Dra gabutti Clinica del sol 2010 CARCINOMA DE OVARIO Dra gabutti Clinica del sol 2010

ASPECTOS GENERALES Controversias en cuanto a prevención, diagnóstico y tratamiento Alta tasa de mortalidad del ca. epitelial de ovario (15.000 muertes anuales en USA) Mejoras muy importantes en tasas de supervivencia de ca. de cel. Germinales

ASPECTOS GENERALES 15% de T.U. en premenopausia son 40% de T.U. en menopausia malignos Mayor riesgo de malignidad bilaterales fijos solidos mas de 10 cm Los mas grandes son quisticos cistoadenomas mucinoso y benignos y seroso pueden medir 30cm de diametro

Es esencial que el ginecólogo tenga claro entendimiento del amplio rango de procesos patológicos que caen dentro de la categoría de neoplasias del ovario.

EPIDEMIOLOGíA La diversidad histológica no hace sencilla la determinación de los factores de riesgo. Ca. epitelial segundo ca. mas frecuente del tracto genital femenino principal causa de muerte por ca. ginecológico en USA: 30.000 diagnósticos y 15.000 muertes anuales

incidencia aumenta con la edad se presenta en una de cada 55 mujeres a lo largo de la vida, riesgo acumulativo de 1.5% incidencia aumenta con la edad <30 años = 3/100.000, raro antes de los 40 a entre 75 y 79 años = 54/100.000 (pico de incidencia) Adultos 90% epiteliales y 6% c sexuales Jovenes 25% germinativos

FACTORES DE RIESGO HERENCIA DROGAS PARA FERTILIDAD OTROS

HISTORIA FAMILIAR variable de riesgo más fuerte 95% de los ca epiteliales son de aparición esporádica tres síndromes hereditarios de agregación familiar una mujer con dos familiares de primer grado con ca. de ovario tiene hasta un 50% de riesgo de padecerlo Y dos de segundo grado un 25% 7% de las ptes. con ca tienen historia familiar positiva, de ellas 3 al 9% tienen alguno de los síndromes hereditarios Mendelianos AD

Síndrome de cancer mama-ovario genes BRCA-1 y 2 BRCA 1: riesgo acumulativo del 26% existe heterogeneidad en el BRCA 1, por lo que algunos portadores poseen riesgo acumulativo del 85%

Síndrome de Lynch II síndrome de cancer colorectal no poliposo herencia autosomica dominante penetrancia incompleta y expresion variable ca de colon de inicio temprana (edad promedio al diagnostico 45 años) asociado a ca. endometrio, estomago, tracto urinario, intestino delgado y vías biliares

Ca de ovario familiar de localización específica dos o más familiares de primer y segundo grado con ca de ovario autosómica dominante de penetración variable y herencia paterna o materna 74 a 79% de las mujeres que heredan el gen padecerán ca de ovario

INFERTILIDAD Y DROGAS PARA SU TX controversial posible aumento de riesgo para pacientes infértiles y para aquellas que hayan usado drogas para su tratamiento (clomifeno y otras) Por el aumento de FSH sin bloqueo de LH Aprox un 2,8%

OTROS FACTORES QUE AUMENTARIAN EL RIESGO talco y asbestos irradiación pélvica virus (paperas) dietas con alta ingesta de grasas Nuliparidad Nunca uso de aco

FACTORES PROTECTORES paridad: el riesgo disminuye con el aumento en la paridad 40% menos riesgo con el primer embarazo 14% adicional para cada embarazo posterior

FACTORES PROTECTORES anticonceptivos orales disminución del 11% con cada año de uso 46% después de 5 años de uso menos protección despues de los 5 años independiente de paridad, edad y BMI la mitad de los ca. de USA podrían ser evitados si esas pacientes hubieran utilizado ACO por al menos 4 años (Hartge et al- 1994)

FACTORES PROTECTORES lactancia menor riesgo que pacientes nulíparas y no-nulíparas sin lactancia menor riesgo a mayor duración de la lactancia

FACTORES PROTECTORES ligadura tubaria e histerectomía asociación inversa muy fuerte entre ligadura tubaria y ca de ovario (riesgo relativo 0.33) asociación inversa menos importante para histerectomía simple y ca de ovario

CLASIFICACION Se basa en la célula de origen de cada una de las neoplasias ováricas abarca cinco grandes categorías versión modificada de la clasificación de la OMS

CLASIFICACION OMS I- TUMORES EPITELIALES 75% II- TUMORES DEL ESTROMA 5% III- TUMORES DE CELULAS GERMINALES (en jovenes) 15% IV- TUMORES METASTASICOS 5% V- OTROS

ESTADIFICACION- FIGO ESTADIO I Tumor limitado al ovario IA limitado a un ovario, sin ascitis, capsula intacta IB limitado a ambos ov., sin ascitis, capsula intacta IC IA o IB con capsula rota o cel malignas en ascitis o lavado peritoneal ESTADIO II Tumor con extensión a pelvis IIA útero o trompas IIB otros tejidos pélvicos IIC IIa o IIB con capsula rota o cel malignas en liq. ascitico o lavados peritoneales

ESTADIFICACION- FIGO ESTADIO III Implantes peritoneales, fuera de pelvis, ganglios inguinales o retroperitoneales positivos, extensión a epiplon o intestino delgado, metastasis en superficie hepática. ESTADIO IV Metástasis a distancia. Si hay derrame pleural debe haber citología positiva.

TUMORES DE CELULAS GERMINALES Mujeres jóvenes (edad promedio: 19 años) Segundos en frecuencia después de los epiteliales (15-20%) Interés especial por tratamiento conservador que prolongue sobrevida Presentación clínica, histología y biología variadas dentro del grupo

TUMORES DE CELULAS GERMINALES Teratoma o quiste dermoide Teratoma inmaduro o teratoblastoma Gonadoblastoma disgerminomas Disgerminoma Tu del seno endodermico o tu de Telium Carcinoma embrionario Coriocarcinoma Tumores mixtos poliembrioma

TERATOMAS Presencia tej. ecto, endo y mesodérmico Benignos o malignos Teratoma quístico o quiste dermoide 25 a 40% del total Premenopausia 15% bilateral Pocos síntomas Riesgo malignidad 1 al 2%, más en postmenopausia (ca. epidermoide) Mono dermicos Struma ovarii hipertiroidismo B y M tto con yodo radioactivo tiene tejido tiroideo Carcinoide: primario unilateral; metastásico bilateral(dosas serotonina sigue alta), puede producir serotonina, tto con cx +qmt

TERATOMA INMADURO 20% del grupo 3 grados de acuerdo a la histología Grado histológico y estadío son los factores pronósticos más importantes Sobrevida del 50 al 100% Marcadores: ocasionalmente AFP, LDH, CA-125 Tto cx en grado 0 y 1 – estadioI cx +qmt el resto

GONADOBLASTOMA Tumor benigno asociado casi siempre a disgenesia gonadal con cromosoma Y Se asocia a malignidad en 40% de las ptes. Dede solicitarse cariotipo si se sospecha disgenesia gonadal, y realizar gonadectomía bilateral al momento del diagnóstico si el crom. Y está presente (excepto feminización testicular en que se debe esperar hasta los 30 años) En la macroscopia se ven calcificaciones Son mixtos Se asocian 10% con c/ malignas 50% con seno endodermico

DISGERMINOMA Tumor maligno más común del grupo (35 a 45%) Macroscopicamente: lobulado, solido, carnoso, sup. ext. Suave Bilateralidad 10 a 15% Metástasis linfáticas, no hemáticas Sobrevida entre 95 y 80% Marcadores: LDH.++ También BHCG en en 10% Radiosensible si o si con linfadenectomia en cx

TUMOR DEL SENO ENDODERMICO O tumor del saco vitelino o Telium Extremadamente agresivo(20% de los germinales) Macroscopía: sup ext lisa, necrosis-hemorragia Casi nunca bilateral Diseminación intraperitoneal y hematógena (linfática rara) Presentación frecuente: abdomen agudo (ruptura-hemorragia) Sobrevida del 50 al 100% (platino) Marcadores: AFP Seguimiento c/1 mes 1 anio, c/6m 3 anios, c/1anios luego quimiosensible

CARCINOMA EMBRIONARIO Raro (5% de los germinales) Macroscopicamente similar al tumor del seno endodérmico Raramente bilateral Diseminación peritoneal Marcadores: BHCG, AFP Manejo igual que el del seno endodermico

CORIOCARCINOMA Raro gestacional no gestacional 50% de las ptes prepúberes tendrán precocidad sexual Marcadores: BHCG (muy util) Remisión menor que en el ca gestacional

TUMORES MIXTOS 10 a 15% de los tumores de cel germinales tienen histología mixta La más frecuente: disgerminoma + tumor del seno endodérmico Pronóstico depende del componente más maligno

POLIEMBRIOMA Raro Histologicamente: cuerpos embrionarios en diferentes estadíos de desarrollo presomita

MANEJO DE TUMORES DE CEL GERMINALES MALIGNOS DISGERMINOMAS La mayoría de las ptes de diagnostican en estadío I Ooforectomía unilateral es adecuada para la cura, con inspección cuidadosa de gónada contralateral y biopsias en caso de sospecha La estadificación de rutina implica linfadenectomía (alta frec de mts linfáticas) En pacientes con estadio más allá de I, se realizará cirugía de citoreducción y terapia adicional (quimioterapia para preservar función reproductiva, sino radioterapia). Etopósido+cisplatino.

MANEJO DE TUMORES DE CEL GERMINALES MALIGNOS NO DISGERMINOMAS Ooforectomía unilateral Estadificación: linfadenectomía retroperitoneal, biopsia intraperitoneal y omentectomía. Cx citoreducción es útil terapia posterior con terapias basadas en cisplatino (salvo teratomas inmaduros estadío IA, grado 1) Second-look de utilidad limitada se usan marcadores como seguimiento

TUMORES DEL ESTROMA DE LOS CORDONES SEXUALES 5 % de todas las neoplasias Potencialidad diferenciación masculina o femenina Producción hormonal: estrógenos, inhibina, andrógenos y corticosteroides

TUMORES DEL ESTROMA DE LOS CORDONES SEXUALES De la granulosa Fibromas Tecomas De c de sertoli De c de leyding arrenoblastomas De c lipoideas ginandroblastomas

TUMORES DE CEL DE LA GRANULOSA Presencia de cel de la granulosa solas o en combinación con cel de la teca Producción estrógenos (marcador junto a inhibina). Niveles > 30 pg en postmenopusia implican producción exógena Prepúberes: 5%, pubertad precoz Postmenopausia: 50%, menometrorragia Hiperplasia endometrio y carcinoma>60% Frecuente presentación como abdomen agudo Buen pronóstico

FIBROMAS Tumores benignos en gral (actividad mitótica aumentada en < 1%) Casi siempre unilaterales Quinta década de vida Producción hormonal infrecuente Síndr. Meigs: ascitis e hidrotórax

TECOMAS Benignos en gral Similares a los fibromas macroscopicamente (sólidos, amarillos-anaranjados) En gral producen estrógenos (menorragia, sangrado postmenopausico, hiperplasia y ca endometrio)

TUMORES DE CEL DE SERTOLI Virilización solo si hay cel de Leydig Raros Raramente malignos

TUMOR DE LOS CORDONES SEXUALES CON TUBULOS ANULARES Cel de Sertoli en tubulos anulares simples y complejos 30% se asocian a Síndr. Peutz-Jeghers Usualmente bilateral, pequeños, benignos Si no se asocia al PJ, es de mayor tamaño y maligno en el 20% de los casos

TUMOR DE CEL DE LEYDIG Solo cel de leydig Tumor de cel del hilio cuando se ubican solo en este Edad promedio 50 años Benignos casi siempre Producen testosterona

TUMOR DE CEL DE SERTOLI-LEYDIG Arrenoblastoma Producción andrógenos 40% de los casos Algunos pueden producir estrógenos Casi siempre unilaterales Cuatro categorías histológicas según diferenciación

TUMOR DE CEL LIPOIDEAS Tipicamente virilizantes Pueden producir estradiol, estrona, cortisol 10% de las ptes tienen Síndr de Cushing 20% metastatizan

GINANDROBLASTOMA virilizantes y feminizantes Tienen tejido de la granulosa y sertoli y leyding Son raros benignos

EVALUACION Y MANEJO TUMORES DEL ESTROMA DE LOS CORDONES SEXUALES EVALUACION PREOPERATORIA: igual a las de otras masas ováricas más Biopsia endometrial previa a la laparotomía si hay evidencia de producción de estrógenos Diagnóstico diferencial con tumores adrenales en caso de producción de andrógenos

EVALUACION Y MANEJO TUMORES DEL ESTROMA DE LOS CORDONES SEXUALES Manejo quirúrgico: edad dependiente Mujeres jóvenes: ooforectomía unilateral Después de edad fértil: anexohisterectomía bilateral. Si hay seguridad en la bx por congelación: lavado peritoneal-biopsias selectivas-omentectomía-inspección abdominal y de ovario contralateral cuidadosas Si por esa BX no se puede descartar tumor de cel germinales: linfadenectomía retroperitoneal Tumores avanzados: no hay consenso

TUMORES EPITELIALES DE OVARIO 85% de todos los tumores de ovario Cada tipo histológico se clasifica en benigno, borderline o maligno Sobrevida gral de ca epiteliales a 5 años: 26 a 29% Hallazgos intraoperatorios consistentes con malignidad: Bilateralidad Adherencias Excrescencias en superficie- Ruptura de cápsula Implantes peritoneales Hemorragia y necrosis Áreas sólidas -Papilas intraquísticas

TUMORES EPITELIALES DE OVARIO Serosos Mucinosos Endometrioides De celulas claras Brener

TUMORES SEROSOS Benignos Borderline Malignos Una sola capa de cel cuboideas No es fácil la diferenciación macroscópica con los malignos Borderline 10 al 15% Bilaterales en 15 a 25% Malignos Tumor maligno de ovario más frecuente (40% del total de invasivos epiteliales) Comunmente bilaterales

TUMORES MUCINOSOS Benignos Borderline Malignos Mayor tamaño que los serosos Borderline Malignos Dx en estadio I en 50% de los casos (a diferencia de serosos que se dx en estadios más avanzados) Pueden tener hasta 50 cm Diagn diferencial con ca gastrointestinal mts en ovario Es razonable remover apéndice al hacer este dx por si el primario es de apendice Pseudomixoma peritoneal: ascitis muscinosa e implantes peritoneales. En gral borderline de ovario o neoplasias apendiculares mucinosas

TUMORES ENDOMETRIOIDES Benignos Muy raros los quistes endometrioides Más común adenofibroma o cistoadenofibroma Borderline Muy raros Carcinomas 10 al 15% del total de los epiteliales En 20% se asocian a ca endometrio Usualmente unilateral Endometriosis se considera factor de riesgo para este tipo epitelial

TUMORES DE CEL CLARAS Benignos y Borderline Malignos Muy raros Tipo histológico agresivo 5% de los epiteliales 25% de asociación con endometriosis Pueden ser bilaterales Peor pronóstico que los serosos Dan hipercalcemia

TUMOR DE BRENNER Derivado del epitelio ovárico con diferenciación hacia urotelio En premenopausia Puede ser bilateral en pocos casos Sólido, blanco, 2 a 8 cm Se asocia a tumores mucinosos en 33% de las ptes Mortalidad 60% a 3 años

MANEJO TUMORES EPITELIALES Benignos Cx conservadora en ptes jóvenes Anexohisterectomía bilateral en ptes mayores Borderline (Edad promedio 39 años, 25% tienen enf extraovárica al dx) Cx conservadora con cuidadosa bx por congelación en ptes jóvenes Ante la duda se debe ser conservador y realizar 2º cx si un ca es detectado Despues de edad fértil anexohisterectomía bilateral y omentectomía. Linfadenectomía si hay dudas sobre invasión Quimioterapia controvertida CA 125 preoperatorio: est I 75% normal; est II-III-IV elevado 92%

MANEJO TUMORES EPITELIALES Malignos Tres grados histológicos por patrón arquitectura: indicador pronóstico más importante 75% se dx más alla del EI Esencial una prolija estadificación que en el caso de t mucinosos incluye exploración cav peritoneal, muestra ganglionar para-aortica y pelviana, omentectomía y apendicectomía

CIRUGÍA DE CITOREDUCCION Óptima cuando la masa más grande es <1.5 cm Tumor residual entre 0.5 a 1.5 cm: sobrevida 6 meses Nodulos residuales menores a 0.5 cm: sobrevida 40 meses (Hacker et al. 1983) Éxito de quimioterapia estaría en relacion al tamaño tumoral residual. ¿Vicio de selección de los ptes?

TERAPIA POSTOPERATORIA Para ptes con enf residual o altas chances de recurrencia Todos excepto E IA o IB – grados 1 o 2 (91-98% libres de enf a los 5 años) Radioterapia: controvertido Terapia intraperitoneal fosfato crómico para ptes con alto riesgo de recurrencia, no need aislamiento, no llega a ganglios retroperitoneales Cisplatino induce 30% respuesta en masas tumorales residuales pequeñas que no respondieron a terapia sistémica (penetración 2-3mm)

QUIMIOTERAPIA SISTEMICA Terapia con múltiples drogas basadas en cisplatino para todos los E I gr 3; E I C; E II, III y IV Cisplatino o carboplatino + una o dos de las siguientes: ciclofosfamida, paclitaxel y doxurrubicina

SECOND-LOOK Se realiza después de la quimioterapia para determinar que pacientes están libres de enfermedad. REESTADIFICACION No hay evidencia de que ptes en remisión clínica mejoren chances de sobrevida después del second-look Podría ser útil para algunas ptes. Se susp qmt si marcadores disminuyen y si no hay enfermedad residual

CA-125 Elevado en el 80% de los tumores avanzados y en algunos con estadío inicial (>35 mUIml) No es específico para el ca de ovario, aunque cuanto mas elevado mas chance de ca de ovario Elevado también en (aunque <200 mUI/ml): Endometriosis Leimiomas Embarazo EPI Otros tumores malignos Util para seguimiento (se eleva 3 meses antes en el 94% de los ptes antes de la recurencia clínica)

TUMORES METASTÁSICOS 5% los tumores del ovario son mts de otros ca Sitios mas frec: Colon 52% Mama 17% Estómago 10% Páncreas 10% Tumor de Krukenberg: mts de ca de estómago

MARCADORES TUMORALES MARCADOR TUMOR OVARIO AFP TSE, ca EMB, tumor cel germ mixto CA-125 CEA Todos los epiteliales, especialm serosos mucinosos Estradiol T cel granulosa, tecomas BHCG Coriocarcinoma, ca emb, t germ mixtos, tecomas LDH Disgerminoma, t cel germ mixtos Testosterona T cel Sertoli, t cel Leydig

En pacientes menores de 20 años con masa anexial sólida deben solicitarse previo a la cx : AFP, BHCG y LDH TAC si hay ascitis o es bilateral RNM si no se encuentra primario Si hay ascitis Hepatograma, Rx torax ojo con fallo cardiaco!

SCREENING Modalidad múltiple: eco, ex físico y CA-125 No útil salvo ptes con síndr fliares o con sospecha de ello (hasta los 35 años) Ecotv ver vasos con doppler, papilas, tabiques, pared, tamaño. Existe un indice de probabilidad de malignidad según los hallazgos( terlinde, leanlo)

DISEMINACION Extension directa +++ exfoliacion de celulas Linfatica a pulmon con derrame derecho Hematogena menor 5% a higado y pulmon