiáceos como acetaminofeno, o con AINE. Si bien aún no se formalizó el papel que desempeñan dichos nuevos agentes en las guías de tratamiento, se sugirió que los Coxibs pueden mejorar la relación riesgo-beneficio para aquellos pacientes que han recibido terapia previa con AINE .3-7 Dichos agentes pueden transformarse en una terapia importante en elmanejo de la OA, porque si bien los AINE, pilar actual de la terapia, resultan efectivas, también se encuentran asociadas a toxicidades gastrointestinales significativas .3,5-7 Los analgésicos opiáceos propoxifeno, codeína y oxicodona pueden resultar útiles para las exacerbaciones a corto plazo del dolor de la OA, pero generalmente se deben evitar para terapias a largo plazo.1 Adaptado de Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1995;38(11):1535-1540; Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1999;38(11):1541-1546; Lane NE J Rheumatol 1999;24(supl 49):20-24. REFERENCIAS 1. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD y otros: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Parte I. Osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1995;38(11):1535-1540. 2. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD y otros: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Parte II. Osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1995;38(11):1541-1546. 3. Hawkey CJ: COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-314. 4.Robinson: DR. Regulation of prostaglandin synthesis by antiinflammatory drugs. J Rheumatol 1997;24(supl 47):32-39. 5. Vane JR, Botting RM: New insights into the mode of action of anti-inflammatory drugs. Inflamm Res 1995;44:1-10. 6. Lane NE: Pain management in osteoarthritis: The role of COX-2 inhibitors. J Rheumatol 1997;24(suppl 49):20-24. 7. Simon LS: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and their effects: The importance of COX “selectivity.” J Clin Rheumatol 1996;2(3):135-140. 7

Paracetamol o Acetaminofeno Derivado de la anilina. Efecto analgésico y antipirético significativos. Efecto antiinflamatorio débil. Escasa acción sobre COX periférica y activación de neutrófilos. Buena absorción intestinal; concentración máxima en 30 – 60` VM 3 – 4 horas Metabolismo enzimas microsomales hepáticas. Dosis 1 g. cuatro veces por día. Acetil benzoquinona – glutation hepático y renal.

FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIÓN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Paracetamol COX 2 diclofenac Inhibición no competitiva inhibición competitiva reversible reversible PGE 2 Neuronas termosensibles centros subcorticales del Centro termoregulador dolor núcleos talámicos tubérculos cuadrigéminos núcleos periacueductales núcleos periventriculares Efecto antipirético efecto analgésico

FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIÓN TEJIDOS PERIFÉRICOS paracetamol diclofenac altas concentraciones Inhibición COX 2 de peróxidos producción de PG leve efecto antiinflamatorio sensibilidad receptores efecto analgésico efecto antiinflamatorio

Paracetamol - Farmacocinética ABSORCIÓN ABSORCIÓN efecto 1ra P 25% 100% VM 1 – 2 Hs UPP 20 – 50 % B 1 g 90 % 0,5 g 69 % ac. débil liposoluble barrera HE filtr. Glomerular 90 % dosis encéfalo reabsorción tubular hidroxilación leche materna 90 % metabolitos conjugación ác. Glucurónico, sulfato, cisteina SISTEMA PORTA HÍGADO RIÑON SANGRE METABOLISMO HEPÁTICO

OSELTAMIVIR Frena la diseminación por el organismo y progresión enfermedad. Gravedad de la infección en un 40% Duración de la enfermedad Complicaciones Sinusitis – Bronquitis – Neumonía 50% pacientes jóvenes 75% pacientes ancianos

OSELTAMIVIR INDICACIONES Y DOSIS TRATAMIENTO Niños >12 años y adultos 75 mg cada 12 hs. durante 5 días Niños 1 – 12 años 2 mg/kg peso cada 12 hs. durante 5 días PROFILAXIS Niños >12 años y adultos 75 mg cada 12 hs Postcontacto: durante 7 días Pacientes alto riesgo: cardiopatías, enfermedades pulmonares crónicas, diabetes grave, etc. 75 mg cada 12 hs. durante 40 días

Oseltamivir: farmacocinética ABSORCIÓN Esterasas Gastrointestinales HÍGADO Heces < 20 % Fosfato de O hidrólisis Carboxilato de O Sangre 80 % Alimentos Afectan poco Intolerancia B 80 % VM OC 6 – 10 hs OP 1 – 3 hs UPP < 40 % Riñón Niños metabolismo hepático Ancianos metabolismo OC 99 % Filtración Excreción tubular Vía aniónica

OSELTAMIVIR Reacciones adversas en general en los 2 primeros días de tratamiento. adultos: poco frecuentes náuseas – vómitos leves a moderados muy poco frecuentes rash – edema palpebral, de lengua o corporal transaminasas hepáticas: GOT GPT GGTP arritmias – empeoramiento de diabétes niños: poco frecuentes náuseas - vómitos – dolor epigástrico muy poco frecuentes conjuntivitis – epistaxis – problemas de oído

OSELTAMIVIR – PRECAUCIONES Contraindicado: en pacientes con hipersensibilidad al producto. Usar únicamente en influenza por virus A y B No hay estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave. En I.R clearence creatinina < 30 ml/min 75 mg 1 vez por día no ha presentado interacciones con drogas En el embarazo no hay estudios suficientes En la lactancia: ¿se elimina con la leche? En niños < 1 año no hay estudios. En geriatría no necesita ajustar dosis No produce carginogénesis ni mutaciones